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Apport des antiangiogéniqueset des inhibiteurs de mTOR dans le traitementdes tumeurs endocrines digestives
T. Walter1,2, C. Lombard-Bohas1
1Fédération des spécialités digestives, pavillon H, hôpital Édouard-Herriot, hospices civils de Lyon,
F-69437 Lyon cedex 03, France2Inserm U865, hôpital Édouard-Herriot, F-69437 Lyon cedex 03, France
Correspondance : [email protected]
Reçu le 10 mai 2010 ; accepté le 6 septembre 2010
The contribution of
antiangiogenic agents and
mTOR inhibitors to the
treatment of endocrine tumours
of the gastro-intestinal tract
Abstract: The traditional cytotoxic
agents are of limited efficacy in the
treatment of well-differentiated
endocrine carcinomas (WDEC) of
the gastrointestinal tract. WDEC
seem to have an extraordinary
tumor vascularization with high
expression of proangiogenic
molecules, such as the vascular
endothelial growth factor, along
with overexpression of certain
tyrosine kinase receptors, such as
the epidermal growth factor
receptor, the insulin growth factor
receptor, and their downstream
signaling pathway components
(PI3K-AKT-mTOR). Then, mole-
cular targeted therapies seem to
be attractive in the treatment of
WDEC. We present here recent
clinical trials with the first two
Phase 3 trials (everolimus or
sunitinib versus placebo), positive
on progression-free survival, in
pancreatic WDEC. To cite thisjournal: Oncologie 12 (2010).
Keywords: Neuroendocrine
tumors – Carcinoid tumor –
Antiangiogenic – mTOR inhibitor
Résumé : La prise en charge théra-
peutique des carcinomes endo-
crines bien différenciés (CEBD)
localement avancés ou métasta-
tiques est complexe, pouvant faire
appel à de nombreuses armes
thérapeutiques (chimiothérapie,
immunothérapie, embolisation
hépatique, radiothérapie méta-
bolique, etc.), mais reste malheu-
reusement limitée et palliative. Les
CEBD présentent la particularité
d’avoir un réseau vasculaire très
dense, associé à l’hyperexpression
de molécules proangiogéniques
dont le vascular endothelial growth
factor (VEGF). Par ailleurs, l’insulin
growth factor receptor (IGF1-R) ou
la perte d’antioncogène (PTEN ou
NF1), impliqués dans le développe-
ment des CEBD, activent la voie
PI3/AKT/mTOR. L’utilisation des
thérapies ciblant l’angiogenèse et
la voie mTOR semble donc attrac-
tive pour le traitement des CEBD.
Cela a été confirmé récemment
pour les CEBD pancréatiques avec
un doublement de la survie sans
progression dans les deux premiè-
res études de phase 3 testant
l’everolimus ou le sunitinib versus
placebo. Pour citer cette revue :Oncologie 12 (2010).
Mots clés : Carcinome endocrine
bien différencié – Antiangio-
génique – Inhibiteur de mTOR
Introduction
Les tumeurs endocrines digestives
(TED) n’échappent pas à l’essor
actuel des thérapies « ciblées »
[1,18], avec l’arrivée des premiers
résultats de phase 3 dans cette
pathologie rare. Avant de présenter
les résultats de ces thérapies ciblant
l’angiogenèse et la voie mTOR
(mammalian target for rapamycin)
dans le traitement des TED, il est
bon de rappeler certaines termino-
logies. Le terme de biothérapie est
parfois employé pour ces molé-
cules, alors qu’il était initialement
utilisé pour l’interféron et les analo-
gues de la somatostatine. Le terme
de thérapie ciblée est généralement
consacré à ces molécules innovan-
tes. Il faut cependant rappeler que si
ces molécules ciblent une voie
particulière d’activation impliquée
dans un modèle tumoral précis,
cette même voie peut être présente
dans les cellules normales avec des
conséquences multiples et que les
inhibiteurs tyrosine-kinase (ITK)
ciblent souvent de multiples récep-
teurs ce qui explique les toxicités
décrites… Le terme ciblé est donc
défini par rapport aux modalités
d’action de la molécule et non à la
spécificité cellules tumorales ver-
sus cellules normales. De plus, de
nombreuses molécules antitumo-
rales ont un effet antiangiogénique,
en inhibant la production du VEGF
(vascular endothelial growth
factor), c’est par exemple le cas de
l’interféron [17], des analoguesde la
somatostatine [15], des inhibiteurs
du récepteur de l’epidermal growth
factor (EGFR) ou des inhibiteurs de
mTOR [15]. Nous ne détaillerons
pas ici toutes ces molécules, en
notant tout de même que l’octréo-
tide pourrait être en quelque sorte
la première thérapie ciblée (ciblant
ON
CO
LO
GIE
Oncologie (2010) 12: 636–640© Springer-Verlag France 2010DOI 10.1007/s10269-010-1947-y
Les cancers digestifs636
les récepteurs de la somatostatine)
ayant une activité antitumorale,
récemment démontrée dans une
phase 3 versus placebo, dans
les carcinomes endocrines bien
différenciés (CEBD) de l’intestin
moyen avec une faible masse
tumorale [12].
Thérapies ciblant
l’angiogenèse
Les TED sont des tumeurs hyper-
vascularisées. Il est donc logique
de suspecter l’existence d’un pro-
cessus angiogénique actif associé.
Cependant, les mécanismes de ce
processus et ses spécificités sont
encore très mal connus. Deux
processus d’angiogenèse semblent
coexister :
• un processus spécifique repro-
duisant les propriétés angiogé-
niques des cellules endocrines
normales, actif dans les tumeurs
bien différenciées ;
• un processus non spécifique,
comparable à celui existant dans
d’autres modèles tumoraux,
secondaire à l’hypoxie ou aux
altérations génétiques, principale-
ment actif dans les tumeurs les
moins différenciées, directement
impliqué dans la progression
tumorale.
Les molécules ciblant l’angioge-
nèse pourraient permettre de lutter
contre la néovascularisation anar-
chique des tumeurs en évolution
et restaurer l’hypervascularisation
constitutionnelle des TED bien dif-
férenciées. Il existe actuellement
de nombreuses molécules en
cours d’évaluation clinique. Elles
peuvent être divisées en trois
groupes :
• les substances ciblant le VEGF,
comme les anticorpsmonoclonaux
anti-VEGF (bevacizumab) ou plus
récemment, les VEGF-trap ;
• les petites molécules inhibant
des domaines tyrosine-kinase
(ITK) intracellulaires des récep-
teurs de facteur de croissance de
l’angiogenèse, comme le sunitinib,
le sorafenib, le pazopanib ;
• d’autres molécules inhibant
différentes voies de signalisation
intracellulaires interagissant avec
l’angiogenèse, comme les récep-
teurs EGFR, les récepteurs de
l’insulin-like growth factor 1
(IGF1-R), la phosphoinositides-
3-kinase (Pi3-kinase), RAC-alpha
sérine/thréonine-protéine kinase
(AKT) et mTOR.
Nous développerons les deux
molécules les plus avancées dans
leur développement du traitement
des CEBD : le bevacizumab et le
sunitinib.
Bevacizumab
L’hypervascularisation constitu-
tionnelle deces tumeurs a d’emblée
fait porter les espoirs des cliniciens
sur les antiangiogéniques purs, de
type bevacizumab. Les principales
études testant le bevacizumab
sont résumées dans le Tableau 1.
Une première phase 2 présentée
par Yao et al. a comparé, chez
44 patients atteints de tumeurs
carcinoïdes métastatiques ou non
résécables, un traitement par
bevacizumab en monothérapie
(15 mg/kg par trois semaines) à de
l’interféron pégylé (0,5 μg/kg par
semaine) [20]. Le taux de survie
sans progression après 18 semai-
nes de traitement était de 95 %
dans le groupe de patients recevant
le bevacizumab contre 67% dans le
bras interféron pégylé. Dans cette
étude, une évaluation fonctionnelle
de l’activité antiangiogénique par
tomodensitométrie de perfusion
montrait une réduction rapide, dès
le deuxième jour, du flux (–49 %) et
du volume sanguin (–44 %) dans le
bras bevacizumab uniquement.
Cette diminution était corrélée à la
survie sans progression [20]. Sur
ces résultats encourageants, un
essai de phase 3 a débuté sur le
continent nord-américain, rando-
misant l’octréotide + bevacizumab
versus interféron chez des patients
ayant unCEBDdu tubedigestif avec
la survie sans progression comme
critère principal (www.clinicaltrials.
gov).
Nous ne disposons à ce jour que
de peu de données dans les CEBD
pancréatiques. L’expérience de
l’utilisation du bevacizumab dans
les autres tumeurs solides montre
que l’association d’une chimiothé-
rapie au bevacizumab augmente
significativement son efficacité,
alors que cette molécule a peu
d’activité en monothérapie. L’asso-
ciation témozolomide et bevaci-
zumab a permis dans une phase
2 d’obtenir respectivement 24 et
0 % de réponses objectives pour
les patients ayant unCEBDpancréa-
tique (n = 17) ou du tube digestif
(n = 12) [7]. Des résultats très préli-
minaires de deux études de phases
1–2 évaluant des associations de
fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et
de bevacizumab ont été présentés
sous forme d’abstract à l’ASCO, en
2008 [8,14]. Il est cependant difficile
dans ces études de faibles effectifs
de savoir quel est l’apport réel du
bevacizumab par rapport à la chi-
miothérapie. En France, une étude
de phase 2 a étudié l’association
capécitabine–bevacizumab pour les
CEBD du tube digestif et l’associa-
tion streptozotocine–fluoro-uracile–
bevacizumab pour les CEBD pan-
créatiques. L’analyse préliminaire
de la toxicité montre un profil habi-
tuel et les résultats d’efficacité sont
en attente [9]. Il est donc encore
beaucoup trop prématuré d’affir-
mer l’impact réel du bevacizumab
dans l’histoire naturelle de ces
tumeurs et de le proposer hors
essais thérapeutiques.
Inhibiteurs multikinases
Trois ITK ciblant VEGFR, mais
également d’autres cibles, ont été
proposés dans le traitement des
TED (Tableau 1). Le premier essai
de phase 2 rapporté a testé l’effica-
cité du sorafenib (inhibiteur VEGFR-
1, -2, -3, PDGFR, c-Kit et BRAF) à la
dosede400mg×2/j chez93patientsayant une TED (43 tumeurs pan-
créatiques et 50 « carcinoïdes »).
Le taux de réponse partielle était
de 9 %, au prix d’une toxicité rédhi-
bitoire (43 % de toxicité de grade
3/4) [4] conduisant à l’interruption
du développement du sorafenib
dans cette indication.
Le sunitinib, deuxième inhibi-
teur multicible testé (VEGFR-1, -2,
-3, PDGFR, c-Kit, RET et Flt-3), avait
permis en phase 1 d’obtenir deux
SY
NT
HÈ
SE
/R
EV
IE
WA
RT
IC
LE
637
réponses objectives dans les TED
[3]. Une phase 2 a évalué la molé-
cule chez 107 patients ayant un
CEBD [6]. Les taux de réponses
objectives étaient plus élevés pour
les tumeurs pancréatiques. Le sta-
tut progressif à l’inclusion des
patients n’était pas connu. Le déve-
loppement du produit s’est pour-
suivi par une étude de phase
3 randomisant le sunitinib (dose ini-
tiale à 37,5 mg/j en continu) versus
placebo chez des patients porteurs
de CEBD du pancréas progressifs
dans les 12 mois précédant l’inclu-
sion, non accessibles à un traite-
ment curatif [10]. L’étude a été
interrompue au terme de l’analyse
intermédiaire. Trente pour cent des
patients étaient en première ligne
thérapeutique. La survie sans
progression était doublée dans le
bras sunitinib (11,1 versus
5,5 mois ; HR = 0,34 ; IC = 0,24–
0,65 ; p < 0,001). La survie globale
était également significativement
différente avec 92,6 versus 85,2 %
de patients en vie à six mois
(p = 0,02). À noter un taux de
60 % de stabilisation dans le bras
placebo dans cette étude dans
laquelle tous les patients étaient
pourtant progressifs à l’inclusion.
L’effet bénéfique du sunitinib était
observé dans tous les sous-
groupes de l’étude (patients naïfs
de chimiothérapie ou non, sous
analogue de la somatostatine ou
non, tumeurs fonctionnelles ou
non). La toxicité de sunitinib était
habituelle, non négligeable, mais
gérable (Tableau 2). La qualité de
vie n’était pas altérée (ni améliorée)
par le sunitinib [16].
Thérapies ciblant mTOR
Deux inhibiteurs de mTOR ont fait
l’objet d’essais cliniques dans les
TED (Tableau 1). La première
phase 2 testant un inhibiteur de
mTOR a été publiée par Durán
et al. en 2006 avec le temsirolimus
(25 mg par semaine en intravei-
neux) [2]. Le développement de
l’everolimus est plus abouti avec
des résultats à la fois en termes de
contrôle tumoral et de contrôle
antisécrétoire (insulinomes [5])
justifiant la poursuite de son déve-
loppement en phase 3. Dans une
première étude pivotale de phase 2,
Yaoetal.ont rapporté l’utilisationde
l’everolimus associé à l’octréotide
retard, chez 60 patients atteints
de CEBD dont 39 en progression à
l’inclusion, avec deux paliers de
dose successifs [21] : la réponse
objective était de 30 % chez les
30 patients traités à la dose de
10mg versus 13% pour les patients
traités à 5 mg. Les taux de stabilisa-
tionétaientimportantsdanslesdeux
groupes avec une survie sans pro-
gression médiane de 63 semaines
pour les tumeurs carcinoïdes et de
50 semaines pour les tumeurs
pancréatiques. Cette étude a permis
de définir la dose d’everolimus pour
les études RADIANT I, II et III.
Tableau 1. Résultats des principales études de phases 2 et 3 sur les molécules ciblant l’angiogenèse et mTOR
Molécules/phase Typede CEBD, n
Réponseobjective (%)
Maladiestable (%)
Survie sansprogression (mois)
Référence
BevacizumabBevacizumab versusInterféron pégylé, 2
44 TED NP 185
7768
À 4,1 mois : 95 %67 %
[20]
Témozolomide–bevacizumab, 2 17 TEP12 TED NP
240
NDND
ND [7]
Folfox–bevacizumab, 1–2 6 TEP6 TED NP
6020
8040
NDND
[8]
Inhibiteur tyrosine-kinaseSunitinib, 2 66 TEP
41 TED NP172
6883
7,710,2
[6]
Sorafenib, 2 43 TEP50 TED NP
117
NDND
À six mois : 60 %40 %
[4]
Pazopanib, 2 30 TEP20 TED NP
190
6970
11,712,7
[11]
Sunitinib versusplacebo, 3a
86 TEP85 TEP
90
6360
11,15,5
[10]
Inhibiteurs de m-TORTemsirolimus, 2a 15 TEP
21 TED NP75
6057
10,66,0
[2]
Everolimus, 2 30 TEP30 TED NP
2717
2370
11,514,5
[21]
Everolimus, 2a
Everolimus + octéotide115 TEP45 TEP
84
6978
9,312,9
[19]
Everolimus versusPlacebo, 3a
207 TEP203 TEP
NDND
NDND
11,04,6
[22]
CEBD : carcinome endocrine bien différencié ; n : nombre de patients ; ND : non disponible ; TED NP : tumeur endocrine du tubedigestive non pancréatique appelé souvent « carcinoïde » (comprend ici également des tumeurs du poumons et du thymus) ;TEP : tumeur endocrine pancréatique ; béva : bevacizumab.a Études où l’ensemble des patients avait une maladie progressive à l’inclusion.
ON
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638
L’étude RADIANT I était un essai de
phase 2 internationale multicen-
trique étudiant l’effet de l’evero-
limus (10 mg/j) chez des patients
porteurs d’un CEBD pancréatique
métastatique en progression après
chimiothérapie [19]. Cet essai com-
prenait deux bras : avec ou sans
octréotide LP30 mg/28j, permettant
d’inclure les patients qui étaient
antérieurement sous analogue de
la somatostatine retard. Quarante-
cinq patients ont été traités par
l’association everolimus–octréotide
et 115 patients ont reçu l’everolimus
enmonothérapie : 77%des patients
du groupe everolimus monothé-
rapie et 82%des patients du groupe
everolimus–octréotide ont béné-
ficié d’un contrôle tumoral ; la
survie sans progression était dans
ces deux groupes, respectivement,
de 9,3 et 12,9 mois, et la survie
globalede24,9moisdans legroupe
everolimus et encore non atteinte
au moment de la publication dans
le groupe everolimus–octréotide.
Dans cette étude, la réponsebiochi-
mique (définie commeune diminu-
tionde chromogranineAdeplusde
30 %) évaluée à quatre semaines
était significativement associée à
une meilleure survie sans progres-
sion.Récemment,ontété rapportés
les premiers résultats concernant
l’étude de phase 3 (RADIANT III)
[22]. Elle randomisait l’evero-
limus (10 mg/j) au placebo chez
410 patients porteurs de CEBD du
pancréasavancésoumétastatiques
et documentés progressifs dans
les 12 mois précédant l’inclusion.
La survie sans progression était de
11,0 mois dans le bras everolimus
versus 4,6 mois dans le bras pla-
cebo (HR = 0,35 ; IC = 0,27–0,45 ;
p < 0,001). La survie globale était
superposable dans les deux
groupes (HR = 1,05 ; IC = 0,71–1,55).
La deuxième étude de phase 3
(RADIANTII),quirandomisel’evero-
limus(10mg/j)auplacebo,associéà
de l’octréotideLP30mg/28j chez390
patients atteints de CEBD du tube
digestif (« carcinoïdes ») avancés
ou métastatiques sera présentée
avant la finde l’année2010.D’autres
études dephases 1–2 avec l’everoli-
mus sont en cours, notamment en
association avec le témozolomide
pour les CEBD pancréatiques ou le
pasiréotide pour les CEBD du tube
digestif (www.clinicaltrials.gov). Le
profil de tolérance de l’everolimus
est tout à fait acceptable et est
rapporté dans le Tableau 2 pour
l’étude RADIANT I [19].
Conclusion
Au total, l’utilisation des thérapies
moléculaires ciblées en mono-
thérapie ou associées à une chimio-
thérapiepour le bevacizumabest en
plein essor dans les CEBD-GEP. Les
premiers résultats positifs concer-
nant le sunitinib et l’everolimus
conduisent à commencer à propo-
ser l’utilisation de ces molécules
dans un cadre très strict :
• pour les CEBD pancréatiques,
groupe 2 de l’OMS [13] ;
• pour une maladie localement
avancée ou métastatique sans
recours possible à un autre traite-
ment potentiellement efficace ;
• en cas demaladie progressive ou
plus rarement de syndrome fonc-
tionnel non contrôlable (exemple
de l’everolimus pour contrôler un
insulinome) ;
Tableau 2. Effets indésirables de l’everolimus en monothérapie dans l’étude de phase 2, RADIANT I [19] et du sunitinibdans l’étude de phase 3 [10] chez des patients ayant un CEBD du pancréas
Everolimus, n = 115 Sunitinib, n = 83
Tous grades Grade 3/4 Tous grades Grade 3/4
Stomatite (%) 45 4 22 NDRash cutané (%) 40 1 19 NDAphte (%) 17 0 ND NDPrurit (%) 12 0 ND NDSyndrome mains–pied (%) ND ND 23 NDDépigmentation des cheveux (%) ND ND 29 6Fatigue (%) 31 4 33 5Amaigrissement (%) 15 0 17 NDAnorexie (%) 13 1 22 NDNausée (%) 30 1 45 NDVomissement (%) 17 0 39 0Diarrhée (%) 39 4 59 5Céphalée (%) 22 0 16 NDHypertension artérielle (%) ND ND 27 10Œdèmes périphériques (%) 15 0 ND NDDyspnée (%) 7 2 ND NDNeutropénie (%) 7 4 29 12Anémie (%) 13 4 ND NDThrombopénie (%) 8 3 19 5Hyperglycémie (%) 13 4 ND NDHypoglycémie (%) ND ND ND 5
ND : non disponible.
SY
NT
HÈ
SE
/R
EV
IE
WA
RT
IC
LE
639
• et validée dans le cadre de
concertations pluridisciplinaires
intégrées dans le réseau de prise
en charge de ces tumeurs.
L’everolimus et le sunitinib
pourraient être les deux premières
molécules à bénéficier d’une AMM.
D’autres études prospectives de
phase 3 sont maintenant nécessai-
res pour préciser leur place dans la
stratégie thérapeutique par rapport
aux traitements disponibles
(notamment la chimiothérapie
pour les CEBD du pancréas). Le
challenge sera également de trou-
ver rapidement non seulement des
facteurs d’évaluation précoces de
réponses (biologiques ou morpho-
logiques), mais surtout des facteurs
prédictifs de réponse à ces nou-
velles molécules. Cela passera par
une meilleure compréhension des
mécanismes moléculaires et des
voies de signalisations impliquées
dans la genèse des CEBD-GEP. Il
faut souligner enfin l’intérêt majeur
d’inclure ces patients porteurs de
pathologie rare, avec des profils
évolutifs très variés, dans des
essais thérapeutiques prospectifs
testant ces nouvelles molécules et
les stratégies de traitement.
Déclaration de conflit d’intérêt :
les auteurs déclarent ne pas avoir
de conflit d’intérêt.
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