APPORT DES MODELES EXPERIMENTAUX AU TRAITEMENT DES PYELONEPHRITES*

par F. LECOMTE**, CI. THAUVIN***, F. BORSA-LEBAS**, J.F. LEMELAND*** et G. HUMBERT**

RESUME Les py~lon~phrites exp~rimentales, cr~es selon plusieurs modules, fournissent des renseignements int~ressants sur. la physiopathologie et le traitement de ces infections. La r~action inflammatoire initiale, responsable de I~sions fibrosantes, peut ~tre r~duite par une antibioth~rapie pr~coce et/ou un traitement anti-inflammatoire. Les ph~nom~nes suppuratifs sont ~radiqu~s par les antibiotiques, seuls ou en association, ~ condition d'etre bactericides, instaur~s rapidement apr~s le d~but de I'infection. Les amino-glycosides ont I'avantage de s'accumuler darts le parenchyme r~nal permettant ainsi une attitude proven tive.SAdministr~s en dose unique, ils sont aussi efficaces et moins toxiques qu'en doses fractionn~es. I~e traitement des py~lon~phrites exp~rimentales permet ainsi d'~tablir des schemas th~rapeutiques rationnels chez I'homme.

Mots-cl~s : Infection urinaire - Py~lon~phrite exp~rimentale - Antibioth~rapie

SUMMARY The study of experimental pyelonephritis in several models provides interesting infor- marion pertaining to the pathophysiology and treatment of such infections. The initial inflammatory response, which ultimately leads to fibrosing lesions, can be reduced with early antibiotic and/or antiinflammatory therapy. The suppurative response is eradicated by antibiotics, used alone or in combination, as long as bactericidal regimens are employ = ed and begun promptly after initiation of infection. Aminoglycosides have the advantage of accumulation in the renal parenchyma, an effect which also permits their use as prophylactic agents. Single-dose administration is as effective as, and less toxic than, administration in multiple fractionated doses. Treatment of experimental pyelonephritis permits the development of rational therapeutic regimens for use in human infections.

Key words : Urinary tract infection - Experimental pyelonephritis - Antibiotic therapy

Les infections des voies urinaires repr~sentent une part importante des infections bact~riennes. Les agents pathog~nes les p|us frequents sont les bacilles ~ Gram n6gatif dont E. coi l est I'esp~ce pr~dominante. Comme pour nombre d'infections humaines (endocardites, m~ningites, e t c . . . ) , les py61on~phrites ont b~n~fici~ de I'apport des mo- dules exp~rimentaux depuis la r~alisation de la premiere py~lon~phrite exp~rirnentale en 1920 par Lepper.

Toutefois, ces donn~es sont venues beaucoup plus tard que les preuves bact~riologiques et cliniques, confirmer, ~ posteriori, I'efficacit~ de certains antibiotiques et en apporter les justifica- tions physiopathologiques.

METHODOLOGIE DES PYELONEPHRITES EXPERIMENTALES

Une lois la py~lon6phrite obtenue, son 6valua- t ion se fait sur des crit~res morphologiques et bac- t~riologiques. La mesure des param~tres pharmaco- cin~tiques permet d'appr~cier l'efficacit~ du traite- ment test~.

*Communica t ion pr~sent~e au Col loque Pharmuka organis~ sous le patronage de la Soci~t~ de Pathologie Infectieuse,de Langue Fran~ai- se, sur le th~me des ((Colibacilles et leur Pathologie)) ~ Paris, le 20 Mars 1986. **Service de Maladies Infectieuses, H6pital Ch.Nicol le 76031 Rouen * * * / a b o r a t o i r e de Bact~riologie, H6tel Dieu - 76031 Rouen~

M~decine et Maladies Infect ieuses -- 1987 -- Num~ro Special - 41 ~ 47

Les modules exp~rimentaux IIs,sont nombreux et varient selon I'animal :

rat, hamster, souris, lapin, p o r c . . . (20, 26).

La py#lon#phrite par vole ascendante est le modele le plus souvent utilis# : elle permet de re- produire une infection dont la physiopathologie est proche de celle observEe chez I'homme et surtout .chez I'enfant (16).

Deux modEles principaux sont dEcrits : I'un, plus classique, utilise le rat ou le lapin (31). L'au- tre, mis au point par Ransley, a I'avantage de s'ap- pliquer au porc dont le rein est physiologiquement et anatomiquement similaire & ce!ui de I'homme (16). Chez le rat, I'uret~re gauche est expos~ par laparotomie mEdiane. Un fil de sole est passe au- tour de celui-ci. Les deux extr~mitEs du fil sont extEriorisEes au niveau du flanc gauche. L' infection est obtenue par injection directe dans la vessie d'un inoculum d'E. coi l dont la richesse est de 103 104 UFC/mI. Cette injection s'accompagne d'un reflux vEsico uretEral bilateral et parfois d'une bac- tEriEmie (9). Puis une obstruction temporaire et partielle est r~alisEe par une coudure de I'uret~re en exer?ant une traction externe sur le fil de sole qu'on ligature. La laparotomie est ensuite refer mEe. L'obstruction est levee 18 heures plus tard par I'ablation du fil et par un massage du flanc gauche qui permet de replacer I'uretere en posi- t ion anatomique.

Chez le porc, I ' infection est rEalisEe apres cathEtErisation chirurgicale de I'uret~re. Celui-ci doit Etre prEalablement dissEquE, en amont de sa port ion intra-vEsicale.

- -Les autres modules s'Eloignent sur le plan physiopathologique des pyEIonEphrites humaines. II s'agit de :

- L' infection par voie hEmatogEne (1, 33) : avant I' inoculation par une veine pEriphErique, il est nEcessaire de IEser le rein, soit par creation d'un obstable sur la voie excrEtrice, soit par mas sage renal, soit par traitement hormonal (oestro g~nes).

- L' infection directe : I ' inoculation se fait in situ ~ I'aide d'un micropipette. On obtient ainsi une pyEIonEphrite siEgeant au niveau de tous les ElEments anatomiques du rein (26).

Evaluation de la pyEIonEphrite Aspect morphologique : selon le stade Evolutif

de la maladie, plusieurs aspects sont dEcrits :

a) La phase aigu~ d6bute des les 24 premieres heures et les lesions qu'elle engendre sont maxima- les au 3Eme jour. Elles correspondent ~ des phEno- mEnes exsudatifs et suppuratifs. Ceux-ci peuvent s'apprEcier par une hypertrophie rEnale et par I'ap- parition d'abcEs corticaux. L'hypertrophie, signe prEcoce, est mise en Evidence par la comparaison des poids des reins. Glauser dEfinit ainsi le rapport entre le rein gauche infectE et le rein controlatEral sain (10). Normalement, ce rapport est Egal ~ 1 (rapport G/D = 1). Au cours d'une pyEIonEphrite aigu~, ce rapport augmente (rapport G/D = 1,8 en moyenne) (10, 11). Les phEnomEnes suppuratifs s'expriment par I'apparition de micro-abcEs corti caux qui peuvent ~voluer vers la confluence. II est alors possible de quantif ier cette suppuration selon une Echelle donnEe et d'~tablir ainsi un ({score d'in- fection)). Histologiquement, les lesions sont dues un afflux cellulaire (polynucl~aires et macropha- ges) responsable de la suppuration et d'un oedEme expliquant I 'hypertrophie (21). AprEs quelques jours, les polynuclEaires vont cEder la place ~ des monocytes.

b) A partir de la 6Eme semaine, survient la pha- se chronique. Elle est caractErisEe macroscopique- ment par une atrophie du rein infectE avec un rap- port G/D < 1, de I'ordre de 0,5 en moyenne (16) La surface du rein est le si~ge de cicatrices r~tracti les. Histologiquement, des lesions de fibrose sclE- reuse remanient la structure du rein. II ne persiste que quelques fibroblastes.

-- Aspects bact#riologiques : L'importance de I'infection rEnale est quanti-

flee par la numeration des germes au niveau du pa- renchyme renal. Le rein infect~ est prElevE de fa- (~on sterile puis pes~ et homog~nEisE dans du serum physiologique. Les comptes bactEriens sont rEalisEs par une mEthode de dilution permettant d'expri- mer les rEsultats en unites formant colonies par gramme de rein (UFC/g). En I'absence de traite- ment, la population bactErienne atteint un compte de 108 UFC/g. Eventuellement, on peut pratiquer soit des cultures des urines, soit des hEmocultures.

Le contr61e de I'infection Lorsqu'un traitement est entrepris, il est n6ces-

saire d'~valuer son efficacit6 par des m#thodes bac- tEriologiques et pharmacologiques. Les comptes bactEriens permettent d'apprEcier la clairance rEna- le des bactEries, cependant que les Etudes pharma- cologiques permettent d'Etudier la diffusion intra- rEnale et I'accumulation Eventuelle des molecules testEes. L' infection siEgeant principalement au ni- veau de la mEdullaire (18), il est important de dis

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tinguer les concentrations respectives au niveau de la m~dullaire et de la corticale. Ces dosages sont r~alis~s soit par m~thode microbiologique soit par chromatographie iHPLC) et sont compares aux concentrations s~riques et urinaires.

Aspects immunologiques Plusieurs aspects ont ~t~ ~tudi~s. Certains au-

teurs ont d'abord tent~ d'appr~cier le rble de la r~action immunitaire dans les py~lon~phrites en recherchant I'apparition d'anticorps, en particulier d'lgM, au niveau du parenchyme r~nal et dans les urines. Dans d'autres ~tudes, une immunoth~ra- pie a ~t~ tent~e soit par administration passive d'anticorps, soit par immunisation active apr~s une injection intra-v~sicale ou parent~rale d'E. coil uropathog~nes tu~s (19).

RESULTATS ET APPORTS DE CES MODELES EXPERIMENTAUX

Les py~lonbphrites exp~rimentales nous ont ap- port~ des renseignements tant sur le plan physiopa- thologique que thbrapeutique. Dans un premier temps, nous envisagerons les apports de ces modU- les chez I'animal, puis nous aborderons les applica- tions thOrapeutiques ~ventuelles en pathologie humaine.

Analyse des r~sultats exp~rimentaux Ces r~sultats ont permis d'obtenir un grand

nombre de donnbes int~ressantes concernant la r~ponse inflammatoire, I'~radication du foyer in- fectieux, la pharmacocin~tique, le rythme d'admi- nistration, les r~ponses immunitaires et ont permis ~galement d'envisager certaines mesures preventi- ves.

La r~ponse inflammatoire a) les antibiotiques : Iorsqu'ils sont efficaces sur

la py~lon~phrite, les antibiotiques sont capables de r~duire ~ la fois I ' inflammation et la suppuration. Ainsi, morphologiquement, un antibiotique actif va diminuer le rapport G/D. De mOme les abc~s corti- caux seront moins nombreux, voire absents. Histo- Iogiquement, cette activit~ se manifeste par une r~- duction de la r~action cellulaire et exsudative (27). Parmi ces antibiotiques, les b~ta-lactamines, large- ment test~es en raison de leurs indications en pa- thologie humaine, ont montr~ leur efficacit~ : ainsi, I'ampicilline, la carb~nicilline, la c~phalotine et la ceftriaxone diminuent le rapport G/D de 1,8 ~ 1 apr~s 5 jours de traitement (11, 13). En ce qui con- cerne les aminoglycosides, la gentamicine reste le

produit de r~f6rence, les autres molecules donnant des r~sultats similaires (7). La gentamicine manifes- te une efficacit~ rapide en normalisant le rapport G/D en moins de 4 jours (11).

b) Les anti-inflammatoires : leur indication est th~oriquement justifi~e par la notion d'inflamma- t ion ~ la phase aigu~ de la maladie. Ainsi, I'indom~- thacine r~duit les I~sions exsudatives de la py~lon~- phrite aigu~ avec un rapport G/D significativement abaiss~. L'action de I'indom~thacine se situe au ni- veau de la r~action cellulaire, probablement en l imitant I 'afflux cellulaire et en r~duisant I'activit~ lytique des polynucl~aires et des macrophages. Les comptes bact~riens ne sont pas modifies de fa(;on significative. Meylan (25) rapporte ~galement que la dexamethasone diminue le rapport G/D sans in- fluencer les ph~nom~nes suppuratifs. Surtout la dapsone, qui inhibe les peroxydases leucocytaires, est responsable d'une r~duction de I' inflammation avec des polynucl~aires moins fonctionnels et elle entraine de plus une diminut ion significative des comptes bact~riens. Enfin Bille (8) rapporte des effets similaires sur la r~action inflammatoire apr~s traitement soit par la colchicine, soit par la cyclo- phosphamide induisant une neutrop~nie ; toute- fois, la mortalit~ ~ long terme y est plus ~lev~e.

L'~radication du foyer infectieux Elle dOpend de I'activit~ bact6rienne des diff6-

rents antibiotiques testes, celie-ci 6tant ~valu~e par la comparaison des comptes bact~riens.

a) Les b#ta-lactamines se divisent en deux grou- pes. Le premier comprend I'ampicilline, la carb~ni- cilline et la c~phalotine (5, 11). Si ces molecules sont utilis~es pr~coc~ment avant la 48~me heure et durant une p~riode de 10 jours, les comptes bact6- riens sont en r~gression de 4 log d'UFC/g au moins, t~moin d'une bact~ricidie. En revanche, si le traite- ment est retardS, instaur~ apr~s le 4~me jour, il est incapable de modifier de fa#on significative la nu- meration d'E. coil in situ (30). Le deuxi~me groupe concerne les c~phalosporines de 3~me g~n~ration. Glauser et son 6quipe ont test~ la ceftriaxone (13, 24). Un traitement pr~coce m~me bref permet d'~radiquer I' infection. Instaur~e apr~s le 3~me jour, la ceftriaxone reste bactericide m~me si 1'6ra- dication est moins fr6quente (24).

b) Diff~rentes ~tudes ont montr~ I'efficacit6 des aminoglycosides, avec une ~limination du foyer infectieux en 4 jours (3, 6, 12, 30). La gentamic~ne se r~v~le plus rapidement bactericide que la plupart des b~ta-lactamines (12). M~me si le traitement est d~but~ apr~s la phase exsudative, il entraine une di- minution de la numeration bact~rienne de plus de 3 log UFC/ml (30).

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c) Parmi les autres antibiotiques ~valu~s, nous citerons surtout le cotrimoxazole. Quel que soit le protocole therapeutique, cette association ne pos- s~de qu'une activitb modeste au niveau du paren- chyme rOnal, ne permettant pas d'~radiquer le foyer infectieux (23, 29).

d) La plupart des auteurs ont ensuite compar~ I'efficacit~ des associations d'antibiotiques par rap- port b la monoth~rapie. Ainsi, I'association ampi cilline-gentamicine (3, 11, 34) s'avere synergique et ~limine rapidement une py~lonephrite. L'asso- ciation ceftriaxone-gentamicine est synergique si le traitement est d~but~ tot mais la sup~riorit~ de la bith~rapie n'est pas significative en cas de trai- tement tardif. L int6r~t des associations r~side en une vitesse de bactbricidie sup~rieure (11 )e t en une reduction de la dur~e de I'antibiothbrapie. Pour Bergeron (3, 5), trois jours d'aminoglycosi- des et 10 jours d'ampicil l ine sont suffisants.

En r~sum~, I'efficacitb des antibiotiques expri- mee en terme de bactericidie et de vitesse de bac- t~ricidie, se manifeste essentiellement si I'antibio- th~rapie est precoce, debutee avant I'etablissement complet des I~sions exsudatives (12, 32, 34).

Les donnees pharmacocinetiques a) La diffusion des antibiotiques : les b~ta-lac-

tamines, et en particulier I'ampicilline, diffusent largement au sein du parenchyme r~nal. Mais il n'y a pas de concentrations tissulaires efficaces. En effet, d'apr~s Trott ier (35), les concentrations d'ampicill ine decroissent rapidement dans le pa- renchyme pour disparaitre 4 heures apr~s I'injec- t ion, que ce soit apr~s une ou quatorze doses. L'ampicill ine se rbpartit de fa(;on quasiment uni- forme au niveau du cortex, de la m~dullaire sur- tout, ou de la papille. Enfin, au niveau du rein infectS, la diffusion intra-parenchymateuse est plus faible de moiti~, les concentrations n'exc~- dant pas 20 fois la CMI (3).

Les aminoglycosides ont en revanche une pharmacocinetique diff~rente. La gentamicine est capable de diffuser et de s'accumuler dans le parenchyme r~nal. Les concentrations corticales sont nettement plus 6levees que dans la m~dullai- re (4) : ainsi les concentrations corticales d~pas- sent de plus de 500 fois la CMI des E. coil uropa- thog~nes quelques heures avant I'injection. Vingt cinq jours plus tard, la gentamicine est encore pr~sente avec une concentration egale ~ 3 fois la CMI apr~s une injection unique et sup~rieure ~ 30 lois la CMI apres 7 jours de traitement (2). De plus, dans un rein infectS, les concentrations d'aminogly-

cosides sont plus elev~es que dans le rein sain, en particulier au niveau de la medullaire. Cette cons- tatation permet d'expliquer I'efficacite r~elle de cet-antibiot ique, m#me si Miller (28) s'interroge sur son indication en raison d'une diffusion mal adapt~e, et si I'activit~ de I'aminoglycoside est di- minute en raison de la forte osmolarit~ du milieu. En outre, I'int~ret de I'accumulation intra-paren- chymateuse des aminoglycosides reside egalement dans la possibilite de pr~venir la py~lon~phrite ou son 6ventuelle recidive apres creation d'une nou velle obstruction ur~t~rale (12). Enfin, diff~rents travaux (2, 6) ont montr~ des constantes pharma- cocin~tiques similaires pour les autres aminogly- cosides. Toutefois I'accumulation de I'amikacine ou de la tobramycine parait moins importante.

Le cotrimoxazole possede des param~tres phar macocin~tiques qui pourraient expliquer certains echecs th~rapeutiques. Les concentrations de tri- m~thoprime dans la m~dullaire sont tres ~levees (400 fois la CMI) mais diminuent rapidement en une heure, alors que le sulfam~thoxazole diffuse moins rapidement dans la medullaire pour se con- centrer dans I'urine papillaire. Cette discordance pharmacocin~tique fait que cette association ne se retrouve plus dans les conditions optimales de synergie comme elles peuvent exister in vitro (3).

b) Les associations et le concept de pharmaco- synergie : les infections expOrimentales testees in vitro. Cette synergie repose pour Bergeron (3, 5, 23) sur I'action combinee de deux antibiotiques des sites diff~rents du parenchyme renal. Ceci ex- pliquerait que I'association ampicilline-gentamicine soit synergique exp~rimentalement (11) alors que la diffusion de ces deux molecules est in,gale au niveau du rein.

Le rythme d'administration La relation entre I'efficacite et la n~phrotoxici-

te des aminoglycosides a et~ evalu~e en modulant le rythme d'administration. |_a toxicite de tousles aminoglycosides est bien ~tablie chez I'animal (22). II est donc int~ressant de savoir si un aminoglycosi- de peut ~tre utilise sans danger en dose unique. Ainsi, I'efficacit~ antibact~rienne et la toxicite de la tobramycine sont comparees alors que I'antibio- tique est administre quotidiennement en une fois ou en trois doses fractionnees. Cette etude (17) montre une bactericidie au moins aussi importante avec la dose unique pour une toxicite moindre, mise en evidence sur tes parametres biologiques.

L'immunologie Une pyelon~phrite provoque une reaction im-

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munitaire locale. Ces anticorps semblent plus parti- culi~rement dirig~s vers les antig~nes 0 et K des E. cqli uropathog6nes. La presence massive de ces anticorps, obtenue par immunisation passive ou ac- tive, parait capable de l imiter la frEquence et la s~- vEritE de ces pyEIonEphrites (19).

La prevention a) La py#lon#phrite aigue peut Etre Evit~e si on

administre avant I ' inoculation des antibiotiques pouvant se concentrer dans le rein. II Etait donc Io- gique de tester les aminoglycosides. Un effet pro- tecteur est ainsi mis en Evidence si on administre trois doses de gentamicine ~ 12 heures d'intervalle, la derni~re injection prEcEdant I' infection d'au moins 12 heures (6). Si la pyEIonEphrite apparait malgrE ce traitement, les lesions sont moins sEv~res. De mEme, la gentamicine Evite les rEcidives prEco- ces provoqu~es par une deuxi~me obstruction ur~- t~rale (12).

b) La prevention de la phase chronique est plus complexe car les I~sions peuvent continuer ~ Evo- luer pour leur propre compte apr6s Eradication du germe (10). En effet, la fibrose est secondaire I'intensit~ de la reaction exsudative (29). Deux atti- tudes permettent donc de l imiter I'apparition d'une pyEIonEphrite chronique : la mise en route d'une antibiothErapie prEcoce (24, 32, 34) et rapidement bactericide (29) et/ou un traitement anti-inflamma- toire (15).

APPORTS EN PATHOLOGIE HUMAINE

Bien qu'i l soit difficile d'extrapoler les r6sultats ~ I'homme, les modules expErimentaux sont nEan- moins riches d'enseignements applicables en thEra- peutique.

La rEponse inflammatoire Les pyEIonEphrites expErimentales ont bien mis

en 6vidence I' importance de son rSle ~ la phase ai- gu~ de I' infection et dans I'~volution de la maladie. Actuellement, il est admis qu'un traitement prEco- ce et rapidement bactericide est nEcessaire (32). Ceci permet d'Eviter les alterations fonctionnelles rEnales, surtout chez I'enfant ou en cas d'infections r~cidivantes (27). Quant ~ I' indication des anti'-in- flammatoires, il semble que ce traitement doive encore rester du domaine experimental. Des inves tigations compl~mentaires sont n~cessaires avant de pr~ciser la place de ces produits dans le traitement des pyEIonEphrites.

L'Eradication du germe Les modEles expErimentaux nous ont appris

que, pour guErir une pyEIon~phrite, il est indispen- sable d'uti l iser des antibiotiques bactericides ~ I'in- tErieur du parenchyme renal. Pour renforcer cette bactEricidie, il est possible de recourir ~ une asso- ciation synergique in vitro. Parmi les molecules tes- tees, les b~ta-lactamines (en particulier les cEpha- Iosporines de 3Eme g~nEration) et les aminoglyco- sides sont des antibiotiques de choix seuls ou en association. Toutefois, il apparait n~cessaire d'Eva- luer d'autres antibiotiques en particulier les nouvel- les 5-fluoroquinolones

Les donnEes pharmacocin~tiques a) L'Etude des diffusions tissulaires chez I'ani-

mal a permis d'expliquer certains Echecs cliniques. On sait maintenant que certaines molecules ont une diffusion insuffisante, in,gale ou trop ~phEm~- re pour avoir une efficacitE constante. A I'inverse, on remarque que d'autres antibiotiques comme les aminoglycosides ont une accumulation importante, en particulier dans le rein infectE.

b) Le concept de pharmacosynergie dEfini par Bergeron (3) est une hypoth~se issue des pyEIonE- phrites expErimentales pour expliquer la synergie in vivo de certaines .associations comme celles des b~ta-lactamines et des aminoglycosides. Dans ce cas, la durEe br~ve de la prescription d'aminogly- cosides, rEduisant ainsi le co~t thErapeutique et la toxicitY, peut ~tre autoris~e grace ~ ces donnEes expErimentales.

Le rythme d'administration Le risque n~phrotoxique des aminoglycosides

peut ~tre rEduit en adaptant le rythme d'adminis- tration. Les pyEIonEphrites expErimentales ont ain- si permis de juger le bien fondE de cette thEorie avant son application chez I'homme.

Les aspects immunologiques Comme pour les anti-inflammatoires, la place

exacte, de I'immunologie dans le traitement des pyEIonEphrites reste encore du domaine expEri- mental. On peut cependant espErer un progr~s dans la prevention des rEcidives grzice & une immunisa- t ion adaptEe.

La prevention a) Dans la prevention des pyEIonEphrites aigu~s,

I'efficacit~ des aminoglycosides liEe ~ leur accumu- lation prolong~e a un r61e en pathologie humaine Iors d'un geste septique (par exemple Iors des chan- gements de sonde & demeure, des endoscopies uro- Iog iques. . . ) .

b) Les donnEes exp~rimentales concernant la prevention des pyEIonEphrites chroniques ont un

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moindre (14). En effet, chez I'homme, la py~lon~- phrite aigu6 n'~volue que rarement vers la chronici- t~, sauf en cas de r~cidive. Cependant, I'antibioth~- rapie pr~coce reste un principe ~ respecter

CONCLUSION

Les experiences chez I'animal ont donc r~pon- du ~ certaines questions sur la physiopathologie et le traitement des py~lon~phrites. Ainsi, en raison du risque de I#sions fibrosantes, le traitement dolt

6tre pr6coce. II sera adapt~ en fonction des rensei- gnements pharmacocin~tiques que nous avons rap- port,s tant sur le choix des antibiotiques que les modalit~s d'administration. Les py~lon~phrites ex- p~rimentales ont ~galement soulev~ des hypotheses comme la pharmacosynergie et le r61e des anti-in- flammatoires. Dans tous les cas, I'infection exp~ri- mentale a I'avantage de r~p~ter dans des conditions identiques la m~me infection. II est alors plus facile d'6valuer un nouveau traitement. II en r~sulte un gain de temps ~vident par rapport aux essais th~ rapeutiques chez I'homme et une plus g,rande s~cu- rit~ vis-a-vis des risques de toxicit6 et d'6checs.

B I B L I O G R A P H I E

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