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L’Encéphale (2007) Supplément 2, S51-S55

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Aripiprazole : symptômes-cibles et populations ciblesJ.-M. Azorin

Hôpital Sainte-Marguerite, Service de psychiatrie adulte, 270 boulevard Sainte Marguerite, 13274 Marseille cedex 9

Effets de l’aripiprazole sur les symptômes cibles

Quatre études cliniques principales ont été réalisées avec l’aripiprazole au long cours dans les schizophrénies [1]. Une étude d’une durée de 26 semaines a porté sur 310 patients chroniques stables, utilisant 15 mg d’aripipra-zole versus placebo ; une étude d’une durée de 52 semai-nes a porté sur 1 294 patients en traitement de maintenance après épisode aigu, utilisant 30 mg d’aripiprazole versus 10 mg d’halopéridol ; une étude essentiellement à visée cognitive, d’une durée de 26 semaines, a porté sur 256 patients chroniques stables, utilisant 30 mg d’aripipra-zole versus 15 mg d’olanzapine ; et une étude évaluant la tolérance pondérale et métabolique, d’une durée de 26 semaines, a porté sur 317 patients en traitement de maintenance après épisode aigu, utilisant 15 à 30 mg d’ari-piprazole versus 10 à 20 mg d’olanzapine.

La première étude, étude de maintenance de l’effet sur 26 semaines versus placebo, montre, sur les scores de l’échelle PANSS totale, une effi cacité supérieure de l’aripi-prazole, avec un effet de maintenance sur les symptômes psychotiques (Fig. 1) [6]. Cette supériorité est également retrouvée sur le sous-score positif de l’échelle PANSS (Fig. 2), et il existe, de même, une tendance à l’effi cacité sur le sous-score négatif de l’échelle PANSS.

Cette effi cacité sur la symptomatologie psychotique s’accompagne d’un allongement du délai avant rechute, par rapport au placebo.

* Auteur correspondant.E-mail : jazorin@mail.ap-hm.frL’auteur n’a pas signalé de confl its d’intérêts.

Figure 1 PANSS Total Score – Mean Change from Baseline by Week (LOCF) [6].

Weeks of therapy

Mea

n ch

ange

inPA

NSS

tot

al s

core

– 5

0

5

3 6 10 18 26

PlaceboAripiprazole

* ** *

* p ≤ 0.05 vs placebo, ANCOVAMean baseline PANSS total score : placebo = 83.1 (n = 147) ;aripiprazole = 81.2 (n = 146)

Figure 2 PANSS Positive Subscale Score – Mean Change from Baseline by Week (LOCF) [6].

Weeks of therapy

Mea

n ch

ange

in P

ANSS

posi

tive

sub

scal

e sc

ore

– 2

2

0

4

3 6 10 18 26

PlaceboAripiprazole

* p ≤ 0.05 vs placebo, ANCOVAMean baseline PANSS positive score : placebo = 17.5 (n = 147) ;aripiprazole = 17.5 (n = 146)

* * * *

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Dans la seconde étude, portant sur le suivi au long cours de patients traités par aripiprazole ou halopéridol après une rechute psychotique, on retrouve une effi cacité com-parable de l’aripiprazole par rapport à l’halopéridol sur les symptômes psychotiques (Fig. 3), sur les symptômes posi-tifs et une effi cacité supérieure sur les symptômes négatifs (Fig. 4). Par ailleurs, une effi cacité supérieure sur les symp-tômes dépressifs évalués par la variation du score total à l’échelle MADRS est également observée (Fig. 5) [3]. Ces résultats s’associent à un délai signifi cativement plus long avant sortie d’étude pour manque d’effi cacité ou effets indésirables (Fig. 6), et à un allongement du délai avant rechute chez les patients traités par l’aripiprazole pour un épisode aigu psychotique et répondeurs au produit actif

La troisième étude compare l’effet de l’aripiprazole et de l’olanzapine sur différents tests neurocognitifs, consti-tuant un « facteur cognitif général » [4]. Dans cette étude, l’aripiprazole et l’olanzapine montrent un effet compara-ble sur le facteur cognitif général, mais l’aripiprazole pré-sente une effi cacité supérieure sur l’apprentissage verbal

(Fig. 7). Cet effet observé est intéressant en ce qu’il pour-rait faciliter la mise en place de prises en charge de type psychothérapique, en particulier celles à médiation ver-bale.

Analyse des effets de l’aripiprazole sur des populations cibles

Pour déterminer les patients qui peuvent bénéfi cier préfé-rentiellement de l’aripiprazole, les études évaluant la tolé-rance sont importantes.

Dans l’étude aripiprazole vs placebo évoquée ci-dessus [6], les données de tolérance montrent à 26 semaines, sur les symptômes extra-pyramidaux, un effet globalement comparable entre l’aripiprazole et placebo (Fig. 8). Dans l’étude au long cours aripiprazole versus halopéridol menée sur 52 semaines, l’aripiprazole montre une meilleure tolé-rance neurologique, aussi bien sur les symptômes parkinso-niens que sur l’akathisie ou les dystonies [3].

Figure 3 PANSS total score – mean change from baseline by week (LOCF) [3].

AripiprazoleHaloperidol

Dec

reas

e in

PAN

SS-t

otal

sco

re

– 25

– 20

– 15

– 10

– 5

0

1 2 3 4 5 6 7 8 101214182226303438424652

Baseline scores : aripiprazole = 95.1 (n = 853) ;haloperidol = 94.7 (n = 430)

Weeks of treatment

Figure 4 PANSS negative subscale score – mean change from baseline by week (LOCF) [3].

AripiprazoleHaloperidol

Dec

reas

e in

PAN

SS-n

egat

ive

scor

e

– 6

– 4

– 2

0

1 2 3 4 5 6 7 8 101214182226303438424652

* Aripiprazole significantly greater improvement : P < 0.05, ANCOVA ; Baseline scores : aripiprazole = 24.7 (n = 853) ; haloperidol = 24.7 (n = 430)

Weeks of treatment

*******

Figure 5 MADRS total score : mean change from baseline by week (LOCF) [3].

AripiprazoleHaloperidol

Dec

reas

e in

MAD

RS–t

otal

sco

re

– 4

– 3

– 2

– 1

0

1 2 3 4 5 6 7 8 101214182226303438424652

* Aripiprazole significantly greater improvement : P < 0.05, ANCOVA ; Baseline scores : aripiprazole = 12.5 (n = 853) ; haloperidol = 12.8 (n = 430)

Weeks of treatment

* * * ** * * * * * *

Figure 6 Aripiprazole Long-Term Trial 2 – Time to Discontinuation Due to Lack of Effi cacy or Adverse Events [3].

1.000.950.900.850.800.750.700.650.600.550.50

0 50 100 150 250200 300 350

Days in study

Prop

orti

on o

f pa

tien

ts

ARIP–30mgHALO–10mg

P–value ≤ 0.0001

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En ce qui concerne les effets indésirables de type endo-crinien, on observe dans l’étude en double aveugle aripi-prazole versus placebo une diminution du niveau de prolactinémie chez les patients traités par l’aripiprazole de façon signifi cativement plus importante que dans le groupe placebo (Fig. 9). Dans cette même étude, les effets de l’aripiprazole sur la prise de poids sont comparables au pla-cebo [6]. Dans l’étude comparative aripiprazole versus olanzapine, l’augmentation du poids est moindre avec l’aripiprazole (p < 0,001 pour tous les points à partir de la semaine 3 jusqu’à la semaine 26) (Fig. 10) [5]. Si l’on consi-dère les prises de poids signifi cativement importantes (gain de plus de 7 % de poids après 26 semaines de traitement), le profi l de la prise de poids est en faveur de l’aripiprazole et de façon signifi cative dans toutes les tranches défi nies d’index de masse corporelle comparativement à celui observé avec olanzapine (Fig. 11).

Figure 7 Aripiprazole Neurocognitive Function Trial : Comparison with Olanzapine [4].

*

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0 0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7 AripiprazoleOlanzapine

P < 0.05P < 0.05

*

Cognitive ability Verbal learningBetter

AripiprazoleOlanzapine

Week 8 Week 26 Week 8 Week 26

* *

* Significant improvement from baseline (P < 0.05). LOCF analysis, based on the California VerbalLearning Test and the Continuous Performance Test–identical Pairs version.

Figure 8 EPS Rating Scales – Mean Changes from Baseline at Week 26 (LOCF) [6].

Mea

n ch

ange

fro

m b

asel

ine

– 1

– 0.8

– 0.6

– 0.4

– 0.2

0

SAS Barnes AIMS

* p ≤ 0.05 vs placebo

*

Placebo (n = 150) Aripiprazole (n = 149)

Figure 9 Serum Prolactin Levels – Mean Change from Baseline to Endpoint (LOCF) [6].

– 2

– 1

0

* p ≤ 0.05 vs placeboMean baseline : placebo = 30.6 (n = 147) ; aripiprazole = 27.99(n = 146). In both groups, mean serum prolactin levels werewithin normal limits by week 6 and throughout the remainderof the study.

*

Placebo N = 122 Aripiprazole N = 115

ng/m

L

Figure 10 Variation moyenne du poids (LOCF) [5].

Vari

atio

n m

oyen

ne d

e po

ids

(kg)

– 5

– 4

– 3

– 2

– 1

1

2

3

4

0

Aripiprazole 15–30 mg/j Olanzapine 10–20 mg/j

0 1 2 3 4 6 8 10 12 14 18 22 26

Différence statistiquement significative : * p < 0,001; + p < 0,05

+ +

* * * * * * * * * *

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En ce qui concerne les effets sur les lipides, il n’est pas retrouvé de différence statistiquement signifi cative dans l’étude sur 26 semaines comparant les effets de l’aripipra-zole et du placebo sur les taux plasmatiques de HDL-choles-térol, de LDL-cholestérol ou de triglycérides [6]. En revanche, dans l’étude comparative avec olanzapine, l’ari-piprazole est signifi cativement mieux toléré sur le plan du profi l lipidique sur 26 semaines de suivi (Fig. 12) [5].

En ce qui concerne l’évolution de la glycémie à jeun, les taux mesurés sur 26 semaines dans l’étude [6] et 52 semaines [5] ne sont pas signifi cativement modifi és chez les patients par de l’aripiprazole.

Pour ce qui est des variations de l’espace QTc, dans les études où un ECG a été réalisé, aucun patient traité par aripiprazole ne présente un QTc supérieur à 500 msec, ou une augmentation du QTc de plus de 60 ms [5, 7].

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par de l’aripiprazole sont l’insom-nie, les céphalées, l’anxiété (Fig. 13). On observe peu de cas rapportés de somnolence [5].

Les populations cibles au long cours comprennent donc, outre les répondeurs à l’aripiprazole lors d’un épisode aigu, les patients souffrant de symptômes extra-pyramidaux ou de sédation, en particulier lorsque ces effets indésirables altèrent l’observance thérapeutique. Cet antipsychotique atypique semble également intéressant :

chez les patients souffrant de troubles cognitifs, en par-ticulier de troubles de l’apprentissage verbal, surtout si l’on envisage un travail psychothérapique ;chez les patients souffrant de troubles sexuels ou de trou-bles du cycle menstruel chez la femme, témoignant d’une hyperprolactinémie ;chez les patients en surpoids, obèses ou diabétiques, ou présentant des troubles du métabolisme glucidique ou lipidique ;chez les patients qui présentent une affection ou des fac-teurs de risque cardio-vasculaire ;

•

•

•

•

enfi n chez les patients présentant un abus de substance associé, comme le suggèrent certains guidelines ainsi qu’une une conférence de consensus sur l’utilisation de l’aripiprazole [2, 8].

Conclusion

Pour défi nir au mieux les populations de patients suscepti-bles de bénéfi cier d’un traitement par aripiprazole, il est important de prendre en compte la réponse clinique au traitement lors de l’épisode aigu. Lorsqu’on envisage le changement d’un autre antipsychotique à l’aripiprazole, il faut tenir compte du rapport bénéfi ce/risque, des éven-tuelles comorbidités. Il convient également d’évaluer l’évolution de l’observance, de la qualité de vie et des pré-férences des patients.

•

Figure 11 Incidence des prises de poids cliniquement signifi cativesa (LOCF) [5].

0

10

20

30

40

50

Globale

ment

BMI <

23

BMI 2

3–27

BMI >

27

Inci

denc

e (%

)

Aripiprazole15-30 mg/j

Olanzapine10-20 mg/j

n = 136/138 42/38 28/42 66/58a prise de poids ciniquement significative : Gain de poids > 7 %Différence statistiquement significative : * p < 0,05, ** P < 0,001

**

*

*

Figure 12 Variation du cholestérol total, LDL, HDL et des triglycérides (LOCF) [5].

Olanzapine10–20 mg/j

Aripiprazole15–30 mg/j

n = 85/87 84/87 84/87 84/87

* p = 0,009 ; + p < 0,05

*

+

+

– 25

– 20

– 15

– 10

– 5

0

5

10

15

20

Chole

stéro

l

tota

l LDL

HDL

Trigl

ycér

ides

Vari

atio

n m

oyen

ne (

mg/

dl)

Figure 13 Incidence des événements indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) [5].

0 5 10 15 20 25 30 35

Vertiges

Somnolence

Dyspepsie

Psychose

Agitation

Anxiété

Céphalée

Insomnie

Olanzapine Aripiprazole

Pourcentage

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