ASPIRINE ET GROSSESSE QUE NOUS APPORTE LA LITTERATURE S.UZAN SERVICE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE ET MEDECINE DE LA REPRODUCTION UNITE PROPRE DE RECHERCHE

ASPIRINE ET GROSSESSEASPIRINE ET GROSSESSE

QUE NOUS APPORTE LA LITTERATURE QUE NOUS APPORTE LA LITTERATURE

S.UZANS.UZAN

SERVICE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE ET MEDECINE DE LA REPRODUCTION

UNITE PROPRE DE RECHERCHE U P R E S EA 2396PHYSIOLOGIE DE L’IMPLANTATION ET DU DEVELOPPEMENT

FACTEURS DE RISQUE DE PEFACTEURS DE RISQUE DE PE

*ANTECEDENTS DE PE SEVERE ET PRECOCE(34 SA)

*DIABETE , HTA CHRONIQUE, NEPHROPATHIE

*MALADIE AUTO-IMMUNE

* FCS >/= 3 origine vasculaire ou reste bilan negatif*ANTECEDENTS FAMILIAUX DE PE SEVERE

*PRIMIPARITE

*HTA GRAVIDIQUE , ROLL OVER TEST POSITIF

*DOPPLER UTERIN ANORMAL

*GROSSESSE MULTIPLE

*GROSSESSES > 40 ans , ADOLESCENTES (?)

PE ET MPNPE ET MPN

NOMBRE DE PATIENTES A TRAITER POUR « GAGNER »UNE PE (*) OU UNE MPN (§)

PE MPN 100 250TOTAL ESSAITOTAL ESSAIS ----*---- ----§----

INDIVIDUALISING USE OF ASPIRINTO PREVENT PRE-ECLAMPSIA:

A FRAMEWORK OF CLINICAL DECISION MAKING

A COOMARASAMY AND ALL

BJOG 110 .pp 882-888 OCTOBRE 2003

RisqueRisquePE ou RCIUPE ou RCIU

QualitéQualitéImplantationImplantation

Danger PotentielDanger PotentielAspirineAspirine+/- Contr.Indic.+/- Contr.Indic.

IntérêtPrescriptionAspirine

Antécédents personnelsAntécédents personnelsMédicaux ou ObstétricauxMédicaux ou Obstétricaux..

DopplerUtérin22 s

INDIVIDUALISING USE OF ASPIRIN TO PREVENT PRE-ECLAMPSIA:A FRAMEWORK OF CLINICAL DECISION MAKING

A.COOMARASSAMY and al BMJO OCTOBER 2003 VOL.10,pp 882-888

PE ET MPNPE ET MPN

NOMBRE DE PATIENTES A TRAITER POUR « GAGNER »UNE PE (*) OU UNE MPN (§)

ET SELON LE DOPPLER UTERIN A 22 SA

PE MPN 100 250TOTAL ESSAITOTAL ESSAIS ----*---- ----§---- DU.P DU.P DU.Nl DU.P DU.Nl

36 266 310 595 BAS RISQUEBAS RISQUE ----*---- ----*---- ----§---- ----§----

HAUT RISQUE HAUT RISQUE 29 86 26 130 ----*---- ----*---- ----§---- ----§----

A COOMARASAMY AND ALL BJOG 110 .pp 882-888 OCTOBRE 2003

Aspirine et Doppler UtérinAspirine et Doppler Utérin

Mac Parland 24 75 100

Bower 24 60 102

Zimmermann 22-24 50 60

Morris 18 100 26

Harrington 17-23 100 210

Coomarasamy et al Obstet.Gynecol. 98,5,1,2001

Terme dose mg n

RR PE : 0,55 (0,32-0,95)RR RCIU :NS

Essais publiés après la méta-analyse

Screening with a uterine Doppler in low risk pregnant women followed by low dose aspirin in women with abnormal results : a multicenter randomised controlled trial

F. Goffinet et al BJOG, May 2001

Aspirin (100mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women : the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 1 and 2)

D. Subtil et al BJOG, May 2003

Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the

prevention of pre-eclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks ’ gestation

Yu et al Ult. Obst. Gynec, Sept 2003






DopplerUtérin22 sem



Autre marqueur « precoceDoppler 12 s ?

Marqueur biologique ( VEGF ?)

RReessuullttss ooff CCoocchhrraannee RReevviieeww 45 trials excluded, >3180 wornen 39 trials included, 30563 women study size

number of trials 1000 women 8 100-999 women 13

50-99 women 5 <50 women 13

ANTIPLATELET DRUGS FOR PREVENTION OF PRE-ECLAMPSIA AND ITS CONSEQUENCES: SYSTEMATIC REVIEW

DULEY L and al BMJ 2001 ;322: 329-333

RRééssuullttaattss

RR (95 % CI)

Pré-éclampsie 0.85 (0.78, 0.92) Prématurité 0.92 (0.88, 0.97) Mortalité périnatale 0.86 (0.75, 0.98) RCIU 0.92 (0.84, 1.01)

Cochrane Review

DULEY L and alBMJ 2001 ;322: 329-333

ASPIRINE :RATIONNELASPIRINE :RATIONNEL

*INEFFICACITE DU TRAITEMENT ANTI HYPERTENSEUR

*LESIONS PLACENTAIRES PRECOCES

* PREEMINENCE DU PHENOMENE THROMBOTIQUE

*DESEQUILIBRE PGI2/TXA2

ASPIRINE FAIBLE DOSEASPIRINE FAIBLE DOSE

EFFETS EFFETS 1. DIMINUTION DU VASOSPASME

2. INHIBITION DE L’ AGGREGATION PLAQUETTAIRE

ET DU RELARGAGE DU THROMBOXANE A2

A.A. Saleh et al; Am J Perinatol; Vol 9, N°4, July 1992:311-12 Letters to the Editor

AA CO + +

PGI2

AA

TXA2

CHUTE DES TAUX DE TXA2

NIVEAUX PGI2 INCHANGES

noyau

INHIBITION DE LA CYCLOXYGENASE(CO)

Cellule endothélialePLAQUETTE

CO

ASPIRINEASPIRINEUNE HISTOIRE EN QUATRE EPISODESUNE HISTOIRE EN QUATRE EPISODES

EPISODE TITRE CONSEQUENCES INDICATIONSEPISODE TITRE CONSEQUENCES INDICATIONS

« 1 » QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES?« 1 » QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES?

Prevention of pre-eclampsia by Prevention of pre-eclampsia by early antiplatelet therapyearly antiplatelet therapy

M. Beaufils ,S. Uzan & al

Lancet 1985 Apr 13;1(8433):840-2

AGE, PARITY AND OBSTETRIC HISTORYAGE, PARITY AND OBSTETRIC HISTORY

Group A Group B (n = 52) ( n = 50)

Age (yr, mean ± SD) 28. 17 ± 4. 8 27. 94 ± 4. 7Number With parity

1 3 02 20 213 15 16> = 4 14 13

Number with known HT 15 19Number of following complications *

Stillbirths 42 (32) 31 (27)IUGR 10 (9) 12 (12)Spont abortions 20 (13) 27 (21)

Number with0 complication 14 151 complication 29 27

2 complications 5 8> = 3 4 0

Given as number of events, with number of patients in parentheses *

M. Beaufils, S. Uzan, Lancet April 13 1985

Anti phospholipids?Thrombophilia?

Prevention of FGR with low dosesAspirin:findings of the Epreda Trial

Lancet 1991 337,1427-31

S.Uzan,M.Beaufils,G.Breart & al

MATERIELMATERIEL

Population à haut risque de PE et RCIU

Comparant l’efficacité de l’ aspirine (150 mg/j), à aspirine plus dipyridamole (225 mg/j), et placebo

à 14 – 16 semaines pour la prévention :

• Retard de croissance intra utérin (RCIU)

• Mort in utéro (MFIU)

• Hématome rétro placentaire (HRP)

METHODEMETHODE

Essai multicentrique contrôlé en double aveugle

SélectionRisqueDose

Terme

ACCIDENTSACCIDENTS

26

12,8

5,4

1,3

8,34,6

0

5

10

15

20

25

30

RCIU MFIU HRP

Placebo Traitement

PE

RC

EN

TRéduction

« seulement »

POIDS FOETAL

8.2 1.3

Placebo

Traitement 9.8

21. 9 12.8

61.7

72.4

percent80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80

8.2 3.9X2 = 19.14DF 4 P = 007X2 = 19.14DF 4 P = 007

gms

<1000

1001-1500

1501- 2000

2001-2500

> 2500

Dans les formes les plus sévères

RETARD DE CROISSANCE INTRA UTERINRETARD DE CROISSANCE INTRA UTERIN

1 Atc 2Atc

0

10

20

30

40

50

60

PlaceboTraitement

P > 0.01

percent

Sur le groupe avec le risque le plus

élevé



« 1» QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES?« 1» QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES?

« 2 » ENTHOUSIASME C ’EST LA SOLUTION POUR TOUT LE MONDE« 2 » ENTHOUSIASME C ’EST LA SOLUTION POUR TOUT LE MONDE

N = 302 (Résultats en %)N = 302 (Résultats en %)

Aspirine PlaceboPrématurité spont . 2.7 3.7Prématurité induite 4 4.3RPM 3 2.7Déclenchement. 22 28Césarienne . 24 22Mort in utéro (n) 1 1RCIU 5.6 6.3Poids 3342 3280*P E P E 1.7 1.7 5.6** 5.6**

* p = 0.08 ; ** p = 0.009 (OCR = 0.29)

JC Hauth et al, Am J Obstet. Gynecol, 1993:168:1083

TX B2 / AspirineTX B2 / Aspirine

24 29-31 34-36 Accouchement

Serum Tx B2 (pg/ml)

Aspirine

Placebo

J.C Hauth et al, Am; J. Obstet. Gynecol, 1993;168:1883

LES ESSAIS

A/ CLASP Lancet 1994;343:619-629

B/ Low dose aspirin to prevent pre-eclampsiaIn women at high risk Sibai Nejm 1998 ;338:701-5

C/ A randomised trial of low dose aspirine for primipara in pregnancy Bjog 1998;105:293-299

D/ Barbados low dose aspirine study in pregnancy:blasp Bjog 1998:105:286-292





« 3 » DEPRESSION TOUT ETAIT FAUX AUCUNE INDICATION« 3 » DEPRESSION TOUT ETAIT FAUX AUCUNE INDICATION

B.Sibai

American Journal Obstet.& Gynecol.

1998

Aspirin:A Big Disapointment !

Pourquoi CLASP fut un essai négatif ?

• Hétérogénéité • Biais de sélection des patientes:

« contre-sélection !»• Traitement tardif (70% après 21 semaines)• Définition de la pré- éclampsie• Toutefois dans certains sous groupes ,

l’ aspirine prévient la PE sévère (Bower et al Br J Obstet Gynaecol 1996;103:625)

CLASP. Lancet 1994;343:619-629

Term at entryPEPE

< 20

> 20

Prophylaxis

Therap. Reason

Total

0.5 0.75 1 0.75 0.5

Preterm deliveryProphylaxis

Treatment

Total

P = 0.005

13 % NS

12 % NS

12 %

21 %

14 % p = 0.005





« 3» DEPRESSION TOUT ETAIT FAUX AUCUNE INDICATION« 3» DEPRESSION TOUT ETAIT FAUX AUCUNE INDICATION

« 4 » RAISON ANALYSES SELECTION DES INDICATIONS« 4 » RAISON ANALYSES SELECTION DES INDICATIONS

LES FACTEURS INFLUENCANT L’ACTION DE L’ASPIRINE

*TERME DU DEBUT DU TRAITEMENT*TERME DU DEBUT DU TRAITEMENT

*LA DOSE*LA DOSE

* L’ INDICATION :TYPE* L’ INDICATION :TYPE

*L’ INDICATION :SEVERITE*L’ INDICATION :SEVERITE

Traitement < 13 sa vs plus tard

0

10

20

30

40

50

60

G.normale PE RCIU

1st T

2nd T

From Sullivan et al Thromb Haemost 1998;79:743-6 « Too Little Too Late »

Méta-analyse (2)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

100 mg +

< 17sa

All

Leitich H et al Br J Obstet Gynaecol 1997;104:450-59

Mortalité Périnatale

Aspirin dosage• Perfusion of isolated cotyledons, 10-5 to 10-4 M

ASA. • Concentration of 10-4 M necessary to inhibit TX on

the fetal side.• A concentration of 10-4 M in maternal blood is

obtained only for dosages of at least 100 mg/day.

Wang Y et al. 10th ISSHP Meeting, Seattle, 1996

Succès Echec

Augmentation du TS Technique de IVY

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Aft.10days Bef.Deliv Aft10days Bef.Deliv.

Temps de

Saignementmn

A.Dumont,,S.Uzan et al Am.J.Obstet.Gynec 1999,180,135-40

N=187

Implant. 8 12 18 22 32

I ère Inv.

2 nd Inv.

Aspirine Dose mg/j

150

100

50






DopplerUtérin22 sem



Autre marqueur « precoceDoppler 12 s ?

Marqueur biologique ( VEGF ?)

Aspirin for prevention of pre-eclampsia in women with historical risk factors : a

systematic review.Obstet. Gynecol. jun 2003 1319-32

* Perinatal Death 0,79 *

* Pre Eclampsia 0,86 *

* Spont. Preterm birth 0,86 *

* mean birth weight + 215 *

* placental abruption 0,98 NS

* Egger Test (biases) 0,84 NS

14 trials12416 women

past. Obst.Hist

,Chronic HTA

Diabètes renal dis.

Valeur Prédictive duValeur Prédictive duDoppler UtérinDoppler Utérinau 2° Trimestreau 2° Trimestre

PEUT- ON OBTENIR PEUT- ON OBTENIR LA MÊME LA MÊME

INFORMATION PLUS INFORMATION PLUS TÔT ?TÔT ?

Pour les multipares :Indication …….Antécédents

Mais pour les primipares : # 50 % des patientes

VÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEVÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEAU 1AU 1ERER TRIMESTRE TRIMESTRE

• 259 patientes « non 259 patientes « non sélectionnées » sélectionnées » consultant dès le 1° consultant dès le 1° trimestretrimestre

• Doppler utérinDoppler utérin• à 12 puis 22 SAà 12 puis 22 SA• Devenir cliniqueDevenir clinique

Uzan M et al

Doppler Précoce et prévention de la PE et du RCIU par l’aspirine

Vainio. M et al BJOG Fev 2002 161-167

120 patientes à haut risque de PE ou RCIUAntécédents (pers. ou familial)Diabète ,Age

Doppler utérin entre 12-14 W90 patientes avec 2 NotchesRandomisée. Double-aveugle. Prospective. Essai avec Aspirine (50mg vs Placebo)

% pat ASA Placebo

HTAG 11,6 37,2 *

PE 4,7 23,3 *

RCIU 2,3 7 NS

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

1/L’ effet de l’aspirine est indiscutable chez des patientes à haut risque pour ce qui concerne la pré– éclampsie,la mortalité périnatale ,la prématurité (en particulier induite et vraisemblablement le rciu

2/Un traitement précoce à une dose efficace(Généralement 100 mg) est nécessaire

3/Certaines indications sont établiesLes résultats sont discordants pour d’autres

4/Une prescription précoce basée sur le doppler utérin à 12 sa semble être une voie prometteuse.

ASPIRINE: PRINCIPALES INDICATIONSASPIRINE: PRINCIPALES INDICATIONS

PROUVEESPROUVEES: Haut risque de récidive de PE ou RCIU Syndrôme des antiphospholipides et autres thrombophilies (thrombocytémies) Indications médicales(neuro,cardio) FIV lors d’un SAPL

PROBABLES/POSSIBLESPROBABLES/POSSIBLES: HTA chronique/Néphropathie chronique Greffe rénaleRESULTATS DISCORDANTSRESULTATS DISCORDANTS: FCS inexpliquées Diabète DU à 22 sa Gémellaires FIVIMPROBABLESIMPROBABLES: Primipares Grossesses après FIV

ARRET ASPIRINEARRET ASPIRINE : PE et HELLP

PISTES POUR L’AVENIRPISTES POUR L’AVENIR +++ DOPPER à 12 sa

ASPIRINE : Modalités de prescription

La dose : en moyenne 100 mg selon le poids, peut être majorée à 150

mg, selon le temps de saignement peut être minorée à 50 ou 60

mg/ jour.

Début : le plus tôt possible, en général (antécédent) vers 12 à 15

semaines. Dans certains cas (échec antérieur d’Aspirine ou échec

précoce de grossesse) plus tôt vers 8 semaines parfois même en pré-

conceptionnel.

Produits associés : dans un contexte « immunitaire » parfois utile

d’associer aux corticoïdes en particulier si syndrome des

antiphospholipides.

En cas de lupus ou de syndrome des antiphospholipides souvent

combiné à l’Héparine.

Des prescriptions plus tardives sont possibles jusqu’à 22- 23 semaines, mais avec une effi cacité bien moindre

Aspirine : Modalités de prescription (suite)

Précautions :

- Eliminer les contre- indications à l’Aspirine et les hypersensibilités.

- Temps de saignement avant la prescription et après la prescription

(au moins 10 jours

- Le temps de saignement sera eff ectué par la méthode de I VY

- Dans la plupart des cas, arrêt vers 34- 35 semaines permettant

une péridurale.

- Le temps de saignement doit se situer entre 4 et 8 minutes,

idéalement il doit légèrement augmenter (tout en restant dans ces

normes) après utilisation d’Aspirine.

PROJET PHRC 2003 :Etude PROJET PHRC 2003 :Etude Multicentrique sur population Multicentrique sur population « générale » de primipares« générale » de primiparesL.Carbillon,M.UzanL.Carbillon,M.UzanDoppler à 12 semaines :60 % avec 2 Notch

ASPIRINE 100 mg /j vs Pas de Traitement

Doppler à 22 semaines si absence de notch arrêt ASA Pour 1000 Naissances (47O primipares,280 avec 2N 140 traitées (dont 60 jusque 35 semaines ) et 140 non traitées Mais... 50% des futures complications recevront un traitement dès 12 semaines

Cette étude paraît aujourd’hui d ’autant plus justifiée que….

VÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEVÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEA LA FIN DU 1A LA FIN DU 1ERER TRIMESTRE TRIMESTRE

12 sa12 sa 22 sa22 sa

223 (87 %)223 (87 %)

14 (5 %)14 (5 %)

22 (8 %)22 (8 %)

0 Notch 0 Notch 107 (41) %107 (41) %

1 Notch 1 Notch 61 (24 %)61 (24 %)

2 Notches 91 (35 %)2 Notches 91 (35 %)

259 patientes259 patientespopulationpopulationgénéralegénérale

Adaptation presente CompletePrecoce

Tardive

Partielle

Absente

VÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEVÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEA LA FIN DU 1A LA FIN DU 1ERER TRIMESTRE TRIMESTRE POIDS DE NAISSANCEPOIDS DE NAISSANCE

12 sa12 sa 22 sa 22 sa

0 Notch 41 %0 Notch 41 %

1 Notch 24 %1 Notch 24 %

2 Notches 35 %2 Notches 35 %

POIDS MOYENSPOIDS MOYENS

3373g +/- 521g 3373g +/- 521g ____________________________________

3175g +/- 443g 3175g +/- 443g

__________________ __________________

2637g +/- 786g 2637g +/- 786g ____________________________________

2383g +/- 912g2383g +/- 912g

Différences Différences significativessignificatives

0, 00, 0

1, 01, 0 2, 02, 0

1, 11, 1 2, 12, 1

2, 22, 2

Modalites prescrption

INDIVIDUALISING USE OF ASPIRINTO PREVENT PRE-ECLAMPSIA:

A FRAMEWORK OF CLINICAL DECISION MAKING

A.COOMARASSAMY and al

BMJO OCTOBER 2003 VOL.10,pp 882-888

ANTIPLATELET DRUGS FOR PREVENTION OF PRE-ECLAMPSIA AND ITS CONSEQUENCES: SYSTEMATIC REVIEWDULEY L and al BMJ 2001 ;322: 329-333

PERINATAL ANTIPLATELET REVIEW OF INTERNATIONAL

STUDIES COLLABORATION

PARIS COLLABORATION COORDINATION CENTER

CENTRE OF PERINATAL HEALTH SERVICES RESEACH

UNIVERSITY OF SYDNEY

Email:[email protected]

GESTATIONAL AGE AND FETAL PLACENTAL GESTATIONAL AGE AND FETAL PLACENTAL WEIGHTSWEIGHTS

Group A Group B p value (n = 48) (n = 45)

Duration of pregn.(weeks) 38.6 + 1.5 36.5 + 3.1 < 0.001

Fetal weight (g) 3172 + 492 2625 + 700 < 0.001

Placental weight (g) 599 + 133 509 + 128 < 0.01

No of babies < 10th perc. 4 13 < 0.005

No of babies < 3rd perc. 0 7 < 0.005

Pre eclampsia 0 6 < 0.01

Fet&Neonat loss 0 5 < 0.01

M Beaufils, S. Uzan, Lancet April 13, 1985

TxB2 inhibition

If inhibition 50% or more :– PE 1.9 vs 5.7% (p = 0.016)– IUGR: 2.9 vs 7% (p = 0.023)– Prematurity: 5.7 vs 10.7% (p = 0.032)– Birthweight: 3314 vs 3121 g (p = 0.0001)

Hauth et al Amer J Obstet Gynecol 1995;173:578-84)

This is no longer found in 1998 (AJOG 1998;179:1193-9)

However, the same authors...

• Sibai et al (New Engl J Med 1993;329:1213-8) Nulliparous pts. RR for PE = 0.7 (0.6-1.0). RR = 0.47 if SBP at inclusion 120 - 134.

• Hauth et al (Amer J Obstet Gynecol 1993; 168: 1083-93). Nulliparous pts. OR for PE = 0.29 (0.11-0.79). OR = 0.16 for « severe » PE.

• Does it mean that aspirin is efficient in healthy primiparous women with a baseline risk 5%, and inefficient with a risk of 25% ???

Too little, too LateToo little, too LateM.h.f. Sullivan et al M.h.f. Sullivan et al Am. J. Aug Am. J. Aug

1999,181;2:508 -5091999,181;2:508 -509

Patients in whom treatment was

initiated in the first trimester of pre-

gnancy ( 13 w.g) had significantly

better outcomes than those in whom

treatment was initiated in the second

trimester

Meta-analysis: 13 studies (1985-94)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

100 mg +

< 17 wks

All


IUGR

EFFECT OF ASPIRIN IN PREGNANT EFFECT OF ASPIRIN IN PREGNANT WOMEN IS DEPENDENT ON WOMEN IS DEPENDENT ON

INCREASE IN BLEEDING TIMEINCREASE IN BLEEDING TIME

A. Dumont, A Flahault, M. Beaufils,

E. Verdy, & S. Uzan

Am J Obstet Gynecol 1999;180:135-40

Dumont et al.• Retrospective study of 187 consecutive patients

treated with aspirin. Classified as "success" or "failure".

• Multiple variables tested by univariate analysis

• Multivariate analysis : 2 independant factors associated with "success":

– Treatment before 17 weeks– Increase in bleeding time > 2 min.

Am J Obstet Gynec 1999 ;180 :135-40

PEUT-ON OBTENIR LA MÊMEPEUT-ON OBTENIR LA MÊME

INFORMATION PLUS TÔT ?INFORMATION PLUS TÔT ?

Implant. 8 12 18 22 32

First Tr.Inv.

Second.Tr.Invas.

Aspirin Dosage mg/day

150

100

50

VÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEVÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEA LA FIN DU DU 1A LA FIN DU DU 1ERER TRIMESTRE TRIMESTRE COMPLICATIONSCOMPLICATIONS 259 patientes259 patientes

12 sa12 sa 22 sa22 sa

41%41%

35%35%

24%24%

4,6%4,6%

12%12%

57%57%

73%73%

% Complications % Complications HTA, PE, RCIU, HTA, PE, RCIU, MFIU, HRPMFIU, HRP

Potential harms of Aspirin use in Pregnancy

Studies Study Design

Slone Cohort 50282 Congenital Abn.

KlebanoffBenendes

Cohort 19226 Mean IQ

Werler Case-Contol 1381/6966

Cardiac defects

Nielsen Cohort 18721 Congenital Abn.

Trials published after the meta Analysis

Screening with a uterine Doppler in low risk pregnant women followed by low dose aspirin in women with abnormal results : a multicenter randomised controlled trial

F. Goffinet et al

BJOG, May 2001

Aspirin (100mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women : the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 1 and 2)

D. Subtil et al

BJOG, May 2003

Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the prevention of pre-eclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks ’ gestation

Yu et al

Ult. Obst. Gynec, Sept 2003

RReessuullttss :: mmaaiinn oouuttccoommeess

RR (95 % CI)

Pre-eclampsia 0.85 (0.78, 0.92) Preterm birth 0.92 (0.88, 0.97) Death of the baby 0.86 (0.75, 0.98) SGA baby 0.92 (0.84, 1.01)

Cochrane Review

DULEY L and alBMJ 2001 ;322: 329-333

LOW DOSE ASPIRINLOW DOSE ASPIRIN

NET EFFECT 1. DECREASE VASOSPASM

2. INHIBITION OF PLATELET AGGREGATION

AND RELEASE REACTION TXA2

A.A. Saleh et al; Am J Perinatol; Vol 9, N°4, July 1992:311-12 Letters to the Editor

AA CO + +

PG2

AA

TXA2

DECREASED TXA2 LEVELS

INALTERED PG2 LEVELS

NUCLEUS

INHIBITION OF CYCLOXYGENASE (CO)

ENDOTHELIAL CELLPLATELET

CO

BIRTHWEIGHTS

8.2 1.3

Placebo

Treatment 9.8

21. 9 12.8

61.7

72.4

percent80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80

8.2 3.9X2 = 19.14DF 4 P = 007X2 = 19.14DF 4 P = 007

gms

<1000

1001-1500

1501- 2000

2001-2500

> 2500

On themost

severe cases

ACCIDENTSACCIDENTS

26

12,8

5,4

1,3

8,34,6

0

5

10

15

20

25

30

FGR Stillbirth Abruptio pl

Placebo Treatment

PE

RC

EN

TReduction« only »

FETAL GROWTH RETARDATIONFETAL GROWTH RETARDATION

1 Atc 2Atc

0

10

20

30

40

50

60

PlaceboTreatment

P > 0.01

percent

On the groupwith

the highest risk

AIMAIM

In a selected population at high risk of PE or IUGR

Comparing the efficiency of aspirin (150 mg/day), aspirin plus dipyridamole (225 mg/day), and pla-cebo for preventing :

• Fetal growth retardation (FGR)

• Stillbirth (FD)

• Abruptio placentae (AP)

METHODSMETHODS

Muticentric, double bind, placebo-controlled trial

selectionRiskdose

Large Trials in unselected populations

Authors N° Dose Term PE (%)Pla Asp

Hauth 604 60 24 5.6 1.7+

Sibai 3135 60 13-26 6.3 4.6+

Italian Study 1106 50 16-32 2.7 2.9

CLASP 9364 60 12-32 7.6 6.7

ECPPA 1009 60 12-32 6 6.7

+ Significant difference

TX B2 / AspirinTX B2 / Aspirin

24 29-31 34-36 Delivery

Serum Tx B2 (pg/ml)

Aspirin

Placebo

J.C Hauth et al, Am; J. Obstet. Gynecol, 1993;168:1883

N = 302 (Results in %)N = 302 (Results in %)

Aspirin PlaceboSpont. Pret. D. 2.7 3.7Indicat. Pret. D. 4 4.3PRM 3 2.7Labor Ind. 22 28Cesarean D. 24 22Fetal Death (n) 1 1FGR 5.6 6.3Birthweight 3342 3280*PreEclampsiaPreEclampsia 1.7 1.7 5.6** 5.6**

* p = 0.08 ; ** p = 0.009 (OCR = 0.29)

JC Hauth et al, Am J Obstet. Gynecol, 1993:168:1083

GRANDS ESSAIS POPULATIONS A BAS RISQUE

Auteurs N° Dose Terme PE (%)Pla Asp

Hauth 604 60 24 5.6 1.7+

Sibai 3135 60 13-26 6.3 4.6+

Italian Study 1106 50 16-32 2.7 2.9

CLASP 9364 60 12-32 7.6 6.7

ECPPA 1009 60 12-32 6 6.

+ différence significative

Why was CLASP negative ?

• Heterogeneity

• Counterselection of patients

• Late treatment (70% after 21 weeks)

• Definition of preeclampsia

• Ancillary study: aspirin prevented severe PE (Bower et al Br J Obstet Gynaecol 1996;103:625)

Treatment < 13 weeks vs later

0

10

20

30

40

50

60

Normal P PE IUGR

1st T2nd T

From Sullivan et al Thromb Haemost 1998;79:743-6 « Too Little Too Late »

Meta-analysis (2)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

100 mg +

< 17 wks

All


Perinatal mortality

DOPPLER UTERIN:VALEUR PREDICTIVE

K.H.NICOLAÏDES ULTRASOUND 2001;18:441-449

Etude multicentrique sur la prédictivité du D.UPour les naissances survenant avant 32 SA

7851 patientes en population générale entre 22 et 24 sa

Mesure de l ’index de pulsatilité moyenet prise en compte de l ’incisure protodiastolique

SENSIBILITE de l ’Indexl ’Index pour PE + RCIU = 93% PE ISOLEE =80%

RCIU ISOLE =56% SENSIBILITE du Notch bilatéralNotch bilatéral pour PE et/ou

RCIUest IDENTIQUE mais sa VPP est significativement

meilleure (10 % vs 5%)

Early Doppler and prevention of PE and IUGR with aspirin

Vainio. M et al BJOG Fev 2002 161-167

120 patients at high risk for PE or IUGRPastobstet. History (pers. Or familial)Diabetes ,Age

Doppler at 12-14 W90 patients with 2 Notchesrand. Double-blind. Prosp. Trial with Aspirin (50mg vs Placebo)

% pat ASA Placebo

PIH 11,6 37,2 *

PE 4,7 23,3 *

IUGR 2,3 7 NS

RISQUES POTENTIELS DE L’ASPIRINE PENDANT LA GROSSESSE

Studies Study Design

Slone Cohort 50282 Malformations.

KlebanoffBenendes

Cohort 19226 QI

Werler Case-Contol 1381/6966

Cardiopathies

Nielsen Cohort 18721 Malformations.

HTA PHYSIOPATHOLOGIEHTA PHYSIOPATHOLOGIE

Anomalie de la placentation =Défaut d ’invasion trophoblastique =DU

Diminution Q utéro placentaireIschémie placentaireIschémie placentaire

Retentissement fœtal Retentissement maternelSFC= RCIU+OLIGO libération toxines placentaires DO puis DC Altération endothélium vasc

* Microangiopathie Thrombotique HTARein=protéinurie augmentation résistances vasc Foie=Microthromboses(HELLP) déséquilibre PGI2 et TXA2Cerveau=Microangiopathie thrombotique Réaction de préservation du Crise Eclampsie débit utéro-placentaire* Troubles de la coagulationCIVD + Thrombopénie

DEFINITIONSDEFINITIONS

HTA GRAVIDIQUE PS >= 140 mmHg PD >=90 mmHgAprès 20 sa 10% des grossesses

PRE ECLAMPSIE +/- OedèmesHTAG + Prot >= 0,3 g/l (O,5 /j) 1,5 à 3 % des grossessesSrt 3eme T , I gest , Récidive possible 25% .

A distinguer: *HTA chronique préexistant à la grossesse qui peut se compliquer de protéinurie= PE surajoutée

*Néphopathie antérieure à la grossesse

*HTA labile

FACTEURS DE RISQUE DE PEFACTEURS DE RISQUE DE PE

*ATCD familiaux ou personels de PE

*Age maternel > 38 ans

*Pathologie maternelle:Obésité,HTA Ch,Néphropathie Ch, SAPL, Hypercholestérolémie,Diabète type I *Grossesses multiples

*Nulliparité,Changement de procréateur,Courte durée d’exposition au sperme (utilisation prolongée de préservatifs)

FACTEURS DE GRAVITE DE LA PEFACTEURS DE GRAVITE DE LA PE

SIGNES CLINIQUESSIGNES CLINIQUES *SF:Céphalées, Phosphènes , Acouphènes, Douleur épigastrique *SPh: HTA >= 160/110 Aggravations oedèmes =prise de poids Oligurie ROT vifs

SIGNES BIOLOGIGUESSIGNES BIOLOGIGUES *Protéinurie > 1G/L *Créatinémie qui s ’éléve *Uricémie > 360µmol/L *Thrombopénie < 100.000 /mm3 *Hémolyse(schyzocytes,Haptoglobine ,LDH > 600ui) *Cytolyse hépatique(transaminases à 3N)

SIGNES ECHOGRAPHIQUESSIGNES ECHOGRAPHIQUES *RCIU *Oligoamnios *DO et DC pathologiques

COMPLICATIONS DE LA PRE-ECLAMPSIECOMPLICATIONS DE LA PRE-ECLAMPSIE

*MATERNELLES*MATERNELLESUne des causes de décès maternelL’I.Placentaire est le primum movens avec un retentissement maternel et fœtal à des degrès divers Le Tt est étiologique=Arrêt de la grossesse et évacuation du placenta

ECLAMPSIE:ECLAMPSIE: 1% des pré-éclampsies

HRP:HRP:DPPNI Urgence maternelle et fœtale :Pn vital en jeu pour les deux

HELLP Syndrôme:HELLP Syndrôme: Haemolysis, elevated Enzyme Liver,Low Platelet count. C’est une micro-angiopathie thrombotique 10% des PE sévèresMortalité maternelle:2 à 10% et fœtale 10 à 50%

*FŒTALES*FŒTALESSFC:SFC: Rciu et oligoamniosSFA:SFA: MFIU et Prématurité induite

PLACE DES ULTRA-SONS EN OBSTETRIQUEPLACE DES ULTRA-SONS EN OBSTETRIQUE

1/Rythme cardiaque fœtal :Rythme base,Variabilité,Réactivité, Absence de décélérations

2/Echographie: Biométrie,Morphologie,Placenta, Liquide amniotique

3/Doppler *Utérin:Reflet de la placentation

*Ombilical:Représente le potentiel de croissance fœtale

*Cérébral:Reflet des phénomènes de redistribution C ’est la mise en place des phénomènes d ’épargne

SCORE DE MANNING

Echographie 20 à 30’ et RCF = 20 à 30’

Mouvements respiratoires(thoraco-abdominaux)

Mouvements fœtaux globaux

Tonus actif

Réativité du RCF

Quantité de liquide amniotique

NL =2 Suspect=1 Patho=0

NL= 6 à 10 3 à 5 = Indication à Accouchement 0= urgence périnatale

POINTS FORTS HTA

Rôle initiateur de l ’ischémie utéro-placentaire

L ’insuffisance placentaire est responsable de l ’HTA

Complications maternelles: Eclampsie,HRP,HELLP fœtales:RCIU,MFIU,Prématurité induite+++CORTICOTHERAPIE DE MATURATION AVANT 34 SA

Traitement:Arrêt de la grossesse = le seul efficace *Hospitalisation en niveau pédiatrique adapté au poids et terme *Repos au lit en DLG *Régime normosodé *Corticothérapie prénatale *Tt antihypertenseur prudent NI TROP VITE et NI TROP FORT Inhibiteurs calciques:Nicadipine=LOXEN Alpha et Beta Bloquants=Trandate Diutétiques et IEC sont C/I *Surveillance maternelle et fœtale :signes gravité = Extraction

COLONISATION TROPHOBLASTIQUE

DOPPLER UTERIN NORMAL

DOPPLER UTERIN PATHOLOGIQUE

Artère Artère OmbilicalOmbilical

ee

Organes sacrifiés lors de souffrances fœtales

Organes préservés lors de souffrancesfoetales

Surrénales

Cerveau

Reins

Partie inférieure du corps avec

les membresTube digestif et viscères

Coeur

ARTERE CEREBRALE MOYENNEARTERE CEREBRALE MOYENNE

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