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Asthme Aigu Grave Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Pharmacologie Bronchique Humaine Humaine Service de Réanimation Médicale Service de Réanimation Médicale HEGP HEGP Paris Paris

Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine Service de Réanimation Médicale HEGP Paris

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Asthme Aigu GraveAsthme Aigu GravePharmacologie Bronchique HumainePharmacologie Bronchique Humaine

Service de Réanimation MédicaleService de Réanimation MédicaleHEGP HEGP ParisParis

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Asthme Aigu GraveAsthme Aigu GravePharmacologie Bronchique HumainePharmacologie Bronchique Humaine

1.1. Traitements broncho-dilatateursTraitements broncho-dilatateurs Agonistes Agonistes 22-adrénergiques et Adrénaline-adrénergiques et Adrénaline

AnticholinergiquesAnticholinergiques Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE) MagnésiumMagnésium KétamineKétamine

2.2. Traitements anti-inflammatoiresTraitements anti-inflammatoires CorticostéroïdesCorticostéroïdes AntileucotriènesAntileucotriènes

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Traitements Broncho-dilatateursTraitements Broncho-dilatateursCibles membranaires (muscle lisse)Cibles membranaires (muscle lisse)

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Agonistes Agonistes 22-adrénergiques-adrénergiques • 22-agonistes de courte durée d’action : Terbutaline, Salbutamol, -agonistes de courte durée d’action : Terbutaline, Salbutamol,

Albutérol, FénotérolAlbutérol, Fénotérol

• Mélanges racémiques d’énantiomères (R)- et (S)-Mélanges racémiques d’énantiomères (R)- et (S)-

• Effets pro-inflammatoires de l’isomère (S)- Effets pro-inflammatoires de l’isomère (S)- (Page, J Allergy Clin Immunol (Page, J Allergy Clin Immunol 1999; Dhand, AJRCCM 1999)1999; Dhand, AJRCCM 1999) ? ?

• Affinité du composé (R)- pour le récepteur Affinité du composé (R)- pour le récepteur 2 2 50 fois supérieure 50 fois supérieure

• Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols (ne pas diluer) :Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols (ne pas diluer) :

particule sèche = particule sèche = goutte aérosol x goutte aérosol x

C : concentration des particules dans la solution à aérosoliserC : concentration des particules dans la solution à aérosoliser : densité des particules sèches: densité des particules sèches

3 C

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Agonistes Agonistes 22-adrénergiques-adrénergiquesModalités d’administration au cours de l’AAGModalités d’administration au cours de l’AAG

• Voie inhalée Voie inhalée voie IV voie IV (Salmeron, AJRCCM 1994)(Salmeron, AJRCCM 1994)

• Nébulisations continues et intermittentes ? Nébulisations continues et intermittentes ? Continue > intermittente Continue > intermittente (Shrestha, Chest 1996)(Shrestha, Chest 1996)

Pas de différencePas de différence (Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000)(Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000)

• Gaz propulseur :Gaz propulseur :

Oxygène (6 à 8 L / min) Oxygène (6 à 8 L / min)

Héliox non recommandé en routine Héliox non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003)(Rodrigo, Chest 2003)

• Voie IV réservée au détresse vitale (patient ventilé) : Voie IV réservée au détresse vitale (patient ventilé) : débuter à 1 mg/hdébuter à 1 mg/h

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Agonistes Agonistes 22-adrénergiques-adrénergiquesEffets secondaires au cours de l’AAGEffets secondaires au cours de l’AAG

• Aggravent transitoirement l’hypoxie : vasodilatation Aggravent transitoirement l’hypoxie : vasodilatation pulmonaire, augmentation du débit cardiaquepulmonaire, augmentation du débit cardiaque (Inwald, BMJ, (Inwald, BMJ,

2001)2001) nébuliser avec O nébuliser avec O22

• Tachycardie, tremblementsTachycardie, tremblements

• Ischémie myocardiqueIschémie myocardique

• Hypokaliémie, allongement QHypokaliémie, allongement QTT

• Hyperlactatémie retardée : pas de valeur pronostiqueHyperlactatémie retardée : pas de valeur pronostique ((Rabbat, Int Care Med 1998)Rabbat, Int Care Med 1998)

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Agonistes Agonistes 22-adrénergiques-adrénergiquesRéponse clinique variable au cours de l’AAGRéponse clinique variable au cours de l’AAG

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Agonistes Agonistes 22-adrénergiques-adrénergiquesMauvais « répondeurs »Mauvais « répondeurs »

• Polymorphisme récepteur Polymorphisme récepteur 22-adrénergique : allèle Arg/Arg du -adrénergique : allèle Arg/Arg du

codon 16 codon 16 (Israel, AJRCCM 2000; Taylor, Thorax 2000)(Israel, AJRCCM 2000; Taylor, Thorax 2000)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

-10 -9 -8 -7

Endothelin-1 (log M)

Co

ntr

actio

n (g

/bas

al to

ne)

Control

Fenoterol

• Activation continueActivation continue du récepteur du récepteur 22--

adrénergique :adrénergique :

Sensibilisation de l’appareil contractile Sensibilisation de l’appareil contractile du muscle lisse bronchique du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J (Faisy, Am J Physiol Lung Cell Mol Biol 2002)Physiol Lung Cell Mol Biol 2002)

Sécrétion de médiateurs de la neuro-Sécrétion de médiateurs de la neuro-inflammation inflammation (Faisy, Arch Pharmacol 2004)(Faisy, Arch Pharmacol 2004)

Perturbation de la relaxation du muscle Perturbation de la relaxation du muscle lisse bronchique lisse bronchique (Faisy, Am J Respir Cell Mol (Faisy, Am J Respir Cell Mol Biol 2005)Biol 2005)

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Place de l’AdrénalinePlace de l’Adrénaline Au cours de l’AAG Au cours de l’AAG

• Effet Effet -agoniste : relaxation muscle lisse bronchique-agoniste : relaxation muscle lisse bronchique

• Effet Effet -mimétique : limite la composante oedémateuse de -mimétique : limite la composante oedémateuse de

l’obstruction bronchiquel’obstruction bronchique

• Demi-vie très courte +++Demi-vie très courte +++

• Cumul des doses : problème de toléranceCumul des doses : problème de tolérance

• Non recommandée en aérosolisationNon recommandée en aérosolisation

• Alternative aux Agonistes Alternative aux Agonistes 22-adrénergiques en cas de -adrénergiques en cas de

choc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/minchoc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min

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AntagonismeAntagonisme fonctionnel fonctionnel des récepteurs des récepteurs 22-adrénergiques-adrénergiques

Inflammation

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AnticholinergiquesAnticholinergiques

• Récepteur MRécepteur M11 : transmission cholinergique ganglionnaire : transmission cholinergique ganglionnaire

• Récepteurs MRécepteurs M22 présynaptiques : rétrocontrôle de la présynaptiques : rétrocontrôle de la

libération d’AChlibération d’ACh

• Récepteurs MRécepteurs M2 2 et M et M3 3 postsynaptiquespostsynaptiques : contraction : contraction

muscle lissemuscle lisse

• Ipratropium, Glycopyrolate : agents non sélectifsIpratropium, Glycopyrolate : agents non sélectifs

• Effets broncho-dilatateurs retardés et plus faibles que les Effets broncho-dilatateurs retardés et plus faibles que les 22-agonistes-agonistes

• Solution pour nébulisation (Ipratropium 0.5 mg)Solution pour nébulisation (Ipratropium 0.5 mg)

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AnticholinergiquesAnticholinergiques

• Études négativesÉtudes négatives (Ward, Br J dis Chest 1985; Higgins, Chest 1988; Summers, (Ward, Br J dis Chest 1985; Higgins, Chest 1988; Summers,

Chest 1990; Fitzgerald, AJRCCM 1994)Chest 1990; Fitzgerald, AJRCCM 1994)

• Études positivesÉtudes positives (Roesler, Acta Therapeutica 1987; Rebuck, Am J Med 1987; (Roesler, Acta Therapeutica 1987; Rebuck, Am J Med 1987;

Bryant, Chest 1988; O’Driscoll, Lancet 1989; Rodrigo, Thorax 2005)Bryant, Chest 1988; O’Driscoll, Lancet 1989; Rodrigo, Thorax 2005)

• Effet broncho-dilatateur significatif si :Effet broncho-dilatateur significatif si :Administration précoce à forte dose Administration précoce à forte dose (Rodrigo, Thorax 2005)(Rodrigo, Thorax 2005) Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) En association avec Albutérol En association avec Albutérol (Rodrigo, Chest 2003)(Rodrigo, Chest 2003)

• Intéressant en cas de bronchospasme induit par les Intéressant en cas de bronchospasme induit par les --

bloquants ou les IMAO bloquants ou les IMAO (Levy, Int Care Med 1998)(Levy, Int Care Med 1998)

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Autres broncho-dilatateursAutres broncho-dilatateursInhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)

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Autres broncho-dilatateursAutres broncho-dilatateursInhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)

THEOPHYLLINETHEOPHYLLINE• IPDE non spécifique IPDE non spécifique effets secondaires +++ effets secondaires +++• Index thérapeutique étroit Index thérapeutique étroit monitorage des taux sériques monitorage des taux sériques• Voie IV uniquement disponible dans l’AAG (0.9 mg/kg/h)Voie IV uniquement disponible dans l’AAG (0.9 mg/kg/h)• Pas d’effet additif aux Pas d’effet additif aux 22-agonistes -agonistes (Littenberg, JAMA 1988; (Littenberg, JAMA 1988;

Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev 2000)Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev 2000)• Peut être utilisée en cas d’échec des Peut être utilisée en cas d’échec des 22-agonistes -agonistes

IPDE SPECIFIQUES (3/4/5)IPDE SPECIFIQUES (3/4/5)• Peu d’effets secondairesPeu d’effets secondaires• Anti-inflammatoires ?Anti-inflammatoires ?• Molécules en cours de développementMolécules en cours de développement

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Autres broncho-dilatateursAutres broncho-dilatateursMagnésiumMagnésium

Interaction sur couplage récepteur Interaction sur couplage récepteur 22-protéine Gs-protéine Gs

Réduit l’activité des Réduit l’activité des canaux Cacanaux Ca2+2+ membranaires membranaires

Stabilise la membrane musculaire lisseStabilise la membrane musculaire lisse

Diminue le relargage d’ACh présynaptiqueDiminue le relargage d’ACh présynaptique

Bloque les canaux ioniques associés au récepteur NMDA Bloque les canaux ioniques associés au récepteur NMDA

• L’effet relaxant du MgL’effet relaxant du Mg2+2+ ne dépend pas du taux sérique ( ne dépend pas du taux sérique ( taux taux intracellulaire) préalable intracellulaire) préalable (Silverman, Chest 2002)(Silverman, Chest 2002)

• Administration : 2 g (15-20 mmol) en 30 min/sérum Administration : 2 g (15-20 mmol) en 30 min/sérum

• Voie aérosolisée (avec Voie aérosolisée (avec 22-agonistes) ? -agonistes) ? (Blitz, (Blitz, Cochrane Database Syst Cochrane Database Syst

Rev 2005)Rev 2005)

MgMg2+2+

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Autres broncho-dilatateursAutres broncho-dilatateursMagnésiumMagnésium

• Trois méta-analyses : Effets positifs marginaux sur DEP Trois méta-analyses : Effets positifs marginaux sur DEP (McFadden, AJRCCM 2003)(McFadden, AJRCCM 2003)

• Effet relaxant plus intéressant si DEP initial < 25% théorique Effet relaxant plus intéressant si DEP initial < 25% théorique (Silverman, Chest 2002)(Silverman, Chest 2002)

• N’influence pas la durée d’hospitalisation N’influence pas la durée d’hospitalisation (Silverman, Chest 2002)(Silverman, Chest 2002)

• Effets secondaires : flush, léthargie, nausées, vomissementsEffets secondaires : flush, léthargie, nausées, vomissements

• Traitement de seconde ligne, peu efficaceTraitement de seconde ligne, peu efficace

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Autres broncho-dilatateursAutres broncho-dilatateursKétamineKétamine

• Anesthésique broncho-dilatateur et analgésiantAnesthésique broncho-dilatateur et analgésiant

• Antagoniste du récepteur ionotropique NMDA au glutamate : Antagoniste du récepteur ionotropique NMDA au glutamate : bloque l’issue intracellulaire de Cabloque l’issue intracellulaire de Ca2+2+ et Na et Na++ effet relaxant effet relaxant

• Dose charge : 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient intubé)Dose charge : 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient intubé)

• Effets sympathomimétiquesEffets sympathomimétiques

• Effets psychotropes +++Effets psychotropes +++

• Pro-convulsivantPro-convulsivant

• Association avec benzodiazépine ++Association avec benzodiazépine ++

• Drogue de choix pour l’intubation, manier avec prudenceDrogue de choix pour l’intubation, manier avec prudence

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CorticostéroïdesCorticostéroïdesInhibition de la synthèse des médiateurs de l’inflammationInhibition de la synthèse des médiateurs de l’inflammation

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Corticostéroïdes et inflammationCorticostéroïdes et inflammation Trans-activation et trans-répressionTrans-activation et trans-répression

Récepteurs Récepteurs cytosoliquescytosoliquesGCGC

Hsp 90Hsp 90DimèreDimère

MonomèreMonomère

MembraneMembranenucléairenucléaire

Inhibition de la transcriptionInhibition de la transcription Activation de la transcriptionActivation de la transcription

Cytokines (IL-1Cytokines (IL-1, IL-4, IL-5), IL-4, IL-5)

Enzymes (PLAEnzymes (PLA22, COX, COX22))

Facteurs transcription (NFFacteurs transcription (NFB ++)B ++)

Chémokines (RANTES, IL-8)Chémokines (RANTES, IL-8)

Lipocortine 1Lipocortine 1

Inhibiteurs protéasesInhibiteurs protéases

Endopeptidase 24.11Endopeptidase 24.11

I I B ++B ++

Effets anti-inflammatoiresEffets anti-inflammatoires

Effets Effets

métaboliquesmétaboliques

CytosolCytosol

NoyauNoyau

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Corticostéroïdes et récepteurs Corticostéroïdes et récepteurs 22-adrénergiques-adrénergiques

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Corticostéroïdes et AAGCorticostéroïdes et AAG

• Traitement logique Traitement logique

• Administration précoce de corticoïdes améliore les paramètres Administration précoce de corticoïdes améliore les paramètres fonctionnels respiratoires de façon retardée fonctionnels respiratoires de façon retardée (McFadden, AJRCCM (McFadden, AJRCCM 2003)2003)

• Effet sur recours à la ventilation mécanique, mortalité ?Effet sur recours à la ventilation mécanique, mortalité ?

• Méthylprednisolone (Solumédrol*), hydrocortisone, fluticasone Méthylprednisolone (Solumédrol*), hydrocortisone, fluticasone : activité anti-inflammatoire puissante ++: activité anti-inflammatoire puissante ++

• Soludécadron* contient des sulfitesSoludécadron* contient des sulfites

• Susceptibilité à l’hydrocortisone des patients allergiques à Susceptibilité à l’hydrocortisone des patients allergiques à l’aspirinel’aspirine

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Corticostéroïdes et AAGCorticostéroïdes et AAG

• Voie IV et voie orale : efficacité identique Voie IV et voie orale : efficacité identique (Levy, Int Care Med 1998; (Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003)McFadden, AJRCCM 2003)

• Voie inhalée : résultats contradictoires Voie inhalée : résultats contradictoires (Rodrigo, Chest 1999; McFadden, (Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003)AJRCCM 2003) non recommandée non recommandée

• Doses élevées n’améliorent pas l’efficacité Doses élevées n’améliorent pas l’efficacité (Marquette, Eur Respir J (Marquette, Eur Respir J 1995) 1995) Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone

• Dose et type de corticoïde n’influencent pas la survenue d’une Dose et type de corticoïde n’influencent pas la survenue d’une myopathie chez les AAG ventilés myopathie chez les AAG ventilés (Behbehani, Chest 1999)(Behbehani, Chest 1999)

• Relais IV-Per os : dès que possibleRelais IV-Per os : dès que possible

• Corticothérapie générale : 8 joursCorticothérapie générale : 8 jours

• Relais Per os-Voie inhalée : à partir de 40 mg d’équivalent Relais Per os-Voie inhalée : à partir de 40 mg d’équivalent prednisolone prednisolone (McFadden, AJRCCM 2003)(McFadden, AJRCCM 2003)

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AntileucotriènesAntileucotriènes

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Antileucotriènes et AAGAntileucotriènes et AAG

• Inhibiteur des récepteurs Cys-LT-1 (montelukast)Inhibiteur des récepteurs Cys-LT-1 (montelukast)

• Voie IV non disponible en FranceVoie IV non disponible en France

• Amélioration du DEP en association avec Amélioration du DEP en association avec 22-agonistes et -agonistes et

corticoïdes per os corticoïdes per os (Camargo, AJRCCM 2003)(Camargo, AJRCCM 2003) mais malades peu mais malades peu sévèressévères

• Études complémentaires nécessairesÉtudes complémentaires nécessaires

• Intérêt dans l’asthme déclenché par l’aspirine : hyper- Intérêt dans l’asthme déclenché par l’aspirine : hyper- expression de LTCexpression de LTC44 synthétase synthétase (Drazen, N Engl J Med 1999)(Drazen, N Engl J Med 1999)