Asthme Aigu Asthme Aigu GraveGrave

&&Traitements Traitements

PharmacologiqPharmacologiquesues

DESC Réanimation MédicaleLYON Janvier 2010

Chrystelle SOLA DESAR Montpellier

Gravité…Gravité…Éléments épidémiologiques - Sexe masculin - Consommation de ß2+ en - Corticothérapie dans les 3 mois - Tabagisme actif - Antd d’hospitalisat° en réa / VM

Signes respiratoires :- difficulté à parler ou à tousser- cyanose- contraction des SCM- polypnée > 30 / min- SpO2 < 90%-Débit expiratoire de pointe < 150 l/mn

ou < 30% théo

Aucun examen Aucun examen ne doit retarder le traitementne doit retarder le traitement

Les Cibles….Les Cibles….

OXYGÉNATIONOXYGÉNATION

BRONCHODILATATEURSBRONCHODILATATEURS

ANTI-INFLAMMATOIRESANTI-INFLAMMATOIRES

Les autres…Les autres…

OXYGÉNOTHÉRAPIE OXYGÉNOTHÉRAPIE TOUJOURS, PRÉCOCETOUJOURS, PRÉCOCE

Inhomogénéité du rapport VA/QHypoxémie

aggravée par β2+ qui inhibe la VCH

• Pour SpO2 > 92% (> 95% femme enceinte, maladie cardiaque, enfant)

• Débit 6-8 l/mn +++ lors des nébulisationsGranulométrie optimale = 5µ

• Masque faciale pour nébulisation ou masque haute concentration

ββ-2 mimétiques-2 mimétiques

Ph. Devillier et al, la Lettre du Pharmacologue, 1996 10 (6) 118-125

11ièreière INTENTION INTENTION

– Voie sous-cutanéeVoie sous-cutanée: :

1 1 ampoule (1 mL : 0,5 mg)(chez l’enfant 7 à 10 μg/kg ou 0,15 à 0,2 mL/kg) voie parentérale rapide: efficacité < 5 mn

– Perfusion veineuse continue:Perfusion veineuse continue:1 mg/h de salbutamol 0,5 à 1 mg/h toutes les 5 à 6 mnMAX 5 mg/h(chez l’enfant, la dose sera adaptée au poids). UNIQUEMENT devant l’échec des méthodes d’inhalation

pas d’efficacité supérieure prouvée plus d’effets secondaires systémiques très utilisée en France ??

ββ-2 mimétiques-2 mimétiques

240

TIME (minutes)

2.500

60 90 120 180 300 360300

2.3002.1001.9001.7001.500

1.3001.100

0.9000.7000.5000.300

FE

V1

Raimondi, Chest 1997

MDINebulizer

2 Agonistes - Autres modalités d’administrationAD + Chambre d’inhalation

Dry powder

– Spray doseur/aérosolSpray doseur/aérosol2 à 4 bouffées toutes les 5 à 10 mnplus rapide /aussi efficace que la nébulisation (! pas adaptée au petit enfant:chambre d’inhalation)

La voie locale …La voie locale …• Objectif : Utilisation de la voie respiratoire

- Atteindre le tissu cible- Agir sur le calibre bronchique- Haute concentration locale

++ D’EFFETS SUR LES D’EFFETS SUR LES BRONCHES BRONCHES

-- D’EFFETS SYSTÉMIQUES D’EFFETS SYSTÉMIQUES

voie inhalée >>>voie inhalée >>> voie IV voie IV

• Continues OU intermittentes ? Continues OU intermittentes ?

Continue > intermittente Continue > intermittente

(Shrestha, Chest 1996)(Shrestha, Chest 1996)

Continue = intermittenteContinue = intermittente

(Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000)(Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000)

• Gaz propulseur :Gaz propulseur :

Oxygène (6 à 8 L / min) Oxygène (6 à 8 L / min)

Héliox Héliox

= vecteur O= vecteur O22 (Hendersson et al. Ann Emerg Med 1999)(Hendersson et al. Ann Emerg Med 1999)

non recommandé en routine non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003)(Rodrigo, Chest 2003)

(Salmeron, AJRCCM1994)(Salmeron, AJRCCM1994)

NÉBULISATIONSNÉBULISATIONS

Béta2agonistes sélectifs /action

rapideSalbutamol:Ventoline® Terbutaline :Bricanyl

®

3 X 5 mg /1h puis 5 mg/3h

EFFETS INDESIRABLESEFFETS INDESIRABLES

Stimulation des récepteurs Stimulation des récepteurs ββ1 et/ou 1 et/ou ββ2 2 extrapulmonairesextrapulmonaires

Cardio-vasculaire, muscles striés, hépatique…

Effets cardiovasculaires : tachycardie sinusale, allongement QT, ischémie myocardique, hypotension par vasodilatation

Tremblement des extrémités (présence de récepteurs ß2 au niveau des muscles striés).

Effets métaboliques observés à doses élevées: hypokaliémie de transfert, hyperglycémie par glycogénolyse, hyperlactatémie…

La voie inhalée permet de limiter l'intensité de ces effets.La voie inhalée permet de limiter l'intensité de ces effets.

Sympathomimétique non sélectifEffet β2 identiqueEffet α vasoconstricteur : Oedème

Place de l’ADRÉNALINEPlace de l’ADRÉNALINE

IndicationIndicationAsthme aigu grave avec collapsus Asthme aigu grave avec collapsus

Alternative aux Agonistes Alternative aux Agonistes 22-adrénergiques en cas de choc -adrénergiques en cas de choc

(anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min(anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min

pour certains, asthme résistant au salbutamolpour certains, asthme résistant au salbutamol

SurveillanceMonitoring cardio-respiratoire: risque de trouble du rythme.Voie veineuse: Risque de nécrose cutanée si diffusion en sous-cutanée.

Nébulisation: Nébulisation: Adrénaline vs Adrénaline vs SalbutamolSalbutamol

6 études, 161 adultes, 121 enfants

Pas avantage épinéphrine nébulisée

Méta-analyse of randomized trialsAmerican Journal of Emergency Medicine

March 2006Comparison between nebulized adrenaline and β 2

agonists for the treatment of acute asthma. Gustavo J. Rodrigo

Anti-cholinergiqueAnti-cholinergique

Effets bronchodilatateurs significatifs si:- Administration précoce à forte dose - Administration précoce à forte dose (Rodrigo, Thorax 2005)(Rodrigo, Thorax 2005)

- Patients avec DEP < 30% théorique - Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) (DEP < 100 L/min)

- En association avec - En association avec ββ-2 stimulants -2 stimulants (Rodrigo, Chest 2003)(Rodrigo, Chest 2003)

•R MR M22 présynaptiques : rétrocontrôle présynaptiques : rétrocontrôle

de la libération d’AChde la libération d’ACh

• R MR M2 2 et M et M3 3 postsynaptiques : postsynaptiques :

contraction muscle lissecontraction muscle lisse

• Moins efficaces que les bêta 2+long délai d’action (60 à 90 min au pic)puissance moyenne (15% d’ DEP)

effet persistant entre 3 et 9 heures

Bromure d’ipratropium: ATROVENT ®

3 nébulisations à 0,5mgdans la première heure, couplées aux nébulisations de bêta-2 +

Voie inhalée uniquementPas d’effet secondaire

60

30

10

40

100

20

50

90

80

70

90

Rodrigo, AJRCCM 2000

6030 120 150 180Pre

TIME ( min)

FEV1 30%

60

30

10

40

100

20

50

90

80

70

906030 120 150 180Pre

FE

V1 (

% P

RE

DIC

TE

D)

TIME ( min)

C n = 70IB n = 58

FEV1 > 30%

IB bromure d’ipratropium C contrôle

Bénéfice de l’association aux β2 agonistes dans les formes les plus graves

CORTICOÏDESCORTICOÏDESl’asthme est une maladie inflammatoire!!!l’asthme est une maladie inflammatoire!!!

ANTI-INFLAMMATOIRE:ANTI-INFLAMMATOIRE: oedème et hypersécrétion bronchiqueoedème et hypersécrétion bronchique

Administration Précoce: action retardée > 6hAdministration Précoce: action retardée > 6hPotentialisation : Potentialisation : nb de récepteurs nb de récepteurs ß2, ß2, affinités aux ß2 agonistes affinités aux ß2 agonistes

Indication Logique

et FORMELLE

CORTICOÏDESCORTICOÏDES• IV ou PO: efficacité identique IV ou PO: efficacité identique

(Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003)(Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003)• Doses élevées n’améliorent pas l’efficacitéDoses élevées n’améliorent pas l’efficacité ((Marquette, Eur Respir J, 1995)Marquette, Eur Respir J, 1995)

• Voie inhalée : résultats contradictoiresVoie inhalée : résultats contradictoires

(Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003)(Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003)

non retenu par la conférence de consensus dans l’AAGnon retenu par la conférence de consensus dans l’AAG

• Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisoloneDose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone

• Relais IV-Per os : dès que possibleRelais IV-Per os : dès que possible

• Corticothérapie générale : 7 à 8 jours, 5 j chez l ’enfantCorticothérapie générale : 7 à 8 jours, 5 j chez l ’enfant

: Méthylprednisolone 1 mg / kg / j : Méthylprednisolone 6 mg / kg / j

CORTICOÏDESCORTICOÏDES

12 études prospectives contrôlées regroupant 844 patients

- diminution des hospitalisations (OR = 0,50)

surtout marqué pour :

- patients non corticothérapés (OR = 0,37) - crise grave (OR = 0,35)

effets secondaires comparables au placebo

Méta-analyse (Rowe, Respir Med 2004)

THEOPHYLLINETHEOPHYLLINE

utilisée depuis plus de 50 ansIPDE non spécifique IPDE non spécifique Index thérapeutique étroit +++Index thérapeutique étroit +++ monitorage des taux sériques (monitorage des taux sériques (5 à 15 μg/ml)Voie IV uniquement disponible dans l’AAGVoie IV uniquement disponible dans l’AAG

• Méta-analyse (essais controlés)- pas d’effet additif aux ß2+- effets secondaires +++- effets secondaires +++

Littenberg, JAMA, 1988 (13 trials)Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev, 2000 (15 trials)

utilisation injustifiée chez l’adulteutilisation injustifiée chez l’adultenon recommandée même en cas de crise résistantenon recommandée même en cas de crise résistanteencore discutée chez l’enfant encore discutée chez l’enfant C. Marguet, Rev Mal Respir 2007

Méthyl-xantineMéthyl-xantine

SULFATE DE MAGNÉSIUMSULFATE DE MAGNÉSIUM

Mécanisme dans l’asthme…? affinité β récepteurs• Antagoniste du Ca++

– Action myorelaxante– Inhibition libération ACh

• Anti-inflammatoire libération médiateurs

par lymphocytes et macrophages

Σ de PgI2

– Inhibe les PNN

MagnesiumNebulisé

SULFATE DE SULFATE DE MAGNÉSIUMMAGNÉSIUM

Silverman , Chest 2002

Magnésium IV

Magnésium Nébulisé

Hughes, Lancet 2003

VEMS < 30%Mg Δ FEV1 = 0.83Saline Δ FEV1 = 0.19

VEMS > 30%Mg Δ FEV1 = 0.64Saline Δ FEV1 = 0.51

EnfantIV = OUIAérosol = ?

24 études15 IV, 9 Aérosols

Adulte IV = OUI pour les plus graves Aérosol = ?

résultats contradictoires et preuvespreuves insuffisantes

29 patients les plus graves

Bradshaw TA, Respir Med 2008

129 patients randomnisésNébulisation β2+/anti-cholinergiqueHSHC 200 mg +/- Sulf.Mg++ 1,2mg?? IV sur 15 mn

2002

EFFETS BENEFIQUESEFFETS BENEFIQUES- résistances des VA, résistances des VA, travail respiratoire, travail respiratoire, p° d'insufflation p° d'insufflation - améliore la diffusion du CO2 - améliore la diffusion du CO2 - diffusion plus distale des bronchodilatateurs inhalés. - diffusion plus distale des bronchodilatateurs inhalés.

HELIUM-O2HELIUM-O2gaz inerte, incolore, inodore, léger, non explosif, très peu soluble et ininflammable

Ni bronchodilatateur Ni anti-inflammatoire

flux turbulent flux laminaire

"c'est comme si on remplaçait l'huile par de l'eau, cela facilite l'évacuation" P Sattonnet

15 SMUR - 2 ans - 203 patientsEtude prospective, randomisée, double aveugle (!?)

He /O2 : 65 - 35 %pendant 1 heure + beta2 innhalés

P Sattonnet, Réanimation, 2003

HELIUM-O2HELIUM-O2

Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2009 Status in this issue: New search for studies completed,

conclusions not changedconclusions not changed

Heliox for non-intubated acute asthma patientsHeliox for non-intubated acute asthma patientsRodrigo GJ., Pollack CV, Rodrigo C, Rowe BH, Rodrigo GJ., Pollack CV, Rodrigo C, Rowe BH,

Review 2006 Review 2006 Last assessed as up-to-date: 26 May 2009 Last assessed as up-to-date: 26 May 2009

AUCUNE différence entre l'héliox et un mélange gazeux conventionnel

ne peut être mis en évidence à ce jour

HELIUM-O2HELIUM-O2En VS:

persistance d'une hypercapnie après une heure de traitement par β2 agonistes et glucocorticoïdes IV

En VM: en cas de bronchospasme majeur

responsable d'une acidose respiratoire sévère (pH < 7,15) et d'une défaillance hémodynamique persistante malgré un ttt médical maximalet après constat d'échec des halogénés.

le VT délivré >VT réglé le VT expiratoire mesuré sous-estimé.

différences sont d’autant plus importantes que la FiHe est élevée.

D. Tassaux, Reanim Urgences 2000

Difficultés liées au patient FiO2 < 40 %

Difficultés techniques en VMFiO2 réglée ≠ FiO2 délivrée

respirateur

Simplicité en VS?

HELIUM-O2HELIUM-O2En pratique ?En pratique ?

HalogénésHalogénésAgents anesthésiques « gazeux »Pharmacologie complexe +++ - Bronchodilatateurs in vitro / in vivo

Quelques cas / séries publiés

1. en raison de sa toxicité (hépatique) , l'halothane ne devrait plus être utilisé2. l'enflurane et le desflurane semblent assez irritants pour les voies aériennes …

3. l'expérience avec le sévoflurane est trop ténue …4. l'essentiel de l'expérience porte sur l'isoflurane, peu toxique, d'efficacité rapide.

Il n'existe pas de données sur l'association de l'hélioxthérapie et celle des agents volatils.

inhibition du tonus cholinergique inhibition du tonus cholinergique (action pré-ganglionnaire)(action pré-ganglionnaire)

effet direct bronchodilatateureffet direct bronchodilatateur

administration deagents halogénés par PSE

Thomson H and coll Anaesthesia. 2007; Use of the AnaConDa anaesthetic delivery system to treat

life-threatening asthma.

Association hélium-sévoflurane : une thérapeutique de sauvetage dans l’asthme aigu grave

AFARVolume 28, Issue 1, January 2009J. Nadaud, C. Landy, T. Steiner, G. Pernod, J.C. Favier

Antagonistes des récepteurs des cystéine-leucotriènes. bronchoconstriction et hypersécrétion de mucus

Anti-leucotrièneAnti-leucotriène

KétamineKétamine

Anti NMDA

2002

Merci !!!