Atteinte herpétique du segment antérieur

Atteinte herpétique du segment antérieur

Herpetic anterior segment infectionF. Stoesser a,*, J. Colin b

a 2, avenue Victor-Hugo, 94160 Saint-Mandé, Franceb Service ophtalmologie, hôpital Pellegrin, place Amélie-Raba-Léon, 33000 Bordeaux, France

MOTS CLÉSHerpès ;Kératite dendritique ;Kératite immunitaire ;Antiviraux ;Traitement préventifantiherpétique ;Kératoplastie

KEYWORDSHerpes;Dendritic keratitis;Immune keratitis;Antiviral drugs;Preventive treatment;Keratoplasty

Résumé Le virus herpétique atteint toutes les structures oculaires. La gravité de cetteinfection réside dans la survenue fréquente de récidives, menaçant à terme la fonctionvisuelle. La connaissance des tableaux très variés observés permet dorénavant deproposer un traitement adapté. Celui-ci se base essentiellement sur l’emploi d’antivi-raux, qui bloquent la réplication virale, et d’anti-inflammatoires stéroïdiens. Il est définien fonction du mécanisme pathogénique prédominant : prolifération virale ou réactioninflammatoire des tissus en réponse à celle-ci. L’examen clinique oriente dans la majoritédes cas le diagnostic. Si les techniques de biologie moléculaire permettent de détecterl’ADN viral, l’isolement du virus par culture cellulaire demeure l’examen biologique deréférence. La synthèse récente de nouveaux antiviraux plus efficaces et moins toxiquespermet de juguler la prolifération virale dans la majorité des cas. Leur bonne tolérancepermet également de proposer un traitement préventif aux patients présentant desrécurrences fréquentes de la maladie. La recherche est axée actuellement sur desthérapeutiques agissant sur les phénomènes inflammatoires : anti-inflammatoires nonstéroïdiens, interféron, ciclosporine. L’amélioration des techniques de kératoplastie, ledéveloppement des kératoplasties lamellaires et l’association du geste chirurgical à untraitement préventif antiherpétique permettent également d’obtenir de meilleurs résul-tats après kératoplastie.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Herpetic ocular infection is frequent and induces vision loss due to spontaneousrecurrences. The virus can be detected by direct examination, cell culture, localantibodies detection or PCR, but the most specific technique remains the cell culture. Asa result of recent advances in the diagnosis of different kinds of herpetic keratitis,adequate treatment may be proposed today, adapted to each patient. Such treatmentsdepend on the predominant infectious or inflammatory mechanisms. Antiviral drugs aremore efficient and less toxic. Therefore, preventive therapy can be proposed to patientswith many recurrences of the disease. The effectiveness of such prevention has beenshown in patients treated with long term acyclovir. Research focuses now on those newtherapeutic strategies that act on inflammatory phenomena, such as interferon, ciclos-porin, and vaccination. The improvement in herpetic treatment will certainly reduce thecorneal grafts for herpetic keratitis.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (F. Stoesser).

EMC-Ophtalmologie 2 (2005) 171–184

www.elsevier.com/locate/emcop

1762-584X/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emcop.2005.06.001

Introduction

L’infection herpétique est très fréquente : 80 % desadultes sont porteurs d’anticorps circulants. La lo-calisation ophtalmologique est grave : la répétitiondes épisodes infectieux altère en effet la transpa-rence cornéenne et entraîne la formation de cica-trices. Les lésions sont induites par la proliférationvirale et la réaction immunitaire associée. Cettedualité rend l’approche thérapeutique souvent dif-ficile.Le développement récent d’un arsenal thérapeu-

tique efficace nécessite une connaissance sémiolo-gique de la maladie afin de poser correctementl’indication du traitement antiviral local/généralet d’y associer un traitement anti-inflammatoireadéquat dans les atteintes à composante immuno-logique.

Épidémiologie

L’herpès oculaire est la maladie infectieuse viralela plus pourvoyeuse de cécité. Une étude épidémio-logique effectuée aux États-Unis a évalué l’inci-dence d’infection oculaire due au virus herpétiqueà 8,4 pour 100 000 individus. Ainsi, il existe auxÉtats-Unis 50 000 poussées d’herpès oculaire paran. Le taux de récurrences après la première pous-sée est très élevé : 9,6 % à 1 an, 22,9 % à 2 ans, 40 %à 5 ans et 63,2 % à 20 ans.1

Après l’âge de 40 ans, l’incidence est plus impor-tante pour les individus de sexe masculin. Le rôledu plus fort risque d’exposition des hommes auxfacteurs déclenchants est suspecté (en particulierles traumatismes oculaires).Le virus herpétique appartient à la famille des

virus Herpesviridae. Les virus de cette famille pa-thogène sont : HSV1, HSV2, CMV, EBV, HSV8. Lamajorité des atteintes herpétiques oculaires estdue au virus HSV1.On différencie schématiquement les atteintes

herpétiques selon leur topographie. Les virusHSV1 et HSV2 sont responsables respectivement desatteintes situées au-dessus et en dessous de laceinture. En réalité, 50 % des atteintes herpétiquesgénitales sont induites par HSV1 et le virus HSV2provoque des lésions oculaires plus sévères et plusrésistantes au traitement que HSV1.

Pathogénie du virus herpétique

Les lésions herpétiques sont induites par la prolifé-ration virale mais également par les réactions im-

munitaires induites. La première entraîne une né-crose de cellules infectées, la seconde des lésionsinflammatoires faisant intervenir les voies humo-rale et cellulaire.L’infection initiale est nommée primo-infection.

La contamination par le virus HSV1 se fait par lessécrétions orales et respiratoires, alors que le virusHSV2 se transmet essentiellement par voie véné-rienne. Le virus diffuse ensuite dans les ganglionsciliaires, trigéminé, et cervical. Il entre alors danssa phase de latence. La maladie se caractérise parle risque de survenue de récurrences générées pardifférents stimuli : stress, fièvre, exposition auxultraviolets, traumatismes, traitements immuno-suppresseurs (en particulier corticoïdes), chirurgieoculaire. Ces réactivations peuvent survenir desannées après l’épisode initial. Le virus quiescentdans ces ganglions se réactive et diffuse par voierétrograde vers les tissus spécifiques : cornée, iris,humeur aqueuse, ou rétine.Il existe un grand nombre de virus herpétiques

définis par leur spécificité antigénique. Lors desrécurrences, seul le sous-type initialement à l’ori-gine de la primo-infection est responsable des lé-sions ultérieures. Les caractéristiques de la maladieherpétique sont ainsi définies par la souche herpé-tique de primo-infection, les ganglions déjà at-teints ne peuvent être contaminés par un virus desouche différente. Une nouvelle classification desdifférents tableaux cliniques observés permet ac-tuellement de proposer un traitement plus spécifi-que.2

Histoire naturelle de l’infectionherpétique

Elle est caractérisée par trois phases successives :• la primo-infection ;• la phase de latence ;• les récurrences par réactivation virale.

Classification des kératites herpétiques

• Kératites épithéliales infectieuses :C vésiculaires ;C kératites dendritiques ;C kératites géographiques ;C kératites marginales.

• Kératites neurotrophiques.• Kératites stromales :

C nécrosantes ;C immunitaires ;- disciformes,- interstitielles.

• Endothélites.

172 F. Stoesser, J. Colin

Primo-infection (Fig. 1)

Elle se définit par l’apparition du virus herpétique,d’anticorps ou de signes d’immunité cellulaire anti-virale dans le site épithélial concerné, qui n’avaitpas été auparavant au contact du virus. Elle sur-vient généralement dans l’enfance : par contactavec l’entourage familial pour le virus HSV1 et àpartir de la période d’activité génitale pour HSV2.Dans la majorité des cas, elle reste inapparente.Elle peut cependant entraîner des manifestationsvariées à type d’herpès néonatal disséminé, destomatite du nouveau-né, d’encéphalite.

Phase de latence

À partir du site épithélial initialement infecté, levirus gagne rapidement les neurones des ganglionssensoriels concernés : ganglions de Gasser, cervicalsupérieur, plexiforme et thoraciques pour HSV1,lombosacrés pour HSV2. À une phase initiale deprolifération virale au sein des ganglions fait suiterapidement la phase de latence, en 15 jours. Levirus persiste alors à l’état déprimé, c’est-à-diresans capacité à s’exprimer. Les immunités humo-rale et cellulaire interviennent pour limiter la pro-lifération virale. Cependant, ces mécanismes deprotection se révèlent insuffisants en cas d’exposi-tion aux facteurs déclenchants.Il a été prouvé que le virus reste également

latent dans des sites extraneuronaux, en particulierau niveau de la cornée. Les études effectuées parcocultures cellulaires et microscopie électroniqueont montré la présence de particules virales dans lestroma cornéen.3

Réactivation, récurrences

Elles peuvent survenir tout au long de la vie dupatient, parfois plusieurs années à distance de laprimo-infection. Les facteurs de réactivationconnus sont : un épisode fébrile, le stress, uneanesthésie générale, une infection, les menstrua-tions, un état d’immunosuppression (cancers, leu-

cémies, infection par le virus d’immunodéficiencehumaine) ; et pour l’atteinte ophtalmologique :l’exposition aux ultraviolets, une chirurgie ocu-laire, un traitement local par corticoïdes ou analo-gues de prostaglandines, un traumatisme oculaire(parfois minime). L’implication des analogues deprostaglandines dans la survenue de récurrencesherpétiques a été démontrée expérimentalementet plusieurs cas de récidives d’herpès oculaire ontété décrits après instauration d’un traitement localpar cette classe d’hypotonisants.4–6 D’autres colly-res sont également incriminés en particulier lesa-adrénergiques. Les b-bloquants sont en revancheconnus comme favorisant le régression des lésionsherpétiques.

Clinique

Primo-infection oculaire herpétique

Elle s’accompagne de signes généraux à type defièvre, d’asthénie, d’adénopathies préauriculairesdouloureuses. Les signes oculaires sont limités dansla majorité des cas à une conjonctivite folliculairepouvant s’associer à des vésicules du bord libre etdes paupières (Fig. 2).Le caractère unilatéral et l’hypoesthésie cor-

néenne sont deux éléments cliniques fortement enfaveur de l’origine herpétique de la kératite. Uneétude récente portant sur 544 cas de kératitesherpétiques observe sept individus présentant unekératoconjonctivite bilatérale.7 Par rapport à ceux

Figure 1 Éruption vésiculeuse majeure. Figure 2 Vésicules herpétiques polylobées.

173Atteinte herpétique du segment antérieur

atteints de la forme classique unilatérale, ils ontplus fréquemment des pathologies oculaires asso-ciées : atopie, rosacée oculaire, ou une maladieimmunitaire générale (maladie de Crohn). Environ40 % des sujets atopiques présentent une formebilatérale. L’atteinte herpétique est d’emblée plussévère, en particulier à type de kératite stromaleinterstitielle.Dans la majorité des cas, la primo-infection sur-

vient entre 6 mois et 5 ans, l’immunité d’originematernelle protégeant les nourrissons. Les cas d’in-fections primaires néonatales sont rares et souventplus graves, avec des cas de choriorétinites sévè-res.Dans deux tiers des primo-infections, une kéra-

tite superficielle apparaît. Elle est le plus souventaspécifique : kératite ponctuée superficielle, mi-crodendrites, ulcérations serpigineuses. Le plussouvent l’infection reste purement épithéliale, lesmécanismes immunitaires n’étant pas encore en-clenchés.

Récurrences herpétiques

Kératites épithéliales infectieuses (Fig. 3, 4, 5)

Kératite dendritique8

La kératite dendritique est la manifestation la pluscaractéristique de l’atteinte herpétique cor-néenne. Les dendrites sont des ulcérations cor-néennes linéaires, ramifiées très variables en nom-bre et en forme. Leurs extrémités sont renflées etleurs bords décollés car l’épithélium est faiblementadhérent à la membrane basale sous-jacente. Lescellules infectées ont en effet une mauvaise adhé-rence entre elles et avec la membrane basale dufait de la rupture des ponts intercellulaires. Les

berges de la dendrite sont opaques. La fluorescéinediffuse rapidement aux bords et au fond de l’ulcèredonnant un aspect flou à la dendrite, ce qui témoi-gne de l’activité virale. La symptomatologie esttrès variable, à type de photophobie, larmoiementet douleur. Certains patients ont des symptômesmajeurs, tandis que d’autres, et plus particulière-ment les personnes âgées ont une gêne mineure enprésence de lésions cornéennes étendues.L’anesthésie cornéenne est un signe très fré-

quent et fortement en faveur du diagnostic. Elleapparaît précocement au premier ou deuxième jourde l’infection. L’atteinte est parfois moins typiqueà type de kératite ponctuée superficielle (avecparfois constitution de vésicules épithéliales), d’ul-cérations serpigineuses, de microdendrites multi-ples.Le diagnostic différentiel est parfois difficile. La

kératite zostérienne (Fig. 6) donne un aspect simi-laire, mais les dendrites sont plus fines, moinsramifiées, moins surélevées et avec des extrémitésplus larges, enfin la diffusion de la fluorescéine estmoins nette. Des pseudodendrites s’observent éga-lement dans la tyrosinémie (maladie de Richner-Hanhart), la kératite superficielle de Thygeson, leFigure 3 Kératite dendritique herpétique.

Figure 4 Kératite dendritique herpétique avec importante dif-fusion de ses bords.

Figure 5 Dendrite conjonctivale.


port de lentilles de contact, les traumatismes cor-néens récidivants et l’amibiase cornéenne. Ungrand nombre de patients atteints d’une kératiteamibienne sont traités sans succès par antiviraux.Les dendrites y sont plus fines, l’épithélium estsouvent plus œdématié, avec des bords plus fins.Dans la majorité des cas, la kératite dendritique

reste superficielle et guérit sans laisser de cicatricecornéenne. Cependant, 25 % des sujets ayant pré-senté une kératite herpétique superficielle vontdévelopper une kératite stromale virale ou immu-nitaire.9

Des signes d’inflammation cornéenne peuvents’associer à ces lésions initiales : anneau cornéende Wessely, opacités nummulaires.

Kératite géographiqueElle est secondaire à la confluence des ramifica-tions dendritiques qui réalisent un aspect en cartede géographie. Elle peut survenir d’emblée, enparticulier en cas d’un traitement initial par corti-coïdes locaux, ou plus tardivement. Elle est dans cecas plus sévère du fait d’une fréquente infiltrationstromale associée. L’évolution d’une kératite géo-graphique traînante peut se faire vers des lésionstrophiques.

Kératites neurotrophiques (Fig. 7)Elles font suite à une infection cornéenne superfi-cielle ou stromale.Elles ne sont pas dues directement à la prolifé-

ration virale mais à l’absence d’adhérence de l’épi-

thélium à la membrane basale, à l’hypo- ou anes-thésie cornéenne et à une altération du filmlacrymal.Elles sont aggravées par l’instillation des collyres

antiviraux toxiques pour l’épithélium.Elles sont souvent ovales, avec des berges soule-

vées du fait de l’empilement de cellules épithélia-les qui n’adhèrent pas au fond de l’ulcère. Lestroma sous-jacent est souvent inflammatoire. Laforme majeure constitue la kératite métaherpéti-que. Elle constitue une ulcération ronde ovoïdecentrale et unique. Les berges sont grises, épaisses.Des plis de la Descemet et un œdème stromal sontfréquents. Les symptômes sont souvent peu mar-qués à type de larmoiement, rougeur conjoncti-vale, la douleur est souvent atténuée par l’hypoes-thésie cornéenne. L’évolution peut se faire enplusieurs semaines, voire plusieurs mois. La compli-cation majeure est la nécrose stromale avec austade ultime la perforation cornéenne, souventprécipitée par la toxicité des collyres antiviraux aulong cours.

Kératites stromalesElles apparaissent le plus souvent après plusieurspoussées de kératites superficielles et sont rare-ment inaugurales. La gravité de ces lésions tient enl’altération de la transparence cornéenne parfoisdéfinitive qu’elles entraînent. Elles ne représen-tent que 2 % des formes initiales, mais 20 à 48 % desformes récidivantes. Les tableaux cliniques obser-vés dépendent des mécanismes lésionnels en cause.Le stroma peut être altéré par la réplication virale,des phénomènes immunitaires, une kératite neuro-trophique ou une décompensation endothéliale. Ondistingue schématiquement deux formes : la kéra-tite nécrosante liée à une prolifération virale activeet la kératite interstitielle liée à une réaction d’hy-persensibilité de type II (antigènes-anticorps-complément).8,9

Kératite nécrotiqueL’aspect est similaire à celui des abcès bactériens.Les infiltrats cellulaires sont en effet denses, réali-sant un abcès des lames, blanc crayeux, d’où leurdénomination anglo-saxonne de « cheesy white ».La réaction inflammatoire est majeure, avec ap-

parition d’une néovascularisation cornéenne et uneréaction de chambre antérieure. L’évolution estlongue, des lacunes stromales séquellaires se for-ment, avec le risque d’apparition d’un descemeto-cèle et d’une perforation cornéenne. Une autrecomplication fréquente est la surinfection bacté-rienne. D’autres atteintes cornéennes peuventprendre un aspect similaire : les infections bacté-riennes et mycotiques, la rosacée oculaire. Cette

Figure 6 Kératite dendritiforme d’origine zostérienne.

Figure 7 Kératite immunitaire et neurotrophique.


dernière réalise un tableau identique d’inflamma-tion cornéenne chronique avec appel néovasculairecentripète, associée à des foyers satellites de né-crose stromale superficielle. L’anamnèse suffitdans la majorité des cas à rétablir le diagnosticétiologique.

Kératites stromales immunitairesKératite disciforme (Fig. 8, 9). Elle survient sou-vent de façon brutale, avec une symptomatologieimportante : photophobie, douleur, larmoiement,baisse d’acuité visuelle. Elle apparaît dans la majo-rité des cas à distance d’une kératite épithéliale, ilfaut donc s’attacher à rechercher un néphélioncicatriciel ou une néovascularisation cornéenne entémoignant. Elle peut cependant se développerquelques jours après la poussée herpétique épithé-liale.Elle se définit par un œdème stromal localisé,

ovalaire ou circulaire, prenant l’aspect d’un dis-que. L’œdème peut toucher le stroma antérieur oul’ensemble de son épaisseur. Des plis de Descemetsont quasi constants en regard de la plage œdéma-teuse, ainsi que des précipités inflammatoires. Onobserve également une inflammation oculaire aveccercle périkératique et tyndall cellulaire en cham-bre antérieure.À côté de cette forme pathognomonique, il

existe des formes atypiques dans leur topographieet leur profondeur. Au maximum, l’atteinte peuttoucher toute la surface cornéenne, au minimum

elle se manifeste par des petits foyers inflammatoi-res, le plus souvent cunéiformes à base limbique.10

L’évolution est souvent longue. Elle peut se faireavec une restitution de la transparence cornéenneou laisser des opacités stromales. Celles-ci sont leplus souvent peu gênantes. Dans les cas les plussévères une néovascularisation cornéenne superfi-cielle ou profonde ainsi qu’une nécrose stromalepeuvent s’observer.Au pourtour du disque, un anneau immunitaire

persiste souvent : il est finement granité, régulier,peu dense, similaire à l’anneau expérimental deWessely. Il disparaît lentement. Les récidives sontfréquentes, et surviennent souvent au même en-droit.Diagnostic différentiel. Il s’agit essentiellement

des kératites virales (varicelle, oreillons, vaccine),mais également de réactions à la syphilis, l’allergiecandidosique, la tuberculose.Kératites interstitielles. Elles regroupent des

tableaux cliniques beaucoup plus polymorphes quiont en commun d’être constitués d’infiltrats poly-morphes de cellules inflammatoires et plus particu-lièrement de polynucléaires neutrophiles. Ces infil-trats peuvent toucher une partie ou la totalité del’épaisseur stromale. Ils sont souvent multiples,denses. Dans les formes les plus sévères, ils évo-luent vers la nécrose avec constitution de véritableabcès d’aspect blanc et crémeux. La néovasculari-sation cornéenne survient après plusieurs semainesd’évolution, envahissant le stroma superficiel etprofond.Une forme particulière est la kératite marginale.

Elle est spécifique par sa topographie périphériqueet son évolution souvent traînante. Elle peut tou-cher toute la profondeur du stroma ou rester anté-rieure. L’inflammation limbique est constante, lo-calisée le plus souvent en regard de la kératite.L’évolution peut se faire vers une guérison com-plète, souvent lente, ou vers une aggravation avecextension de la surface de la lésion et/ou néovas-cularisation. Une nécrose stromale peut se déve-lopper. Des propagations sclérales se rencontrent,avec amincissement scléral. Le risque de récidiveest important : 60 % des formes profondes.Diagnostic différentiel. Ces atteintes profondes

peuvent se rencontrer dans un grand nombre d’in-fections bactériennes (en particulier par staphylo-coques dorés et bacilles à Gram négatif), mycoti-ques et amibiennes. Les kératites amibiennesstromales ont un aspect similaire. Elles sont asso-ciées dans 80 % des cas à un infiltrat annulaire entrela kératite et le limbe. La douleur est intense, et lediagnostic est confirmé par le contexte (porteursde lentilles) et la biopsie.Évolution. Elle demeure imprévisible. Les infil-

trats peuvent involuer et laisser des cicatrices peu

Figure 8 Kératite disciforme.

Figure 9 Kératite disciforme.


opaques. Ils peuvent entraîner des irrégularités desurface ainsi qu’un astigmatisme irrégulier. Unenécrose stromale peut apparaître avec le risquede descemetocèle et de perforation cornéenne(Fig. 10). Les formes les plus sévères peuvent abou-tir à une cornée opaque, néovascularisée.Complications. La nécrose cornéenne est induite

par différents mécanismes : prolifération virale,inflammation, trouble trophique, traitement localpar corticoïdes. Ces derniers agissent sur plusieurspoints : diminution de la synthèse des mucopolysac-charides et du collagène constitutifs du stromacornéen, augmentation des enzymes lytiques colla-génases, diminution des défenses immunitaires an-tivirales.La surinfection peut être bactérienne, mycoti-

que ou amibienne. Son diagnostic est difficile etnécessite des prélèvements pour une mise en cul-ture au moindre doute. Elle est favorisée par letraitement local par corticoïdes.L’hypertonie oculaire résulte également de plu-

sieurs mécanismes : trabéculite, hypertonie cortico-induite, uvéite hypertensive associée. Son traite-ment s’avère souvent difficile.

Uvéite antérieure herpétique

Elle témoigne de l’extension de la maladie herpé-tique au segment antérieur de l’œil. Le plus sou-vent l’inflammation du segment antérieur est asso-ciée à une lésion cornéenne dendritique, les formesisolées sont très rares : environ 1 % des cas. Lesmécanismes physiopathologiques sont multiples :prolifération virale, réaction cellulaire de type Nk,lymphocytes et réaction humorale. La réplicationvirale et les mécanismes immunopathologiquessont donc encore intriqués.La forme typique est celle d’une kératite pro-

fonde (Fig. 11) associée à une inflammation dechambre antérieure caractérisée le plus souventpar des précipités rétrodescemétiques fins, diffus,non granulomateux. L’hypertonie oculaire est clas-sique mais en réalité peu fréquente : un tiers descas. Une congestion irienne est fréquente, parfois

source d’hyphéma. L’atteinte irienne est de typeplastique, avec formations de synéchies et distor-sion pupillaire. La présence d’une atrophie iriennesectorielle, bien visible en transillumination estfortement évocatrice d’une atteinte herpétique.La forme majeure est l’uvéite à hypopion, avec

risque d’hypotonie majeure et d’évolution vers laphtyse du globe.

Diagnostic positif11

Le diagnostic ne nécessite pas toujours la réalisa-tion d’un examen biologique, en particulier devantun tableau de kératite dendritique typique.

Recherche directe du virus herpétique

Le prélèvement doit se faire le plus précocementpossible, avant tout traitement antiviral. Il doitêtre réalisé par grattage de l’épithélium cornéen.L’étalement sur lame permet de mettre en évi-dence le virus par recherche de ses antigènes. Cegrattage doit contenir un nombre suffisant de cel-lules, ainsi le scarificateur peut être adressé aulaboratoire. La mise en évidence des antigènesviraux se fait par immunofluorescence directe. Ellepeut également être effectuée sur les larmes, l’hu-meur aqueuse.12 La culture nécessite de préserverle virus dans un milieu de transport spécifique.Cette culture se fait sur des lignées cellulaires enculture qui sont examinées tous les jours et cependant 3 semaines.D’autres techniques biologiques plus sensibles

permettent de prouver la présence d’une réplica-tion virale.

Figure 10 Descemetocèle sur kératite herpétique.

Figure 11 Kérato-uvéite herpétique.


Mise en évidence d’une synthèse localed’anticorps13

Classiquement, la recherche d’anticorps se fait enprésence d’une uvéite, mais ces anticorps sontégalement retrouvés en cas de kératite herpétique,en particulier en présence d’une néovascularisationcornéenne. La présence d’anticorps dans l’humeuraqueuse peut résulter d’une synthèse locale oud’un passage d’anticorps d’origine sérique au tra-vers de la barrière hématoaqueuse. Deux coeffi-cients sont donc employés afin de distinguer cesdeux situations. Le coefficient C est le rapportentre la charge virale de l’humeur aqueuse et dusérum (la charge immunitaire étant le rapport en-tre la concentration d’anticorps spécifiques et lesanticorps totaux). Un rapport C supérieur à 3 est letémoin d’une infection herpétique active. Le coef-ficient C’ est le rapport entre le taux d’anticorpsspécifiques de l’humeur aqueuse et du sérum.

Recherche d’ADN viral14

Elle se fait par PCR réaction ou réaction de polymé-risation en chaîne de l’ADN viral.Le taux de positivité de ces tests de biologie

moléculaire est très varié selon les études. Unepositivité de ces tests ne témoigne pas toujoursd’une réplication active, il peut s’agir de l’expres-sion d’un virus herpétique quiescent.La PCR en temps réel est une technique qui

permet de quantifier l’ADN viral amplifié. Elle per-met d’évaluer la charge virale et sera donc utilepour suivre de façon objective l’évolution de lamaladie.

Traitement

Son objectif est d’agir sur les trois facteurs patho-géniques suivants : l’infection virale, les mécanis-mes immunitaires, la perte de transparence desmilieux.

Moyens thérapeutiques disponibles15

Traitements physiquesDe nombreuses techniques ont été proposées afind’enlever les cellules de la périphérie de l’ulcèrecornéen qui contiennent le fort taux de particulesvirales réplicatives : cautérisations chimiques,cryothérapie. Cependant, la majorité de ces tech-niques se sont avérées délétères pour la membranebasale et le stroma cornéen. Seul le débridementmécanique ou pelage est encore d’actualité. Il

s’agit du grattage de l’épithélium cornéen, en péri-phérie de l’ulcère par un coton-tige humidifié desérum physiologique. Il n’est pas suffisant, maispeut être proposé en adjuvant d’un traitementviral, ou en cas de contre-indication ou d’intolé-rance au traitement.

Antiviraux topiquesLe traitement de l’herpès oculaire a bénéficié ces20 dernières années de la synthèse d’antivirauxlocaux plus spécifiques et donc moins toxiques etde traitements généraux à meilleure biodisponibi-lité.Antiviraux de première génération : les antivi-

raux de première génération agissent en se fixantsur l’enzyme thymidine kinase virale indispensableà la réplication de l’ADN viral. Ils entraînent alorsune synthèse erronée d’ADN. Les antiviraux de pre-mière génération ne sont pas spécifiques : ils sefixent également sur les kinases cellulaires nonvirales, et s’incorporent ainsi dans l’ADN des cellu-les hôtes, ce qui explique leur toxicité épithéliale.Leur spécificité relative s’explique par l’augmenta-tion de l’activité kinase dans les cellules infectées.Le premier antiviral topique a été l’idoxuridine ouIduviran®. C’est un analogue de la thymidine qui sefixe sur l’enzyme thymidine kinase virale qu’il in-hibe. La pénétration cornéenne de ce produit estfaible, ce qui explique son inefficacité sur les for-mes profondes.La vidarabine agit en bloquant l’activité de l’ADN

polymérase virale, sa toxicité épithéliale est moin-dre, mais sa pénétration intrastromale reste faible.La trifluridine reste un analogue nucléosidique

non spécifique des cellules infectées, mais sa péné-tration intrastromale rend son emploi possible dansles formes profondes et les kérato-uvéites.Les antiviraux de deuxième génération sont spé-

cifiques des cellules infectées. Leur activation esten effet effectuée spécifiquement par des kinasesvirales.L’aciclovir a été le premier antiviral de cette

génération. Il pénètre spécifiquement dans les cel-lules infectées par le virus herpétique, il est alorsactivé par la thymidine kinase virale et très peu parla thymidine kinase. Il se fixe sur l’ADN polyméraseet entraîne un arrêt prématuré de la synthèsed’ADN. Sa pénétration en chambre antérieure luipermet également d’être efficace sur les kérato-uvéites. Il est disponible en pommade ophtalmolo-gique à 3 % à utiliser cinq fois par jour. Il induitcependant une kératite superficielle, mais celle-ciest moindre par rapport à celle des antiviraux depremière génération.Le ganciclovir en gel ophtalmique ou Virgan® est

le dernier antiviral topique. Il est également spéci-


fique des cellules infectées. Son principal défautest sa toxicité hématologique, mais sa concentra-tion sérique après application locale est négligea-ble et n’engendre pas de toxicité systémique. Chezl’homme, le taux plasmatique mesuré après ins-tillations oculaires répétées (cinq fois par jour pen-dant 11 à 15 jours) est très faible : 0,013 lg/ml. Leganciclovir est disponible en gel ophtalmologique à0,15 %.

De nouveaux antiviraux topiques sont actuelle-ment en cours d’étude. Il s’agit essentiellement desmétabolites actifs, dont l’action ne dépend pasd’une étape initiale de phosphorylation : penciclo-vir, brivudine (bromo-vinyl-déoxuridine), cidofovir.Ce dernier est déjà employé dans les atteintes àCytomégalovirus (CMV) des sujets immunodépri-més. Mais son emploi est limité par sa forte toxicitérénale et oculaire (à type d’hypotonie et d’uvéite).

Antiviraux par voie générale

Le principal avantage de l’aciclovir est sa disponi-bilité en forme orale : il se présente sous la formede comprimés à 200 mg. Les effets secondairesgénéraux sont rares : il faut adapter la posologie encas d’insuffisance rénale. Il peut engendrer desdépôts cristallins dans les microtubules rénaux. Lavoie intraveineuse donne des taux plasmatiquesbien supérieurs aux comprimés. Il s’agit d’ampou-les dosées à 250 mg. L’avantage de l’emploi de laforme orale ou intraveineuse est l’absence de toxi-cité locale, malgré une pénétration cornéenne etintraoculaire très bonne.

Le valaciclovir est un précurseur actif de l’aci-clovir. Il présente l’avantage d’une biodisponibilitébien supérieure à l’aciclovir. Ce dernier a unedemi-vie plasmatique de 3 heures, ce qui rendnécessaire cinq prises quotidiennes afin d’assurerune efficacité constante du produit. Par ailleurs,seuls 20 % de la dose ingérée sont absorbés par voiedigestive. Le valaciclovir a une biodisponibilité de54 %, ce qui lui confère un taux plasmatique environ5 fois supérieur à celui de l’aciclovir. Sa demi-vieplasmatique est de 8 heures, trois prises quotidien-nes suffisent donc à obtenir un taux efficace tout aulong de la journée. Jusqu’à présent le valacicloviravait l’autorisation de mise sur le marché (AMM)uniquement dans les atteintes zostériennes. La po-sologie est de 2 comprimés à 500 mg 3 fois par jourpendant 1 semaine. Son indication s’est élargie en2001 puisqu’il est dorénavant autorisé dans le trai-tement préventif des kératites épithéliales et stro-male, ainsi que dans le traitement curatif deskérato-uvéites à herpès simplex du sujet immuno-compétent.

InterféronLes interférons sont des molécules dont l’effetimmunomodulateur est utilisé dans la maladie deBehçet, la sclérose en plaques. Cependant, lesétudes cliniques ont montré que l’emploi d’un in-terféron seul n’est pas suffisant au cours de l’infec-tion herpétique oculaire. Il permet d’accélérer lacicatrisation des lésions cornéennes, en adjuvantd’un traitement par antiviral topique.

Anti-inflammatoiresLa gravité des infections oculaires virales dépend àla fois de la prolifération virale mais également dela réaction immunitaire induite. La corticothérapiedoit être instaurée avec précaution en cas de réac-tion inflammatoire importante, puisqu’elle exposeau risque d’une réactivation de la proliférationvirale. Elle doit donc toujours être associée à untraitement antiviral efficace. La dose minimale ef-ficace doit être recherchée, afin de limiter aumaximum l’apparition des effets secondaires : re-tard de cicatrisation, surinfection bactérienne, ca-taracte et glaucome cortico-induits.Ils sont essentiellement utilisés par voie topique,

malgré le faible passage intracamérulaire en pré-sence d’un épithélium cornéen intact. La voie gé-nérale est réservée aux kérato-uvéites, elle permetd’obtenir un taux important dans l’iris et le corpsciliaire, malgré un faible passage dans le stromacornéen.La généralisation de l’emploi des corticoïdes a

induit des tableaux parfois sévères, en particulierde perforation cornéenne. De nouvelles règles ap-paraissent actuellement afin de mieux définir l’in-dication des corticoïdes dans la maladie herpéti-que.

Transparence des milieux

Kératoplastie transfixiante16,17

L’atteinte herpétique oculaire est la principale in-dication de kératoplastie transfixiante. Elle est in-diquée dans deux cas différents : sur des opacitéscornéennes séquellaires et en urgence en cas deperforation ou de préperforation cornéenne.En cas d’opacité cornéenne séquellaire, la kéra-

toplastie doit être proposée « à froid ».Du fait du pronostic réservé des greffes de cor-

née sur lésions herpétiques, elle n’est proposéequ’en cas d’acuité visuelle très abaissée, en des-sous de 3/10.En cas d’état préperforatif, le pronostic est en-

core plus réservé. Il faut parfois retarder la kérato-plastie, afin d’obtenir un résultat satisfaisant.L’application d’une colle chirurgicale, d’une len-tille pansement, ou une greffe de membrane am-


niotique permettent de maintenir l’intégrité duglobe oculaire.La taille de la greffe est déterminée en fonction

de l’importance et de la taille des opacités cor-néennes. Un greffon de 8 mm de diamètre estrecommandé afin d’avoir un anneau limitant in-demne. Le risque d’une greffe de trop grand diamè-tre est celui d’une néovascularisation périphériquequi à terme peut compromettre la survie du gref-fon. La kératoplastie lamellaire est une alternativepermettant de préserver l’intégrité de la mem-brane de Descemet du receveur, et ainsi de limiterle risque de rejet. Elle doit être proposée dans lescas d’opacités stromales antérieures, sans état pré-perforatif. Elle doit être la plus profonde possibleafin de retirer tout le stroma atteint du receveur,et ainsi de limiter le risque de résurgence de lamaladie herpétique. La kératoplastie lamellaireprédescemétique permet de réduire ce risque auminimum. La difficulté principale est de poser l’in-dication de la kératoplastie lamellaire à temps,avant que la maladie ait envahi le stroma profond.Les complications postchirurgicales sont domi-

nées par la récidive de la maladie herpétique sur legreffon : 19 %, le rejet endothélial aigu : 21 %,l’œdème de cornée : 24 %.18–20

Plusieurs mécanismes peuvent expliquer la réci-dive de la maladie herpétique après greffe. L’infec-tion peut se développer à partir de l’anneaulimitant : elle est le plus souvent à départ périphé-rique. La récidive à partir du greffon est précoce,centrale et aiguë (Fig. 12). Le virus peut égalementse réactiver à partir des ganglions du receveur,infectés au cours d’une infection antérieure.

Indications thérapeutiques

Des protocoles plus précis sont actuellement dispo-nibles du fait d’une meilleure connaissance desmécanismes physiopathogéniques de la maladieherpétique.

Kératites dendritiques21–24

Le traitement est uniquement topique :• TFT collyre (Virophta®) une goutte toutes les2 heures jusqu’à une réépithélialisation com-plète puis 5 instillations quotidiennes pendant1 semaine ;

• ou aciclovir pommade ophtalmique : 5 applica-tions par jour, poursuivi 3 jours après la réépi-thélialisation ;

• ou gel ganciclovir : 1 goutte cinq fois par jour,jusqu’à la cicatrisation épithéliale, puis troisfois par jour pendant 1 semaine.25

En pratique, le patient doit être revu au troi-sième jour, puis à 1 semaine. En cas de persistanced’une kératite ou apparition de nodules sous-épithéliaux, une toxicité de l’antiviral topique doitêtre évoquée. Il faut arrêter les traitements locauxantiviraux et instaurer un traitement par agentsmouillants et antiviral per os (aciclovir ou Zovi-rax® : 5 comprimés par jour).26,27

Kératites géographiques

Elles doivent bénéficier d’un antibiotique associé àl’antiviral. Les corticoïdes locaux sont fréquem-ment la cause de l’évolution vers cette forme. Il nedoit pas être interrompu brutalement mais diminuéprogressivement.Figure 12 Récidive sur greffe.

Traitement des kératites

infectieuses épithéliales

• TFT collyre : 1 goutte toutes les 2 heures,jusqu’à réépithélialisation, puis 1 gouttecinq fois par jour pendant 8 jours ;

• ou Aciclovir pommade® : 5 applications parjour, poursuivie à la même posologie 3 joursaprès la réépithélialisation ;

• ou ganciclovir gel cinq fois par jour jusqu’àréépithélialisation puis trois fois par jourpendant 1 semaine.

• Contrôle après 8 jours de traitement :C amélioration : diminuer la posologie par 2 ;C apparition d’une kératite diffuse : penser àune toxicité médicamenteuse ;

C aggravation : penser à une mauvaise obser-vance, ou à une résistance virale.


Kératites neurotrophiquesElles sont la conséquence de troubles trophiquescornéens, d’une toxicité des antiviraux topiques etd’une diminution de la sécrétion lacrymale. Le butdu traitement est de favoriser la cicatrisation épi-théliale. Il fait donc appel essentiellement auxagents mouillants. En cas de lésion majeure, plu-sieurs possibilités sont à envisager. La pose d’unelentille thérapeutique associée à un traitement an-tibiotique peut favoriser la repousse épithéliale.Une blépharoplastie temporaire peut être néces-saire. Une occlusion palpébrale complète et par-tielle peut être induite par l’injection locale detoxine botulique dans le muscle releveur de lapaupière. Dans les formes les plus sévères, la greffede membrane amniotique agit par effet mécaniqueet l’apport de facteurs de croissance, en particulierle NGF : nerve growth factor.En cas d’inflammation stromale associée, un

traitement par corticoïdes locaux doit être ins-tauré.

Kératites stromalesLe traitement fait appel aux antiviraux et aux anti-inflammatoires. Il doit être modulé en fonction dumécanisme prédominant : réplication virale ouréaction immunitaire.L’étude HEDS de 1994 a montré que l’association

de ces deux traitements réduit de façon significa-tive l’inflammation stromale et le risque d’évolu-tion vers la kérato-uvéite. Le traitement par corti-coïdes locaux doit être instauré à la dose de5 instillations quotidiennes de dexaméthasone. Laposologie est diminuée progressivement par paliersde 1 goutte par semaine ou quinzaine.28

Les kératites stromales périphériques d’intensitémodérée peuvent régresser spontanément sans me-nace pour l’axe visuel, elles ne doivent donc pasêtre traitées d’emblée par corticoïdes locaux.29

La place des antiviraux oraux reste encore discu-tée. Le traitement est très efficace dans les formesinterstitielles puisque la concentration intracamé-rulaire obtenue après une prise orale de 2 g estefficace. Il permet de réduire rapidement l’œdèmecornéen, avec une récupération visuelle rapide etune moindre toxicité épithéliale.Dans les formes préperforatives ou perforatives,

une kératoplastie transfixiante en urgence est né-cessaire. La greffe de membrane amniotique per-met également de maintenir l’intégrité du globeoculaire.Une kératoplastie est proposée face à une alté-

ration importante de la transparence cornéenne,avec une acuité visuelle abaissée en deçà de 3/10.La kératoplastie lamellaire sera alors proposée encas d’opacités stromales antérieures. Elle doit êtreeffectuée 6 mois après un épisode inflammatoire.

Kérato-uvéite30–34

L’aciclovir et le valaciclovir par voie générale ontdésormais l’AMM dans le traitement des kérato-uvéites herpétiques. Cette indication reste contro-versée, mais il a été prouvé que le traitementantiviral par voie générale diminue la durée de laphase inflammatoire et le taux de récurrence. Ilpermet d’obtenir un taux d’antiviral suffisant dansles larmes et l’humeur aqueuse et donc dispense dutraitement local antiviral, même en présence d’uneatteinte cornéenne associée.Le traitement par corticoïdes locaux favorise la

prolifération virale, il doit donc être débuté 48 heu-res après l’instauration d’un traitement antiviralefficace. Il est recommandé d’utiliser les corticoï-des en présence d’un épithélium cornéen intègre,du fait du retard de cicatrisation induit. En cas deforme majeure, la posologie initiale est de 1 gouttede dexaméthasone horaire, puis elle est diminuéetrès progressivement jusqu’à obtention d’une doseminimale efficace. Ce traitement corticoïde estsouvent maintenu plusieurs mois afin d’éviter touterésurgence de l’inflammation. En cas de formemodérée, le traitement est adapté selon l’impor-tance de la composante inflammatoire. Le recoursà la corticothérapie par voie générale est très rare.Un collyre cycloplégique doit être associé afin de

prévenir la formation des synéchies iridocristalli-niennes.

Prévention des récurrences35–38

Des précautions générales sont nécessaires. Ellesconsistent à réduire l’exposition aux différents fac-teurs de risque exposés ci-dessus : protection faceaux rayons ultraviolets, aux traumatismes oculairesphysiques et chimiques.L’efficacité du traitement préventif par Zovirax®

à la posologie de 4 comprimés de 200 mg a étédémontrée par l’étude HEDS de 1993. Il réduit d’unfacteur 2 le risque de récurrences des formes épi-théliales et stromales. La durée du traitement a étéfixée à 1 an. Cependant, l’effet bénéfique se pro-longe au-delà du traitement et aucun effet rebondn’a été noté à l’arrêt du traitement préventif.Des indications précises du traitement préventif

ont été récemment définies en 2000. Il est actuel-lement proposé aux patients présentant au moinstrois kératites épithéliales ou deux atteintes stro-males par an, mais également l’exposition prévisi-ble à un des facteurs de risque connus, en particu-lier une exposition aux ultraviolets prolongée, unétat d’immunodépression, une anesthésie géné-rale, un état fébrile, mais surtout une chirurgieoculaire (cataracte, glaucome, kératoplastie). De-puis 2001, le Zelitrex® à la dose de 500 mg en une


prise unique est également autorisé dans la préven-tion médicamenteuse. Son avantage : son efficacitéen une seule prise quotidienne, ce qui amélioregrandement l’observance.La durée du traitement préventif n’est pas en-

core précisément définie. Après l’arrêt de ce trai-tement le risque de récidive redevient rapidementidentique à celui avant traitement. Il est doncrecommandé de le poursuivre au minimum 6 mois,voire 1 an et de réévaluer le besoin à terme, enfonction du délai de la récidive après sevrage dutraitement antiviral.L’étude HEDS de 1997 a par ailleurs montré

qu’un traitement préventif par antiviral per os encas de kératoplastie réduit de manière significativele taux de récurrence sur greffon.16,18,39,40 Il estrecommandé de débuter ce traitement quelquesjours avant la chirurgie et de le poursuivre le tempsdu traitement par corticoïdes locaux, c’est-à-direle plus souvent une année.En réduisant le taux de récurrence de la maladie

herpétique sur le greffon, ce traitement diminue letaux de rejet et améliore le pronostic des greffessur atteinte herpétique cornéenne jusqu’à présenttrès réservé.

Traitements d’avenir

Anti-inflammatoires non stéroïdiensIls sont testés dans les kératites stromales. Leureffet est bénéfique en association avec le traite-ment antiviral, mais il reste inférieur à celui descorticostéroïdes.

Nouveaux antiviraux41

Certaines molécules montrent une efficacité ac-crue, avec une moindre toxicité épithéliale. C’estle cas de la brivudine en pommade 1 %. Elle estactive sur certaines souches virales résistantes àl’aciclovir et à la vidarabine.

Interféron42

Les interférons sont un groupe hétérogène de pro-téines synthétisées par l’organisme en réponse àdifférents stimuli. Leur effet immunomodulateurest efficace dans plusieurs maladies immunologi-ques : sclérose en plaques, maladie de Behçet,sarcoïdose. L’interféron a a une activité antiviralenon spécifique d’un virus donné. Il réprime la pro-lifération virale et agit donc à la phase précoce del’infection. Les études ont montré l’accélération dela cicatrisation épithéliale avec un collyre interfé-ron associé aux antiviraux topiques.

Ciclosporine A collyre43

Elle possède une action suppressive sur les lympho-cytes T et module ainsi les phénomènes immunitai-

res à médiation cellulaire. Elle est efficace expéri-mentalement, en association avec un antiviral,dans les formes à composante immunitaire prédo-minante. L’association antiviral-ciclosporine Acollyre est également proposée dans les opacitéscornéennes dues à la kératoconjonctivite à adéno-virus. Son effet est de diminuer la réaction immu-nitaire induite contre les antigènes viraux intra-cornéens. Une de ses futures indications seraprobablement d’aider le sevrage en corticoïdes encas de kératite stromale avec corticodépendanceet/ou glaucome cortisonique.

Vaccin44

La difficulté de la synthèse du vaccin antiherpéti-que est l’induction par celui-ci d’une majoration dela réaction immunitaire oculaire. Les vaccins cons-titués de souches virales inactivées se sont avérésinefficaces. La recherche s’oriente désormais versla synthèse de virus génétiquement modifiés.

Conclusion

L’infection herpétique oculaire est une maladiefréquente dont la gravité réside dans la survenuefréquente de récidives pouvant aboutir à terme à laperte fonctionnelle de l’œil.Son traitement est rendu difficile par l’implica-

tion de mécanismes divers dans la pathogénie deslésions : réplication virale, réactions immunitairescellulaire et humorale, atteinte de la sensibilitécornéenne. Il a bénéficié ces 20 dernières annéesde l’apparition d’antiviraux de meilleures biodispo-nibilité et spécificité. Leur efficacité permetd’adapter avec plus de souplesse un traitementanti-inflammatoire par corticoïdes, parfois indis-pensable. Leur bonne tolérance rend possible leuremploi en traitement préventif, ce qui a déjàabouti à une diminution du taux de kératoplastiestransfixiantes sur kératites herpétiques.

Erreurs à ne pas commettre

• Arrêter brutalement un traitement local parcorticoïdes entrepris de longue date sur unekératite à composante immunitaire.

• Traiter d’emblée par corticoïdes locaux unekératite interstitielle périphérique ne mena-çant pas l’axe visuel.

• Poursuivre de façon trop prolongée un traite-ment antiviral topique sur une kératite neu-rotrophique.

• Omettre de prescrire un traitement préven-tif par antiviral per os avant chirurgie dusegment antérieur chez un patient aux anté-cédents de kératite herpétique.


Maintenant qu’une efficacité réelle des antivi-raux est obtenue, la recherche s’attache à identi-fier des traitements actifs sur les phénomènes im-munitaires responsables en grande partie desopacités cornéennes séquellaires.

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Documents

Atteinte herpétique du segment antérieur