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2 Compte rendu de congrès / Anna

Seuls trois patients doivent suivre le traitement pour qu’uneul d’entre eux obtienne une perte de poids de 10 %, d’où unefficacité thérapeutique supérieure à celle de l’orlistat et de laibutramine.

Par ailleurs, ce médicament est efficace dans la prévention ete traitement de la migraine et dans le traitement de la dépen-ance à l’alcool.

Néanmoins, des effets secondaires sévères tels que pares-hésies, troubles cognitifs, asthénie sont fréquents. De plus, il’agit d’un médicament hépatotoxique (mode d’action plutôtentral, non clairement établi) et de rares cas d’acidose tubulaireévère ont été décrits (sur terrain fragilisé) de par l’inhibition de’anhydrase carbonique.

Le rimonabant (Acomplia®) est un antagoniste spécifique desécepteurs cannabinoïdes de type CB1, qui sera prochainementommercialisé. – Le système endocannabinoïde a une action sura régulation du poids corporel et de l’adiposité, en stimulant larise alimentaire au niveau central, tout en favorisant la lipogé-èse et le dépôt des triglycérides dans le tissu adipeux. Quatrerandes études « RIO » (Rimonabant in Obesity) ont été récem-ent réalisées afin d’étudier l’efficacité de ce médicament chez

es patients obèses.Les effets secondaires répertoriés sont des troubles cognitifs

t nerveux (dégradation de l’humeur).Conclusion. – Les quatre médicaments étudiés induisent, au

ours des 6 à 12 premiers mois du traitement, une perte deoids supérieure à celle documentée sous placebo, mais l’effetst modeste (3 à 6 kg) et le poids perdu est entièrement récu-éré après l’arrêt du traitement. L’efficacité du topiramate et duimonabant semble supérieure à l’efficacité de l’orlistat et de laibutramine. Néanmoins, leurs effets secondaires sont fréquem-ent responsables de l’arrêt du traitement.Aucune donnée ne permet d’affirmer que les traitements phar-

acologiques de l’obésité pourraient avoir un impact favorableur les complications liées à l’obésité. Ainsi, leur justificationconomique n’apparaît pas évidente.

La pharmacothérapie future de l’obésité consistera sans douten l’association de plusieurs molécules agissant aussi bien sura régulation centrale que périphérique (digestive), sur la satiétét sur la dépense énergétique.

Le choix doit toujours rester orienté par la physiopathologiee l’obésité et surtout être adapté au patient considéré dans salobalité.

oi:10.1016/j.ando.2007.10.021

ugmenter le HDL-cholestérol : comment et pour quel béné-ce ?

. Vatier

Service de médecine interne, hôpital Lariboisière, 2, ruembroise-Paré, 75010 Paris, France

D’après la conférence du professeur Michel Krempf (CHU

e Nantes), lors des 26e Journées francaises d’endocrinologie,linique Nutrition et Métabolisme, Paris 2006.

Le contexte. – Voilà plus de 10 ans que les études cliniquesoncernant le LDL-cholestérol (LDL-C) ont démontré la possi-

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ndocrinologie 69 (2008) 74–95

ilité de réduire le risque cardiovasculaire. Ainsi, une diminutione 0,4 g/l du LDL-C réduit de 23 % le risque cardiovasculaire,t en cas d’association thérapeutique permettant de diminuer leDL-C de 0,8 g/l à 1 g/l, le risque cardiovasculaire diminue de0 à 45 %. Mais, si un événement cardiovasculaire sur deux estinsi évité, le verre n’est « qu’à moitié plein », et la recherchee nouvelles cibles est en cours pour diminuer encore plus leisque cardiovasculaire.

Parmi les cibles potentielles autres que le LDL-C, le HDL-holestérol (HDL-C) parait être une cible de choix puisque’étude de Framingham retrouvait un risque cardiovasculaireignificativement abaissé pour un même niveau de LDL-C en case HDL-C augmenté, et un risque cardiovasculaire augmenté enas de HDL-C diminué. De même, des études réalisées en servicee soins intensifs de cardiologie chez des coronariens retrouventn niveau de HDL-C inférieur à 0,4 g/l chez 63 % des patients

Métabolisme du HDL. – Le cholestérol des macrophages estapté par l’apoprotéine A1 (apoA-1) grâce à son transport pare transporteur ABCA-1 (ATP binding cassette transporter A1),ormant ainsi les particules de HDL naissantes ; l’estérificationu cholestérol au sein de ces particules par la LCAT (lecithin-holesterol acyl transferase) et la liaison de ces particules àifférentes apoprotéines permettent leur transformation progres-ive en HDL3, puis en HDL2. Puis, ces particules sont, soitaptées par le foie par SR-BI (scavenger receptor class B type) afin que le cholestérol estérifié soit éliminé dans la bile sousorme libre tandis que les apoprotéines seront recyclées, soitransformées vers la voie du LDL par le transfert des triglycé-ides et de cholestérol par la CETP (cholesteryl ester transferrotein). Toutes ces protéines représentent autant de cibles thé-apeutiques qu’il faudra chercher à activer ou à bloquer.

Apport de la génétique dans la recherche de facteurs modu-ateurs du métabolisme du HDL-C. – Les études génétiquesollandaises de familles ayant un taux de HDL-C élevé ontermis d’impliquer le transporteur ABCA1 dont la diminutionbaisse le HDL-C de 0,1 à 0,2 g/l. De même, l’augmentationu HDL-C d’environ 0,5 g/l, observée dans certaines formes deutation bloquant l’activité de la CETP, peut être athérogène ou

’avoir aucun effet protecteur. L’apo-A1 Milano qui correspondune mutation du gène de l’apoA-1 donne une fonctionnalité

mportante aux particules HDL, qui deviennent plus efficacesour capter les dépôts de cholestérol.

Comment augmenter le HDL-C ? Eliminer une cause secon-aire de diminution du HDL-C. C’est-à-dire le tabac, l’obésité,n régime hyperglucidique, un régime riche en triglycérides, untress majeur, une inflammation, certains médicaments (andro-ènes, fibrates, progestatifs, bêtabloquants). La relation inversentre le HDL-C et les triglycérides, nécessite devant touteypoHDLémie, de vérifier l’absence d’hypertriglycéridémiet/ou de la traiter.

Instaurer des règles hygiéno-diététiques. – L’arrêt du tabacermet d’augmenter le HDL-C de 3 à 6 % ; la perte de 1 kg deoids augmente le HDL-C de 1 % ; l’exercice physique pendant

ouze semaines augmente le HDL-C de 3 % ; la prise de 30 gar jour d’alcool augmente le HDL-C de 8 % ; la consommation’acides gras n − 3 augmente légèrement le HDL-C, tandis queelle d’acides gras n − 6 le diminue.

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Compte rendu de congrès / Anna

Les traitements commercialisés. – Les fibrates : l’étude VA-IT (Veterans Affairs High-density lipoprotein Interventionrial) avec le gemfibrozil a montré une augmentation de 6 % duaux de HDL-C, expliquant la diminution de 22 % de la mortalitéardiovasculaire. L’étude FIELD (Fenofibrate Intervention andndpoint Lowering in Diabetes) avec le fénofibrate ne retrouveas d’effet significatif de ce dernier sur les événements cardio-asculaires, malgré une augmentation de 2 % du HDL-C aprèsinq ans de traitement.

Les agonistes PPARγ (peroxisome proliferator-activatedeceptor gamma) – l’étude PROactive (PROspective piogli-Azone Clinical Trial In macroVascular Events) retrouve uneugmentation de 9 à 10 % du HDL-C par la pioglitazone. LesPAR mixtes �/� (« dual PPAR ») permettraient une augmenta-

ion importante du HDL-C, cependant des problèmes de toxicitéloquent le développement de cette classe de molécules.

L’acide nicotinique. – une posologie de 2 g/j de Niaspan®

ermet d’augmenter le HDL-C de 28 %, mais le problème dea tolérance clinique reste important (flush. . .), même aveca forme galénique à libération prolongée. Le développemente cette molécule associée avec un inhibiteur spécifique desrostaglandines (responsables de ces effets secondaires) seraiténéfique. L’autorisation de mise sur le marché (AMM) actuelle’indique en complément d’un traitement par statine, du faite l’effet complémentaire de ces deux traitements. L’acideicotinique permet en outre une diminution des triglycéridese 20 à 30 % et a un effet bénéfique sur la lipoprotéine(a). Parontre, il augmente le taux d’HbA1c de 0,2 à 0,3 % en cas deorte dose, et il n’existe pas aujourd’hui d’études concernant leisque cardiovasculaire avec la forme à libération prolongée.

Le rimonabant. – l’étude RIO (Rimonabant in Obesity)-Lipidetrouve une augmentation du HDL-C d’autant plus importanteue le HDL-C initial est bas (> 20 %). Cette augmentation n’estas expliquée par la seule perte de poids, suggérant l’existence’un effet spécifique du rimonabant sur le métabolisme des lipo-rotéines.

Les inhibiteurs de la CETP. – Testés chez le lapin, ils mul-iplient par deux le taux de HDL-C et d’apoA-1, avec uneiminution du développement de l’athérosclérose et sa régres-ion importante (régression de 9 à 30 % de la taille des lésionsortiques).

Les effets des inhibiteurs du CETP sont actuellement en cours’étude de phase III chez l’homme avec le torcetrapib qui, à laose de 240 mg par jour, augmente le HDL-C de 100 % (étude sur9 patients). Une autre étude portant sur une large cohorte auxtats-Unis confirmerait la réduction des événements cardiovas-ulaires. Cependant, une augmentation de la pression artériellehez certains patients limiterait son utilisation.

Les activateurs de l’ApoA-1 ou les ApoA-1 mutées. – L’apoA-Milano, perfusée chez des lapins recevant un régime riche

n triglycérides, permet la diminution rapide de la taille deslaques d’athérome, suggérant que cette apo-A1 mutée permete transport des HDL sur les plaques afin d’y capter le cholesté-

ol. Chez l’homme, des études sont en cours concernant l’effethérapeutique sur les événements cardiovasculaires ; une étudeandomisée chez 57 patients adultes (38–82 ans), publiée en003, retrouvait déjà des effets favorables, avec une diminution

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ignificative du volume des plaques d’athérome de −0,81 %,hez les patients ayant recus une perfusion par semaine durantinq semaines de 15 mg/kg ou de 45 mg/kg d’apoA-1 Milano vsne augmentation du volume des plaques d’athérome de 0,14 %hez ceux ayant recu des perfusions de placebo, soit une réduc-ion absolue de 4,2 % vs valeurs de base pour le groupe d’apoA-1

ilano (p < 0,001) [1].L’activation de l’épuration. – Des essais thérapeutiques

oncernant des HDL-aphérèses sont en cours pour tenter’augmenter l’épuration du cholestérol au niveau des plaquesthérogènes.

Conclusion. – L’augmentation du taux de HDL-C ou de laonctionnalité des lipoprotéines HDL, constitue un véritablenjeu thérapeutique pour diminuer le risque cardiovasculaire.’implication de ces particules dans l’épuration du cholesté-ol au niveau des plaques d’athérome, nécessite l’utilisation dehérapeutiques majorant le taux de HDL-C chez les patientsfort risque cardiovasculaire avec un HDL inférieur à 0,4 g/l,

ant celles ayant déjà obtenu une AMM, que, dès que cela seraossible, les molécules en développement et/ou à venir.

éférences

1] Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-IMilano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syn-dromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2292–300.

oi:10.1016/j.ando.2007.10.022

ncrétines et incrétinomimétiques

. Yazigi

Service de diabétologie-endocrinologie-nutrition, CHU Bichat-laude-Bernard, AP–HP, Paris, France

D’après les conférences des professeurs J.-P. GutzwillerBasel, Suisse), B. Portha (Paris) et B. Guerci (CHU, Nancy),ors du symposium « Les incrétines et les incrétinomimétiques,u-delà du contrôle glycémique », au congrès conjoint : Asso-iation de langue francaise pour l’étude du diabète et desaladies métaboliques – Société francaise d’endocrinologie

ALFEDIAM-SFE), Marseille 2007.Les traitements courants du diabète de type 2 (DT2) incluent

e régime, l’exercice physique et différentes classes pharmaco-ogiques, incluant l’insuline, les biguanides (metformine), lesulfamides hypoglycémiants et les glitazones. L’étude UKPDSUnited Kingdom Prospective Diabetes Study) a montré que leT2 est une maladie qui s’aggrave progressivement avec le

emps. Cette évolution est en grande partie liée à une pertee la fonction insulinosécrétoire. De nouvelles stratégies thé-apeutiques doivent encore être développées afin de préserver laonction cellulaire �. Les incrétinomimétiques sont des molé-ules qui remplissent potentiellement cette fonction.

L’effet incrétine. – J.-P. Gutzwiller a traité du rôle de

’hormone incrétine GLP-1 (glucagon like peptide 1) dans’homéostasie énergétique.

Le rôle physiologique des incrétines dans le métabolismelucidique est basé sur l’observation que la consommation de