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6 OptionBio | lundi 6 février 2012 | n° 466

thérapeutique

Nouvelle thérapie génique contre l’hémophilie B

L’hémophilie B est une patho-logie sanguine liée au chro-mosome X, due à une défi-

cience du gène codant le facteur IX de la coagulation. Les patients ayant une hémophilie B de type sévère ont des taux fonctionnels de facteur IX inférieurs à 1 %, des épisodes hémorragiques fréquents, associés à des arthropathies et une durée de vie limitée.Les traitements habituels compren-nent des injections intraveineuses fréquentes de protéines concen-trées en facteur IX. Néanmoins, ce traitement est plus prophylac-tique que curatif, très expansif. Il est associé à la synthèse d’agents inhibiteurs.

Premier essai d’un virus vecteurUn nouveau type de thérapie géni-que vient d’être mis au point par une équipe de chercheurs britanniques afin de traiter les patients atteints d’hémophilie B. Un virus associé à un adénovirus (AAV) a été utilisé comme vecteur afin d’exprimer une partie du gène codant le fac-teur IX humain. Ce virus vecteur a été injecté dans les veines péri-phériques de 6 patients atteints d’une hémophilie B sévère ayant une activité du facteur IX inférieure à 1 % des valeurs normales. Ces participants ont été enrôlés dans 3 cohortes différentes, recevant res-pectivement des doses de vecteurs

géniques : élevées, intermédiaires et basses. Ces patients ont été suivis sur une durée évaluée entre 6 et 16 mois. Les virus vecteurs ont été adminis-trés sans thérapie immunosuppres-sive associée.

Résultats encourageants mais avec risque hépatiqueLes résultats montrent que les taux de facteur IX sont augmen-tés et exprimés entre 2 et 11 % chez l’ensemble des participants. Les hémorragies spontanées sont stoppées grâce à ces injections prophylactiques.Chez les patients recevant des doses élevées de facteur IX, on note

une élévation du taux des enzymes hépatiques ASAT et ALAT, associée à la détection des cellules lymphocy-taires de type T spécifiques du virus vecteur dans le sang périphérique et à l’élimination hépatique des virus vecteurs. Un traitement par gluco-corticoïdes a permis de normaliser le taux de ces amino-transférases ASAT et ALAT, et de maintenir des taux de facteur IX entre 3 et 11 % des valeurs normales. |

OPHÉLIE MARAIS

médecin biologiste, Paris

ogaujard@sfr.fr

SourceNathwani A, Tuddenham E, Rangarajan S et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated

gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med.

2011;365:2357-65.

suivi thérapeutique

Baisse des marqueurs du remodelage osseux sous dénosumab chez les patients traités pour un cancer de prostate

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain anti-RANKL. Il a réduit le risque de

fracture vertébrale, périphérique et de hanche de 68, 20 et 40 % respec-tivement chez les femmes ménopau-sées ostéoporotiques dans l’étude FREEDOMS, mais la corrélation est faible à modérée entre les variations des marqueurs et celles de la den-sité minérale osseuse (DMO).

Un effet protecteur du dénosumabLa thérapie anti-androgénique (ADT) pour le cancer de la prostate aug-mente le risque de fracture, dimi-nue la densité minérale osseuse, et augmente les marqueurs du renou-vellement osseux (BTMS). Il a été montré que le dénosumab diminue le risque de fractures dans ces cir-constances. De plus, des résultats récents montrent que le dénosumab

améliore la survie de quelques mois chez les hommes souffrant d’une néoplasie prostatique sans métas-tase osseuse, augmente le délai de survenue d’une première métastase osseuse et réduit le risque de métas-tase osseuse symptomatique.Mais, que se passe-t-il du côté des marqueurs osseux ?

Une diminution rapide et soutenue du taux des marqueursDans cette étude de phase III, mul-ticentrique, en double aveugle, les auteurs ont évalué, chez des sujets traités pour une néoplasie prostatique, les effets du dénosu-mab (60 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois pendant 3 ans ; n = 1 468) versus placebo (n = 734) sur les marqueurs osseux : CTX, TRAP 5b, P1NP, type 1 C-telopeptide, tartrate-resistant alka ine phospha-

tase 5b, procollagen-1 N-terminal telopeptide.Les marqueurs ont été mesurés à l’entrée dans l’étude, à 1 mois, et en pré-dose aux mois 6, 12, 24 et 36 dans la population générale. Les marqueurs à 1 mois ont également été évalués dans plusieurs sous-groupes établis en fonction de l’âge (<70 ans versus = 70 ans), la durée préalable de thérapie anti-androgé-nique (= 6 mois versus > 6 mois), et le taux des marqueurs initiaux (= valeur médiane versus > valeur médiane des marqueurs).Le traitement avec dénosumab a entraîné une diminution rapide et soutenue du taux des marqueurs par rapport au placebo. En médiane, la baisse des niveaux des CTX au mois 1 a été de –90 % dans le groupe dénosumab versus –3 % dans le groupe placebo (p <0,0001). Celle de TRAP 5b à 1 mois a été de

–55 % dans le groupe dénosumab versus –3 % dans le groupe placebo (p <0,0001). Pour le P1NP, la dimi-nution maximale (médiane) a été de –64 % dans le groupe dénosumab versus –11 % dans le groupe pla-cebo (p < 0,0001).Une réduction significativement plus importante des marqueurs avec le dénosumab a été égale-ment observée dans les analyses en sous-groupes.La diminution des marqueurs du remodelage osseux était associée à une augmentation de la densité minérale osseuse. |

JULIETTE LASOUDRIS LALOUX

© www.jim.fr

SourceSmith MR, Saad F, Egerdie B et al. Denosumab

and changes in bone turnover markers during

androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Bone Miner Res. 2011;26:2827-33.