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ARTICLE IN PRESSModele +ANNPAT-970; No. of Pages 7
Annales de pathologie (2014) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Biologie moléculaire en pathologiedes tissus mous : utile ou nécessaire ?
Molecular biology for sarcoma: Useful or necessary?
Agnès Neuvillea,∗,b, Jean-Michel Coindrea,b,Frédéric Chibona
a Inserm U916 génétique et biologie des sarcomes, département de biopathologie,institut Bergonié, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux, Franceb Université de Bordeaux, 146, rue Léo-Saignat, 33000 Bordeaux, France
Accepté pour publication le 13 novembre 2014
Pour citer cet article : Neuville A, et al. Biologie moléculaire en pathologie des tissus mous : utile ou nécessaire ? Annalesde pathologie (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.11.004
MOTS CLÉSSarcomes ;Biologie moléculaire ;Diagnostic ;Routine
Résumé Les sarcomes sont un groupe hétérogène de tumeurs dont le diagnostic repose surla morphologie et le profil immunohistochimique, avec des catégories de tumeurs en fonctiondu tissu dont elles semblent dériver. Cependant, pour de nombreuses tumeurs, l’origine cel-lulaire est inconnue. Les analyses moléculaires réalisées ces dernières années ont permis, enalliant l’histophénotype et la génomique, de mieux classer certains sarcomes, d’individualiserde nouvelles entités et de regrouper plusieurs tumeurs. Des anomalies génétiques simples etrécurrentes, de type translocation, mutation, amplification, sont détectées dans un sarcome surdeux et apparaissent comme des nouveaux marqueurs diagnostiques. Leur identification dansdes laboratoires expérimentés en pathologie moléculaire des sarcomes est souvent utile, et par-fois nécessaire pour porter un diagnostic de certitude, engendrant une séquence thérapeutiquelourde et multidisciplinaire.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDSSarcoma;Molecular biology;Diagnosis;Daily practice
Summary Sarcomas are a heterogeneous group of tumors. Their diagnosis is based on mor-phology and immunohistochemical profile, with categories of tumors according to the type oftissue that they resemble. Nevertheless, for several tumors, cellular origin is unknown. Molecu-lar analysis performed in recent years allowed, combining histophenotype and genomics, betterclassifying such sarcomas, individualizing new entities and grouping some tumors. Simple andrecurrent genetic alterations, such as translocation, mutation, amplification, can be identified
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (A. Neuville).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.11.0040242-6498/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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in one of two sarcomas and alaboratories in molecular pagood diagnosis, leading to a© 2014 Elsevier Masson SAS
ntroduction
es sarcomes représentent un groupe hétérogène deumeurs rares correspondant à environ 1 % des cancers chez’adulte. Ils sont constitués de plus de 50 sous-types his-ologiques [1], avec depuis une décennie une évolutionermanente et/ou une apparition de nouvelles entités, ren-ant la pratique diagnostique difficile pour des pathologisteson spécialisés. Cette difficulté s’est intensifiée avec laiffusion de l’utilisation des microbiopsies, actuellemente gold standard pour le diagnostic initial des sarcomes2]. Compte tenu des implications thérapeutiques lourdesvec le plus souvent une séquence chirurgie-radiothérapie-himiothérapie, le diagnostic initial doit être le plus fiableossible. La classification des sarcomes, initialement baséeur des critères histologiques et immunohistochimiques,omprend maintenant des critères moléculaires pour cer-aines entités. Depuis l’identification de la translocation duarcome d’Ewing [3], de nombreuses anomalies génétiquesimples ou complexes ont été décrites dans les sarcomes etont utilisées au quotidien [4].
nomalies génétiques utiles au diagnostic
es sarcomes et les tumeurs bénignes et à maligniténtermédiaire des tissus mous comportent deux grandesatégories d’anomalies moléculaires : des anomalies molé-ulaires simples récurrentes (environ 50 % des sarcomes),aciles à détecter et pouvant constituer des marqueurs diag-ostiques, pronostiques ou thérapeutiques, et des anomalies
Pour citer cet article : Neuville A, et al. Biologie moléculaire ende pathologie (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.201
oléculaires complexes, non récurrentes.Les anomalies moléculaires simples sont de quatre
rdres : les mutations activatrices (20 %), les translocationséciproques (15 %), les amplifications simples (15 %) et lesutations inactivatrices (< 1 %).Les mutations activatrices sont les plus fréquentes bien
ue présentes dans un faible nombre de tumeurs : lesumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), les tumeursesmoïdes, les myxomes et les polypes fibroïdes inflamma-oires (Tableau 1). La recherche de mutation des gènes KITu PDGFRa a un faible intérêt diagnostique pour les GIST, laensibilité et la spécificité de la co-expression immunohis-ochimique de KIT et DOG1 étant excellente [5]. Leur valeurst avant tout pronostique et thérapeutique. Par contre,a recherche d’une mutation du gène CTNNB1 peut aider
porter un diagnostic de tumeur desmoïde [6], en parti-ulier dans les formes histologiques atypiques, les formesntra-abdominales ou sur microbiopsie. De plus, la présence’une mutation de CTNNB1 dans une forme intra-abdominalee tumeur desmoïde oriente vers une forme sporadique.
Les translocations concernent le plus grand nombre’entités, avec actuellement au moins 35 tumeurs pour les-uelles une ou plusieurs translocations ont été décritesTableau 1). Les sarcomes les plus fréquemment réarrangés
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PRESSA. Neuville et al.
r as new diagnostic markers. Their identification in specializedogy of sarcomas is often useful and sometimes necessary for avy and multidisciplinary multi-step treatment.rights reserved.
ont le dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand, leiposarcome myxoïde, le sarcome d’Ewing/PNET et le syno-ialosarcome. Les translocations aboutissent à un gènehimérique qui code pour une protéine de fusion spéci-que de tumeur qui a un rôle central dans la transformationumorale. Ces gènes de fusion peuvent correspondre à desacteurs de transcription chimériques (ex : EWSR1-FLI1 danse sarcome d’Ewing), à des protéines de fusion de type tyro-ine kinase (ex : ETV6-NTRK dans le fibrosarcome infantile)u à des facteurs de croissance autocrines (ex : COL1A-DGFB dans le dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand).e nombreuses translocations ont été identifiées ces der-ières années, que ce soit pour des tumeurs connues commea tumeur fibreuse solitaire où deux équipes ont mis envidence un réarrangement NAB2-STAT6 [7,8] ; pour des sar-omes à cellules rondes ressemblant à un sarcome d’Ewingais négatifs pour le réarrangement du gène EWSR1, aveces réarrangements CIC-DUX4 [9], BECOR-CCNB3 [10] ouIC-FOXOA4 [11] ; ou pour des nouvelles entités comme
’hémangioendothéliome épithélioïde pseudomyogéniquevec le réarrangement SERPINE1-FOSB [12]. Ces transloca-ions sont le plus souvent spécifiques d’une tumeur. Il existee rares réarrangements communs à différentes entités,omme TPM3-ALK dans la tumeur myofibroblastique inflam-atoire et le lymphome anaplasique, ASLP-TFE3 dans le
arcome alvéolaire des parties molles et le carcinome rénalvec translocation, EWSR1-ATF1 ou EWSR1-CREB1 dans learcome à cellules claires et l’histiocytofibrome angioma-oïde. Une seconde anomalie moléculaire peut expliquerette divergence, où plus probablement l’anomalie molé-
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ifférentes conduisant à deux tumeurs différentes.Les amplifications simples concernent essentiellement
es tumeurs adipeuses atypiques/liposarcomes bien diffé-enciés et liposarcomes dédifférenciés, avec un ou plusieursmplicons de la région q13-q15 du chromosome 12. Leène le plus fréquemment amplifié est MDM2. La présencee cette amplification permet de porter un diagnostic deertitude de liposarcome bien différencié lipoma-like, enarticulier sur microbiopsies [13], et de liposarcome dédif-érencié en l’absence de composante bien différencié [14].ette amplification de MDM2 est également présente dans learcome cardiaque intimal [15], mais le profil génomique deette tumeur est plus complexe et son intérêt serait plutôt
visée thérapeutique. Enfin, l’identification d’une amplifi-ation du gène MYC dans une lésion vasculaire en territoirerradié est un argument parfois très utile pour diagnostiquern angiosarcome très bien différencié versus une hyperpla-ie vasculaire atypique [16].
Les mutations inactivatrices de SMARCB1 sont rares,résentes de facon quasi systématique dans les tumeurshabdoïdes avec souvent une mutation germinale préexis-ante, et beaucoup plus inconstantes dans les sarcomespithélioïdes, bien que les deux sarcomes comportent uneerte d’expression immunohistochimique de INI1.
Pour citer cet article : Neuville A, et al. Biologie moléculaire en pathologie des tissus mous : utile ou nécessaire ? Annalesde pathologie (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.11.004
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Tableau 1 Anomalies moléculaires décrites dans les tumeurs des tissus mous.Molecular alterations reported in soft tissue tumors.
Chromosomes impliqués Gènes impliqués Prévalence Détection
TranslocationsSarcomes
Ewing/PNET t(11;22) (q24;q12) EWSR1-FLI1 85—95 % FISH EWSRT-PCRt(21;22) (q22;q12) EWSR1-ERG 5—10 %
t(7;22) (p22;q12) EWSR1-ETV1 < 1 %t(17;22) (q12;q12) EWSR1-ETV4 Raret(2;22) (q33;q12) EWSR1-FEV Raret(1;22) (p36;q12) EWSR1-ZSG Raret(16;21) (p11;q22) FUS-ERG Raret(4;22) (q31;q12) EWSR1-SMARCA5 Rare
Sarcome à cellulesrondes EWSR1—
t(4;19) (q35;q13) CIC-DUX4 Rare RT-PCRt(X;19) (q13;q13) CIC-FOXO4 Rare RT-PCRt(X;X) (p11;p11) BCOR-CCNB3 Rare RT-PCR
IHC CCNB3Synovialosarcome t(X;18) (p11;q11) SS18-SSX1 65 % FISH SS18
RT-PCRIHC TLE1
t(X;18) (p11;q11) SS18-SXX2 35 %t(X;18) (p11;q13) SS18-SSX4 Raret(X;20) (p11;q13) SS18L1-SSX1 Rare
Liposarcome myxoïde t(12;16) (q13;p11) FUS-DDIT3 95 % FISH FUS/EWSRT-PCRt(12;22) (q13;q12) EWSR1-DDIT3 Rare
Rhabdomyosarcomealvéolaire
t(2;13) (q35;q14) PAX3-FOXO1A 60—80 % FISH FOXO1ART-PCRFISH NCOA
t(1;13) (p36;q14) PAX7-FOXO1A 10—20 %t(2;X) (p35;q13) PAX3-MLLT7 Raret(2;2) (p35;q23) PAX3-NCOAI Raret(2;8) (q35;q13) PAX3-NCOA2 Raret(8;13) (p11,2;q14) FOXO1A-FGFR1 Rare
Sarcome à cellulesclaires
t(12;22) (q13;q12) ATF1-EWSR1 > 90 % FISH EWSRT-PCRt(2;22) (q33;q12) EWSR1-CREB1 Rare
Chondrosarcomemyxoïde extra-squelettique
t(9;22) (q22;q12) EWSR1-NR4A3 75 % FISH EWSRT-PCRt(9;17) (q22;q11) TAF2N-NR4A3 25 %
t(9;15) (q22;q21) TCF12-NR4A3 Raret(9;22) (q22;q15) TFG-NR4A3 Rare
T desmoplastique àpetites cellules rondes
t(11;22) (p13;q12) WT1-EWSR1 > 90 % FISH EWSRT-PCRt(21;22) (q22;q12) ERG-EWSR1 Rare
Sarcome alvéolaire desparties molles
t(X;17) (p11;q25) ASPL-TFE3 > 90 % IHC TFE3RT-PCR, FISH
Sarcome endométrial debas grade
t(7;17)(p15;q21) JAZF1-SUZ12 > 50 % FISHRT-PCRt(6;7)(p21;p15) JAZF1-PHF1
t(6;10)(p21;p11) EPC1-PHF1t(1;6)(p34;p21) MEAF6-PHF1t(X;22)(p11;q13) ZC3H7-BCORt(X;17)(p11,2;q21,3) MBTD1-CXorf67
Sarcome endométrial dehaut grade
t(10;17)(q22;p13) YWHAE-FAM22 < 50 % FISHRT-PCR
Hémangioendothéliomeépithélioïde
t(1;3)(p36,23;q25,1) WWTR1-CAMTA1 95 % FISHRT-PCRt(11;X)(q13;p12,2) YAP1-TFE3 5 %
Chondrosarcomemésenchymateux
del(8)(q13,3q21,1) HEY1-NCOA2 > 80 % FISHRT-PCRt(1;5)(q42;q32) IRF2BP2-CDX1 Rare
Sarcome fibromyxoïde debas grade
t(7;16) (q33;p11) FUS-CREB3L2 90 % FISH FUSRT-PCRt(11;16) (p11;p11) FUS-CREB3L1 10 %
Fibrosarcome épith.sclérosant
t(11;22)(p11,2;q12,2) EWSR1-CREB3L2 ND FISH EWSRT-PCR
Tumeurs à malignité intermédiaireDermatofibrosarcome
de Darier et Ferrandt(17;22)(q22;q13)
COL1A1-PDGFB > 90 % FISH
Fibroblastome à cellulesgéantes
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4 A. Neuville et al.
Tableau 1 (Suite )
Chromosomes impliqués Gènes impliqués Prévalence Détection
Fibrosarcomeinfantile
t(12;15) (p13;q25) ETV6-NTRK3 80—90 % FISH RT-PCR
Tumeur fibreusesolitaire
inv(12q13) NAB2-STAT6 > 95 % IHC STAT6RT-PCR
Tumeurmyofibroblastiqueinflammatoire
t(2;19) (q23;q13) TPM4-ALK > 50 % IHC ALKFISH ALKRT-PCR
t(1;2) (q25;q23) TPM3-ALKt(2;17) (p23;q23) CLTC-ALKt(2;11) (q23;q23) CARS-ALKt(2;2) (p23;q13) RANBP2-ALK
Hémangioendothé-liomeépithélioïdepseudomyogénique
t(7;19) (q22;q13) SERPINE1-FOSB ND RT-PCR
Histiocytofibromeangiomatoïde
t(2;22) (q34;q12) EWSR1-CREB1 90 % FISH EWS/FUSt(12;22) (q13;q12) EWSR1-ATF1 10 %t(12;16) (q13;q11) ATF1-FUS Rare
Tumeur fibromyxoïdeossifiante
t(6;12) (p21;q24,3) EP400-PHF1 44 % FISHRT-PCRt(1;6) (p34;p21) MEAF6-PHF1 Rare
t(X;22) (p11;q13) ZC3H7B-BCOR Raret(6;10) (p21;p11) EPC1-PHF1 Rare
Myoépithéliome t(22;1) EWSR1-POU5F1 45 % FISH EWSFISH FUSt(22;6) EWSR1-PBX1
t(22;19) EWSR1-ZNF444t(16) FUS
Sarcome fibroblastiquemyxo-inflammatoire
t(1;10) (p22:q24) TGFBR3- MGEA5 ND FISHRT-PCR
Tumeurfibrolipomateusehémosidérotique
Tumeurs bénignesTumeur
pléomorphehyalinisanteangiectasique
t(1;10) (p22:q24) TGFBR3- MGEA5 ND FISHRT-PCR
Angiomyxomeprofond
t(12) (q15) HMGA2 ND FISH HMGA2
Angiofibrome destissus mous
t(5;8) (p15;q13) AHRR-NCOA2 ND FISH NCOA2RT-PCR
Lipoblastome t(8;8) (q12;q24) PLAG1-HAS2 > 80 % FISH PLAG1t(8;7) (q12;q22) PLAG1- COL1A
T ténosynoviale àcellules géantes
t(1;2) (q13;q35) CSF1-COL6A3 RT-PCRIHC CSF1
Fasciite nodulaire t(17;22) (p13;q12,3-q13) MYH9-USP6 > 90 % FISHRT-PCR
Lipome chondroïde t(11;16) (q13;p13) C11orf95-MKL2 > 80 % RT-PCRLipome t(3;12) (q28;q14,3) LPP-HMGA2 FISH HMGA2
RT-PCRt(1;12) (p32;q14) PPAP2B-HMGA2Hémangiome
épith.t(19;19) (q13;q13) ZFP36-FOSB > 90 % RT-PCR
Mutations activatricesGIST 4q12 KIT 80 % IHC KIT/DOG1
SéquencageIHC SDH
4q12 PDGFRa 10 %1p36 SDH Rare7q BRAF Rare
Rhabdomyosarcomeà cellules fusiformes
11p MYOD1 > 40 % Séquencage
Tumeur desmoïde 5q21 APC < 5 % Séquencage3p21 CTNNB1 > 85 %
Myxome 20q13 GNAS1 50 % SéquencagePolype fibroïdeinflam.
4q12 PDGFRa > 50 % Séquencage
IN néc
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Biologie moléculaire en pathologie des tissus mous : utile ou
Tableau 1 (Suite )
Chromosomes impliqué
Mutations inactivatricesTumeur rhabdoïde 22q11
19q
Sarcome épithélioïde 22q11
AmplificationLiposarcome
bien-dé/différencié12q13-15
12q15
Sarcome intimalAngiosarcome sur tissusirradiés
8q24
Techniques identifiant les anomaliesgénétiques
L’amplification en chaîne par polymérase après transcriptioninverse (RT-PCR) est la méthode standard pour détecter destranscrits de fusion, résultat d’une translocation. Elle estréalisée au mieux à partir d’ARN extrait de tissu congelé,mais aussi de plus en plus à partir d’ARN extrait de tissufixé et inclus en paraffine si les fragments à amplifier fontmoins de 150 paires de bases. Il est recommandé d’utiliserune RT-PCR quantitative, qui est plus adaptée au diagnosticde routine que la RT-PCR conventionnelle. Cette techniqueest sensible et spécifique mais doit être pratiquée dansdes laboratoires expérimentés afin de maîtriser la qualitédes extractions d’ARN et le choix des amorces permettantl’amplification des fragments, et de minimiser le risque decontamination. Utilisée dans des conditions adéquates, letaux de résultat interprétable est de 90 %.
L’hybridation in situ en fluorescence (FISH) détecte unsegment d’ADN situé dans les noyaux de cellules en inter-phase et permet de mettre en évidence un réarrangementgénique comme une translocation. Des sondes Break Apartsont disponibles dans le commerce pour identifier des réar-rangements des gènes EWSR1, SS18, DDIT3, FOXO1A, TLS,
Pour citer cet article : Neuville A, et al. Biologie moléculaire ede pathologie (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.201
ETV6, ALK. . . Une même sonde va pouvoir être utiliséepour identifier plusieurs types de tumeurs, car elle n’estpas spécifique de la translocation, elle ne détecte qu’undes partenaires réarrangés. Par exemple, la sonde pourEWSR1 peut être utilisée pour le sarcome d’Ewing, le sar-come à cellules claires, la tumeur desmoplastique à cellulesrondes, le chondrosarcome myxoïde extra-squelettique etl’histiocytofibrome angiomatoïde. Par contre, une sondede fusion va être spécifique car elle identifie le transcritde fusion, résultat du réarrangement des deux gènes. Parexemple, la sonde non commerciale COL1A-PDGFB est uti-lisée pour le dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand. LaFISH a plusieurs avantages : elle peut être réalisée sur dumatériel frais, des empreintes de tissu congelé ou des lamesde tissu fixé et inclus en paraffine. Néanmoins, tous les typesde fixation ne sont pas compatibles avec cette technique, aumieux sur tissu fixé en formol. Elle est performante sur peude matériel, en particulier les microbiopsies. Elle est rapide(incubation de nuit). Sa sensibilité est de 90—95 % dans deslaboratoires entraînés.
La FISH est également la technique de référence pourdétecter des amplifications de gènes, comme MDM2 dans lesliposarcomes bien/dé-différenciés ou MYC dans les angio-sarcomes en tissu irradié. Néanmoins, dans certains casdifficiles à interpréter en FISH, l’hybridation génomique
PRESSessaire ? 5
Gènes impliqués Prévalence Détection
SMARCB1 > 90 % IHC/FISH INI1IHCSMARCA4 Rare
SMARCB1 < 50 % IHC/FISH INI1
MDM2 95—100 % FISHqPCRCGH-array
CDK4 90—95 %
MYC > 50 % FISH MYCIHC MYC
comparative (CGH) est utilisée en seconde intention. LaCGH, basée sur l’hybridation simultanée d’ADN tumoralet d’ADN normal (témoin) sur une lame incrustée desséquences d’un génome normal (array), détecte les gainset les pertes de gènes ou de régions chromosomiques, ainsique les réarrangements chromosomiques déséquilibrés. Ini-tialement réservée au tissu congelé, elle est maintenantapplicable au tissu fixé en formol et inclus en paraffine [17].Dans un laboratoire expérimenté, elle peut être réaliséeen moins d’une semaine pour un coût proche de celui d’unexamen par FISH. De plus, il a été montré récemment quela complexité chromosomique, évaluée par la CGH, est unmarqueur pronostique dans les synovialosarcomes [18] et lesGIST [19].
Un autre type d’altération génomique recherchée dansles sarcomes est la mutation ponctuelle, comme la muta-tion activatrice de KIT ou PDGRa dans les GIST. La techniquede référence est le séquencage Sanger qui incorpore parsynthèse enzymatique à de l’ADN simple brin des nucléo-tides complémentaires selon la séquence. Cette techniqueva progressivement être remplacée par le séquencage denouvelle génération (NGS). Des panels de séquences ciblespour des gènes fréquemment mutés sont actuellement dis-ponibles pour les carcinomes. Lorsque les programmes derecherche de grand séquencage des sarcomes seront ache-
n pathologie des tissus mous : utile ou nécessaire ? Annales4.11.004
vés, il est raisonnable d’envisager qu’un tel panel puisseêtre construit pour les sarcomes. Comme cette techno-logie à haut débit peut aussi détecter les translocations,les amplifications, les gains et pertes chromosomiques, soiten une seule manipulation réaliser les analyses faites parséquencage conventionnel, CGH, FISH et RT-PCR, elle pour-rait constituer la technique de choix pour la recherche d’uneanomalie moléculaire.
Impacts diagnostiques de la biologiemoléculaire
Certaines anomalies moléculaires se sont révélées êtredes marqueurs diagnostiques spécifiques, permettant leurintégration dans la définition d’une entité. L’utilisation sys-tématique de la biologie moléculaire dans des groupesspécialisés en pathologie sarcomateuse a permis de faireévoluer la classification. Ainsi, des entités histologiquesdistinctes ont été regroupées, comme le sarcome d’Ewinget le neuroépithéliome, l’histiocytofibrome malin inflam-matoire et le liposarcome dédifférencié [20], la tumeurrhabdoïde et le carcinome à petites cellules de l’ovaire [21].À l’inverse, des entités comportant une certaine similitude
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istologique ont été séparées, comme le rhabdomyosarcomembryonnaire peu différencié et le rhabdomyosarcomelvéolaire [22], le liposarcome bien différencié sclérosant’aspect myxoïde et le liposarcome myxoïde, le sarcome’Ewing et le neuroblastome olfactif. La biologie molé-ulaire a permis d’identifier des formes inhabituelles dearcomes en fonction de l’âge du patient, de la localisa-ion tumorale ou du profil immunohistochimique, commee sarcome d’Ewing, le synovialosarcome ou le liposarcomeédifférencié. Ainsi, les sarcomes indifférenciés et les rhab-omyosarcomes pléomorphes profonds, en particulier duétropéritoine, comportant une amplification du gène MDM2ont des liposarcomes dédifférenciés [20].
Dans la pratique diagnostique actuelle des sarcomes, laiologie moléculaire est un outil indispensable utilisé enoutine. Elle permet de trancher entre tumeur bénigne etaligne. C’est souvent le cas pour les tumeurs adipeusesien différenciées profondes, où l’identification d’unemplification du gène MDM2 par FISH permet de distinguerne tumeur adipeuse atypique/liposarcome bien différen-ié lipoma-like d’un lipome [23]. Elle permet une meilleurelassification des sarcomes. En effet, son utilisation estncontournable dans le diagnostic des tumeurs malignes àellules rondes, en particulier en pathologie pédiatrique,our identifier un sarcome d’Ewing, une tumeur desmoplas-ique à cellules rondes, un rhabdomyosarcome alvéolaire oun synovialosarcome peu différencié. En l’absence de pro-l immunohistochimique spécifique, son utilisation pour leiagnostic du sarcome d’Ewing est indispensable. Elle per-et de poser un diagnostic inattendu de sarcome comme
n synovialosarcome pulmonaire, un sarcome d’Ewing chezn patient âgé ou du fait d’un profil immunohistochimiquenapproprié. Elle permet de porter un diagnostic même en’absence de tous les critères morphologiques, comme uniposarcome dédifférencié sans contingent de liposarcomeien différencié.
Dans une étude épidémiologique réalisée dans le cadreu réseau d’excellence européen Conticanet [24], l’analyseoléculaire systématique pour toute suspicion de sarcome
vec anomalie génétique spécifique a montré qu’elle étaittile, c’est-à-dire qu’elle venait confirmer un diagnostic
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robable, dans 4 % des GIST, 26 % des sarcomes avec sus-icion de translocation et 31 % des tumeurs adipeusestypiques/liposarcomes bien différenciés et liposarcomesédifférenciés, et qu’elle était nécessaire, c’est-à-direu’elle permettait d’établir un diagnostic possible, dans 1 %es GIST, 12 % des sarcomes avec suspicion de translocationt 9 % des tumeurs adipeuses atypiques/liposarcomes bienifférenciés et liposarcomes dédifférenciés.
ndications de la biologie moléculaire
a détection d’anomalies moléculaires spécifiques étantechniquement possible en routine et utile, voire indis-ensable, en termes diagnostiques et pronostiques, deombreux pathologistes et cliniciens ont recours à cetteechnique complémentaire de facon de plus en plus systé-atique. La biologie moléculaire est en passe de devenir
n standard et offre plusieurs avantages : la présence d’unenomalie moléculaire permet de poser un diagnostic défi-itif et reproductible, en particulier sur microbiopsie ;ertaines anomalies génétiques constituent des critères’inclusion pour des thérapies ciblées ; la détection systé-atique d’anomalies génétiques permet de mieux classer
es sarcomes et d’améliorer la sélection des patients pour
PRESSA. Neuville et al.
n traitement donné ; la confrontation histologie/biologieoléculaire augmente les compétences des pathologistes.ependant, des inconvénients tels que le coût, le faibleombre d’analyses par laboratoire et l’absence d’assuranceualité des analyses ont pour l’instant limité leur utilisa-ion à grande échelle. Mais compte tenu de l’importanceue vont prendre ces anomalies génétiques pour la prisen charge thérapeutique et du différentiel entre le coûtes thérapies et celui de ces techniques, leur utilisation estautement recommandée chaque fois que cela est possible.e plus, la mise en place d’un réseau national de labora-oires spécialisés en pathologie moléculaire des sarcomesermet d’améliorer les problèmes de flux et de développeres programmes d’assurance qualité.
Lors de l’établissement d’un diagnostic de sarcome,e pathologiste doit se rappeler que l’histologie et laénomique sont liées, la morphologie étant le reflet desodifications génétiques et épigénétiques. L’histologie est
e plus souvent la clé pour orienter le type d’analysesoléculaires à rechercher. Même si certains cas difficiles,ont l’histologie n’est pas spécifique ou est trompeuse,equièrent des techniques complémentaires pour aboutiru diagnostic, les analyses moléculaires seules ne peuventas différencier deux tumeurs caractérisées par la mêmeranslocation, comme un sarcome à cellules claires et unistiocytofibrome angiomatoïde. Le contexte clinique et’histologie resteront toujours le gold standard pour le dia-nostic.
éclaration d’intérêts
es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.
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