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Bonnes pratiques de pharmacovigilance
Directives tunisiennes
Introduction
A l’issue de leur 37ème réunion ordinaire tenue en mars 2012, les ministres arabes de
la santé ont convenu d’un décret commun (Numéro 7). Dans ce contexte, la
« Haute Commission Technique en Charge des Médicaments » a été constituée
comptant des représentants de l’ensemble des pays arabes et des directives
communes en matière de pharmacovigilance et de bioéquivalence ont été adoptées.
Les nouvelles directives sont principalement inspirées des bonnes pratiques
internationales nouvellement formulées en matière de pharmacovigilance, ainsi que
des bonnes pratiques de pharmacovigilance européennes (EU GVP), considérées les
plus cohérentes avec celles de la Conférence Internationale sur l’Harmonisation (ICH)
et les plus communément appliquées dans les pays européens développés.
Elles sont composées de 16 différents modules dont 12 ont été publiés, 1 annulé
(XIII) et 3 en cours d’élaboration (XI, XII et XIV). Elles comptent également d’autres
considérations spécifiques à certains produits/patients, ainsi que des annexes et des
modèles de soumission.
Les directives ont été publiées en mars 2014 (Décret n°9).
Chaque module des GVP décrit un processus majeur de pharmacovigilance.
Par ailleurs, les GVP fournissent des directives inhérentes à l’exercice de la
pharmacovigilance pour certains types de produits spécifiques ou pour des
populations de patients spécifiques concernés par l’utilisation des médicaments (GVP
P-parts).
Chaque chapitre comporte les sections suivantes :
- Section A : fournit une introduction au contexte légal, technique et scientifique
du processus en question.
- Section B : donne des instructions qui reflètent les approches réglementaires
et scientifiques, formats et normes convenus à l’échelle internationale et
décrit les approches considérées conformes à la vision actuellement en
vigueur dans le secteur.
- Section C : met l’accent sur la spécificité de l’application des approches,
formats et normes dans les Pays Arabes, ainsi que sur les autres aspects de
fonctionnement du processus au sein des Pays Arabes.
Module I – Systèmes de pharmacovigilance
et leurs systèmes de qualité
Pour la mise en œuvre de leurs activités de pharmacovigilance, les titulaires
d’autorisations de mise sur le marché et les autorités de santé (AMM) doivent mettre
en place et utiliser des systèmes de qualité appropriés et efficaces, dédiés à cette fin.
Un système de pharmacovigilance, à l’instar de tout autre système, se caractérise par
ses structures, ses processus et ses résultats.
Chaque système de pharmacovigilance ne peut avoir qu’une seule personne qualifiée
en charge de la pharmacovigilance (QPPV). La QPPV peut être embauchée par plus
d’un titulaire d’autorisation de mise sur le marché (AMM) (dans le cas de sous-
traitance par des tiers).
Responsabilités Générales des titulaires d’AMM en matière de
Pharmacovigilance
1/ En Tunisie, le titulaire d’AMM est responsable des tâches et responsabilités
relatives à la Pharmacovigilance. A ce titre, il doit utiliser un système de
Pharmacovigilance et un système de qualité efficaces et appropriés au
fonctionnement des activités de pharmacovigilance.
2/ Une description du système de pharmacovigilance doit être élaborée par le
demandeur d’AMM sous forme de PSMF et maintenue à jour pour tous les produits
autorisés.
3/Le titulaires d’AMM est également responsable du développement et du maintien
de systèmes de gestion des risques pour chaque produit.
Responsabilités du titulaire d’AMM relatives à la QPPV
1- Le titulaire d’AMM doit avoir, de manière permanente et continue, une
personne possédant les qualifications appropriées, responsable en matière de
pharmacovigilance (QPPV) basée en Tunisie.
2- Pour les multinationales titulaires d’AMM, en plus de la QPPV nommée au
siège, les autorités de santé nationales exigent la nomination d’un responsable
local de pharmacovigilance (LSR) en Tunisie rattaché à la QPPV.
3- Le titulaire d’AMM doit soumettre le nom et les coordonnées de la QPPV/ LSR
aux autorités nationales de santé. Toute modification apportée à ces
informations doit être communiquée dans les plus brefs délais.
4- La QPPV / LSR constituent des postes à plein temps. Les responsabilités de
ces derniers doivent être définies dans une description de poste.
5- La personne désignée doit être entièrement dédiée à ce poste, en sa qualité
de QPPV ou de LSR.
6- La relation hiérarchique de la QPPV / LSR sera définie dans un organigramme
incluant tous les postes de direction et de supervision.
7- Les informations relatives à la QPPV doivent être incluses dans le PSMF.
8- Le titulaire d’AMM doit veiller à ce que la QPPV dispose d’une autorité
suffisante lui permettant d’influencer le fonctionnement du système qualité et
des activités de PV.
9- Le titulaire d’AMM doit veiller à ce que la QPPV ait accès au PSMF, qu’elle
dispose d’autorité suffisante sur ce dernier et qu’elle soit notifiée en cas de
changement.
10- Cette autorité doit permettre à la QPPV d’apporter des changements au
système et de contribuer aux plans de gestion de risque et à la préparation
des actions réglementaires en réponse aux éventuelles problématiques de
sécurité.
11- Le titulaire d’AMM doit veiller à la mise en place de mécanismes garantissant
que la QPPV puisse recevoir et accéder à toutes les informations qu’elle juge
pertinentes.
12- La QPPV doit être en mesure de déclencher un audit lorsqu’elle le juge
approprié.
13- L’équipe managériale doit fournir à la QPPV une copie des actions correctives
et préventives (CAPA), au terme de chaque audit du système de PV.
Qualifications de la QPPV / LSR
La QPPV doit, au minimum, être titulaire d’un diplôme de médecine ou de pharmacie
et disposer d’une formation basique en épidémiologie et en biostatistiques.
La LSR doit être titulaire d’un diplôme de médecine ou de pharmacie ou ayant une
expérience minimale de 2 années en matière de pharmacovigilance.
Elles doivent disposer des compétences nécessaires en matière de gestion des
systèmes de pharmacovigilance, ainsi que d’une expertise ou accès à une expertise
dans les domaines associés, tels que l’épidémiologie et les bio-statistiques.
La QPPV/ LSR doit agir en leur qualité d’interlocuteur unique en pharmacovigilance
avec les autorités de santé nationales, 24 heures sur 24. Elle assure également le
rôle d’interlocuteur lors des inspections de pharmacovigilance.
Module II - Dossier Permanent du Système de
Pharmacovigilance (PSMF)
Le PSMF consiste en une description détaillée du système de pharmacovigilance
utilisé par le titulaire d’AMM, relatif à un ou plusieurs médicaments autorisés.
• Emplacement du PSMF
Le PSMF doit être conservé soit sur le site où sont effectuées les principales activités
de pharmacovigilance du titulaire d’AMM ou sur le lieu de travail de la QPPV.
Les détails relatifs à l’emplacement du PSMF doivent être notifiés aux autorités
nationales de santé et tout changement apporté à cet emplacement doit être
immédiatement notifié aux dites autorités.
Le PSMF doit être régulièrement mis à jour et disponible en permanence pour la
QPPV.
• Enregistrement du PSMF
Le Centre National Tunisien de Pharmacovigilance gère une base de données
nationale relative aux informations ci-dessous, fournies et actualisées par les
titulaires d’AMM :
- PSMF du titulaire d’AMM (ou de son partenaire contractant),
- Son statut,
- Son emplacement,
- Coordonnées de la QPPV/ LSR,
- Produits relevant du système de pharmacovigilance décrit dans le PSMF
• Contrôle des modifications, registre, versions et archivage
Toute modification apportée au PSMF doit être enregistrée, de sorte qu’un historique
de modifications soit toujours disponible (spécifiant la date et la nature de la
modification en question). Les modifications descriptives apportées au PSMF doivent
être inscrites dans un registre.
• Informations à introduire dans le PSMF
1. Section sur la personne qualifiée en charge de la pharmacovigilance QPPV
2. Section sur la structure organisationnelle du titulaire d’AMM
3. Section sur les sources de données de sécurité
4. Section sur les systèmes informatisés et les bases de données
5. Section du PSMF sur les processus de pharmacovigilance
6. Section sur la performance du système de pharmacovigilance
7. Section sur le système qualité
8. Les annexes au PSMF
• Considérations particulières relatives aux multinationales
titulaires/demandeurs d’AMM :
Deux documents sont exigés :
- Le PSMF (conformément aux Bonnes Pratiques Européennes de
Pharmacovigilance qui constituent le fondement de la présente directive)
- Le dossier du système local de pharmacovigilance (national PSSF) qui
décrit les principaux éléments relatifs aux activités de pharmacovigilance en
Tunisie.
• Accessibilité/ Soumission du PSMF/PSSF
- Accessibilité
Le PSMF/PSSF doit être maintenu, régulièrement mis à jour et disponible de manière continue pour la QPPV/LSR. Il doit également être toujours disponible pour inspection, à l’emplacement où il est conservé, indépendamment du fait que l’inspection a été annoncée à l’avance ou non. Le titulaire d’AMM doit maintenir et mettre à disposition à la demande des autorités une copie du PSMF/PSSF. Il doit soumettre la copie dans les 14 jours après réception de la demande de la part des autorités de santé (à moins qu’un autre délai ait été mentionné dans cette demande).
- Soumission
Le PSMF/PSSF complet (ainsi que leurs résumés) doivent être soumis lors de la demande d’AMM dans les cas suivants:
- Le demandeur d’AMM n’a jamais obtenu d’AMM en Tunisie. - Le demandeur d’AMM n’a jamais soumis de PSMF/PSSF en Tunisie ou est
en cours d’établir un nouveau système de pharmacovigilance. - Le demandeur d’AMM a effectué des changements majeurs au niveau
organisationnel telles que des fusions ou des acquisitions ou bien au niveau de son système de pharmacovigilance.
- Le demandeur d’AMM a présenté des manquements majeurs ou critiques lors de l’évaluation précédente de son système de pharmacovigilance par les autorités de santé.
- Le demandeur d’AMM a un historique ou une culture de non-conformité relative à la pharmacovigilance (par exemple : lors des inspections précédentes)
- Lorsque des préoccupations spécifiques relatives au système de pharmacovigilance et/ou au profil de sécurité existent ;
- Ou toute autre situation jugée appropriée par les autorités de santé.
En dehors des cas cites ci-dessus, le PSMF et/ou PSSF (selon les cas) ne doivent être soumis à chaque évaluation d’une nouvelle demande d’AMM. Au lieu de cela, “un résumé du PSM F” et/ou “un résumé du PSSF” doit être soumis. Il contient les éléments suivants:
- Une preuve que le demandeur d’AMM a à sa disposition un QPPV/LSR qui réside en Tunisie;
- Les coordonnées du QPPV/LSR ; - Une déclaration signée par le demandeur d’AMM portant sur le fait que
celui-ci dispose des moyens nécessaires pour remplir à l’échelle nationale ses tâches et responsabilités relatives à la pharmacovigilance mentionnées dans ces guidelines.
- Une référence à l’emplacement où le PSMF et/ou le PSSF est conservée.
Module III – Inspections de pharmacovigilance
Les objectifs des inspections de pharmacovigilance visent à :
- Déterminer si le titulaire d’AMM dispose du personnel, des systèmes et des
équipements nécessaires pour remplir ses obligations en matière de
pharmacovigilance,
- Identifier, enregistrer et remédier à toute non-conformité susceptible de
présenter un risque à la santé,
- Utiliser les résultats d’inspection comme base pour la mise en application
d’actions lorsque nécessaire.
Dès qu’une non-conformité aux obligations de pharmacovigilance est détectée, les
autorités de santé nationales doivent prendre les actions réglementaires nécessaires.
Module IV – Audits de pharmacovigilance
En Tunisie, les titulaires d’AMM doivent soumettre, régulièrement, leurs systèmes de
pharmacovigilance à des audits axés sur le risque, y compris les audits de ses
systèmes de qualité, afin de garantir que le système est conforme aux normes.
Le titulaire d’AMM doit intégrer au PSMF une note concernant les résultats critiques
et majeurs de chaque audit de son système de pharmacovigilance.
Sur la base des résultats de l’audit, le titulaire d’AMM doit garantir l’élaboration et la
mise en application d’un plan approprié détaillant les actions correctives et
préventives.
Module V – Les systèmes de gestion du risque
Le système de gestion du risque consiste en un ensemble d’activités et
d’interventions de pharmacovigilance conçues pour identifier, caractériser, prévenir
et minimiser les risques inhérents aux médicaments incluant l’évaluation de
l’efficacité de ces activités et interventions.
Le plan de gestion des risques consiste en une description détaillée du système de
gestion du risque et s’applique à tous les médicaments à tout point de leur cycle de
vie.
• La gestion du risque compte trois étapes inter-reliées et réitératives :
- La caractérisation du profil de sécurité du médicament, y compris ce qu’on
sait et ce qu’on ignore.
- La planification des activités de pharmacovigilance nécessaires à la
caractérisation des risques, à l’identification de nouveaux risques et à
l’amélioration des connaissances générales relatives au profil de sécurité du
médicament
- La planification et la mise en œuvre d’activités de minimisation et
d’atténuation des risques et l’évaluation de l’efficacité de ces activités.
• Structure du plan de gestion des risques
Le plan de gestion des risques se compose des sept parties suivantes :
� Partie I : Aperçu sur le(s) produit(s)
� Partie II : Profil de sécurité
- Module SI Epidémiologie (indication(s) et population cible ) - Module SII Données non cliniques sur le profil de sécurité - Module SIII Exposition au cours des essais cliniques - Module SIV Populations non étudiées au cours des essais cliniques - Module SV Expérience post-AMM - Module SVI Exigences supplémentaires sur le profil de sécurité en Tunisie - Module SVII Risques identifiés et potentiels - Module SVIII Résumé des questions de sécurité � Partie III : Plan de pharmacovigilance
� Partie IV : Plans des études d’efficacité post-autorisation
� Partie V : Mesures de minimisation du risque (y compris l’évaluation de
l’efficacité des mesures de minimisation du risque)
� Partie VI : Résumé du plan de gestion du risque
� Partie VII : Annexes
La préparation du plan de gestion des risques doit suivre le modèle de PGR
présenté dans l’Annexe II des « Arab guidelines on GVP ».
• Les situations où un plan de gestion des risques doit être soumis
Pour toutes les nouvelles demandes d’AMM concernant les médicaments bénéficiant d’un PGR en cours dans leur pays, ou suite à la demande des autorités, un plan de gestion des risques décrivant le système de gestion des risques que le demandeur d'AMM va mettre en place pour le médicament concerné doit être soumis, ainsi qu’un résumé de celui-ci. Les autres situations dans les quelles un PGR ou une mise à jour de celui ci est requise sont les suivantes :
- une demande comportant un changement significatif à une AMM existante (nouveau dosage, nouvelle voie d’administration, nouveau processus de fabrication d’un médicament biologique, indication pédiatrique ou autre changement significatif dans l’indication…)
- à la demande des autorités de santé lorsqu’il y a une préoccupation à propos d’un risque affectant la balance bénéfice-risque.
- à la soumission de résultats finaux d’études impactant le PGR. - à la soumission d’un PSUR pour un médicament lorsque les nouvelles données
présentes dans ce PSUR affectent directement le PGR. - au moment du renouvellement d’une demande d’AMM.
Une mise à jour du PGR doit toujours être soumise s’il y a un changement dans la balance bénéfice-risque d’un ou de plusieurs produits inclus dans le PGR.
• Formats des plans de gestion du risque (PGR/RMP)
Ce document fournit 3 formats pour le PGR :
- Le RMP intégré : avec tous les modules en un seul document (par exemple
pour les innovateurs ne disposant pas de RMP EU, bio-similaires, etc.).
- Le format abrégé : approprié pour les médicaments génériques.
- Version Nationale du RMP: appropriée pour les titulaires/ demandeurs d’AMM
disposant déjà d’un RMP EU (qu’ils soient fabricants de produits innovateurs,
de génériques ou importateurs), soumise avec la version la plus actualisée du
RMP EU.
Module VI – Gestion et notification
des effets indésirables des médicaments
Ce module traite les exigences applicables aux autorités de santé nationales et aux
titulaires d’AMM en matière de collecte, de gestion des données et de notification
d’éventuels effets indésirables (graves ou non graves) associés aux médicaments à
usage humain en Tunisie.
• Responsabilités du titulaire d’AMM
- Chaque titulaire d’AMM doit disposer d’un système de collecte et
d’enregistrement de tous les rapports relatifs aux effets indésirables qui lui
sont notifiés, que ces notifications soient spontanées ou qu’elles surviennent
dans le cadre d’une étude post-autorisation.
- Le titulaire d’AMM doit établir des mécanismes de traçabilité et de suivi des
effets indésirables.
- Les données et documents de pharmacovigilance doivent être conservés aussi
longtemps que le médicament est autorisé et pendant au moins les 10 années
qui suivent l’expiration de l’AMM.
- Les responsabilités du titulaire d’AMM s’appliquent aux rapports relatifs aux
médicaments pour lesquels la propriété ne peut être exclue sur la base de l’un
des critères suivants : nom du médicament, nom du principe actif, forme
pharmaceutique, numéro de lot et voie d’administration.
- Le titulaire d’AMM doit garantir que toute information relative à tout effet
indésirable susceptible d’être lié à au moins un des principes actifs de ses
médicaments autorisés en Tunisie, lui soit notifiée par toutes les entreprises
établies en dehors de la Tunisie et relevant de la même maison mère (ou
groupe d’entreprises).
• Rapports Spontanés
Les titulaires d’AMM doivent rapporter tous les rapports relatifs aux effets
indésirables survenus en Tunisie, qui leur sont notifiés spontanément par des
professionnels de santé ou par des consommateurs.
• Rapports Sollicités
Les titulaires d’AMM doivent rapporter tous les effets indésirables survenus, en
Tunisie, lors d’études post-autorisation (observationnelles) qu’ils ont instiguées,
gérées ou financées au Centre National de Pharmacovigilance.
• Rapports de cas publiés dans les publications médicales et
scientifiques
Le titulaire d’AMM doit réaliser une surveillance de la littérature scientifique et des
bases de données de référence dans le but d'identifier et enregistrer les observations
relatives aux effets indésirables associés à l'utilisation du ou des principe(s) actif(s)
de ces médicaments ou produits et déclarer ces observations.
• Effets indésirables associés à un défaut de qualité ou à un
médicament contrefait
Lorsqu’un rapport sur une suspicion d’effet indésirable est associé à une suspicion de
contrefaçon ou un défaut de qualité d’un médicament, un ICSR valide doit être
rapporté.
• Présomption de transmission d’un agent infectieux par le biais d’un
médicament
Aux fins de reporting, toute présomption de transmission d’un agent infectieux par
le biais d’un médicament doit être considérée comme étant un effet indésirable
grave et, à ce titre, doit être notifiée dans un délai de 15 jours. Cela
s’applique également pour les vaccins.
• Situations Particulières
- Utilisation d’un médicament pendant la grossesse ou l’allaitement
Les rapports relatifs à une éventuelle exposition de l’embryon ou du fœtus à des
médicaments (soit à travers l’exposition de la mère ou transmission d’un médicament
via le sperme du père exposé) doivent faire l’objet de suivi afin de collecter toutes les
informations relatives au terme de la grossesse et au développement du nouveau-né.
Il n’est pas rare que des femmes enceintes ou des professionnels de santé
contactent les autorités de santé nationales ou les titulaires d’AMM pour demander
des informations sur la tératogénicité d’un médicament et/ou son utilisation durant la
grossesse. Des efforts raisonnables doivent être déployés en vue d’obtenir des
informations sur une éventuelle exposition de l’embryon ou du fœtus au médicament
et de suivre l’évolution de la grossesse.
Les cas individuels avec des résultats anormaux associés à la prise d’un médicament
pendant la grossesse sont classés comme graves et doivent être rapportés.
Ceci concerne essentiellement les :
- Rapports sur les anomalies congénitales ou les retards de développement chez
le fœtus ou le nouveau-né
- Rapports sur les morts fœtales et les fausses couches
- Rapports sur les effets indésirables observés chez le nouveau-né qui sont
classés comme graves
Les effets indésirables pouvant se manifester chez les nouveau-nés suite à
l’exposition à un médicament par voie d’allaitement doivent être rapportés.
- Utilisation d’un médicament chez les enfants ou les sujets âgés
Des efforts raisonnables doivent être déployés en vue d’obtenir et de soumettre l’âge
ou le groupe d’âge du patient lorsqu’un cas est rapporté par un professionnel de
santé ou par le patient lui-même, afin d’être en mesure d’identifier les éventuels
signaux de sécurité spécifiques à une population particulière.
- Rapports concernant les overdoses, les abus, l’usage impropre,
l’utilisation « off-label » (hors indication) et les erreurs de
prescription
Les rapports concernant les overdoses, les abus, l’usage impropre, l’utilisation « off-
label » (hors indication), les erreurs de prescription ou encore l’exposition, omissions,
l’automédication, les erreurs de médication ou l’exposition en rapport à la profession,
sans effets indésirables associés, ne doivent pas être rapportés en tant que ICSRs.
Ils doivent être pris en considération dans les PSURs, le cas échéant. Dans le cas où
ces rapports présentent des problématiques de sécurité pouvant avoir un impact sur
le rapport bénéfice-risque du médicament, ils doivent être notifiés aux autorités en
charge de la réglementation pharmaceutique.
Les rapports associés à des effets indésirables doivent être notifiés.
- Absence d’efficacité thérapeutique
Les rapports concernant l’absence d’efficacité thérapeutique doivent être enregistrés
et faire l’objet de suivi si incomplets. Ils ne doivent pas faire l’objet de notification,
mais doivent être discutés dans les PSURs, le cas échéant.
• Règles de notification de sécurité inhérentes aux essais cliniques et
aux études post-autorisation
Les règles de pharmacovigilance établies par cette directive ne s’appliquent pas aux
médicaments expérimentaux et aux médicaments non expérimentaux utilisés dans le
cadre d’essais cliniques menés conformément à la « Réglementation nationale
régissant les essais cliniques »
Les études de sécurité ou d’efficacité post-autorisation exigées par les autorités de
santé ou menées volontairement par les titulaires d’AMM peuvent revêtir la forme
d’essais cliniques ou d’études non interventionnelles.
• Seuls les ICSRs valides peuvent faire l’objet de notifications. Tous les rapports
d’effets indésirables doivent d’abord être validés avant d’être notifiés aux
autorités responsables de pharmacovigilance, afin de s’assurer que les critères
minimaux nécessaires à la notification sont réunis (directive ICH-E2D), soit :
� Un ou plusieurs rapporteurs identifiables (source primaire) et
qualifiés (médecin, pharmacien, autre professionnel de santé, avocat,
consommateur ou tout autre professionnel), leurs noms, initiales ou
adresses. Dans la mesure du possible, les détails de contact du ou des
rapporteurs doivent être inscrits de sorte à permettre le suivi.
� Un patient identifiable : caractérisé par ses initiales, son numéro
d’identification, sa date de naissance, son âge ou groupe d’âge et son
genre. Les informations doivent être aussi complètes que possible.
� Un ou plusieurs médicament(s)/substance(s) suspecté(s).
� Un ou plusieurs effets indésirables
• Modalités de notification des ICSRs
Outil de notification en ligne : Le Centre National Tunisien de
Pharmacovigilance met à disposition un outil disposant de fonctionnalités en ligne
en vue de permettre aux titulaires d’AMM de générer et de soumettre un ICSR
entièrement conforme aux normes ICH E2B et M2.
Adresse E-mail : [email protected]
Adresse du site : www.pharmacovigilance.rns.tn
• Délais de notification
- Les ICSRs valides nationaux graves, doivent être rapportés au Centre National
Tunisien de Pharmacovigilance par le titulaire d’AMM dans un délai de 15 jours
à compter de la date de réception des rapports ;
- Les ICSRs valides nationaux non graves, doivent être rapportés au Centre
National Tunisien de Pharmacovigilance par le titulaire d’AMM dans un délai de
90 jours à compter de la date de réception des rapports ;
- Les ICSRs valides internationaux graves, doivent être inclus dans le PSUR et
rapportés au Centre National Tunisien de pharmacovigilance.
Module VII – Rapport périodique actualisé de sécurité (PSUR/PBRER)
Les PSURs sont des documents de pharmacovigilance destinés à fournir une
évaluation du rapport bénéfice-risque d’un médicament. Ils doivent être soumis par
le titulaire d’AMM, conformément à un délai imparti, durant la phase de post-
autorisation.
Le format et le contenu du PSUR requis en Tunisie ainsi qu’en Europe et dans les
pays Arabes sont ceux du PBRER (periodic benefit-risk evaluation report) décrit dans
la ligne directive ICH-E2C (R2).
• Dates et fréquence de soumission des PSUR/PBRERs
Les PSURs doivent être soumis conformément à la « liste des dates de référence
EU » adoptée dans la directive.
• Calendrier de soumission de PSUR/PBRERs
- Dans les 70 jours calendaires à compter du « data lock point » (jour 0) pour
les PSUR/PBRERs couvrant des intervalles allant jusqu’à 12 mois (y compris
les intervalles d’exactement 12 mois) et ;
- Dans les 90 jours calendaires à compter du « data lock point » (jour 0) pour
les PSUR/PBRERs couvrant des intervalles de plus de 12 mois
- Le délai de soumission des PSURs ad hoc exigé par les autorités de
réglementation sera spécifié dans la demande. Sinon, les PSURs ad hoc
devront être soumis dans les 90 jours calendaires à compter du « data lock
point ».
Pour éviter la duplication d’efforts, une seule évaluation de PSUR/PBRERs sera
effectuée pour les différents médicaments contenant un même principe actif.
• Contenu du PSUR
� Partie I : Page de garde et signature
� Partie II : Résumé
� Partie III : Table des matières
� Les sections du PSUR/PBRER (Sections 1 à 20)
1. Introduction
2. Statuts de l’AMM à l’échelle internationale
3. Actions entreprises pendant l’intervalle de reporting pour des raisons de sécurité
a. Actions relatives à des fins expérimentales (non applicable pour les
génériques)
b. Actions relatives à la commercialisation
4. Changements apportés aux informations de sécurité de référence
5. Données sur l’exposition estimée
5.1. Exposition cumulée des sujets lors d’essais cliniques (non
applicable aux génériques)
5.2. Exposition cumulée et par intervalles des patients en post AMM
6. Tableaux récapitulatifs des données
6.1. Informations de référence
6.2. Tableaux récapitulatifs cumulés des effets indésirables graves
survenus lors d’essais cliniques (non applicable aux génériques)
6.3. Tableaux récapitulatifs cumulés et par intervalles à partir de
sources de données post-commercialisation
7. Récapitulatifs des principaux résultats des essais cliniques pendant l’intervalle de
notification (non applicable aux génériques)
8. Résultats provenant d‘études non interventionnelles
9. Informations provenant d’autres sources et essais cliniques
10. Données non cliniques (non applicable aux génériques)
11. Littérature
12. Autres rapports périodiques
13. Absence d’efficacité lors d’essais cliniques contrôlés (non applicable aux
génériques)
14. Informations de dernière minute
15. Aperçu des signaux : nouveaux, en cours ou clôturés
16. Evaluation des signaux et des risques
17. Evaluation des bénéfices-risques
18. Analyse intégrée du rapport bénéfices-risques pour les indications autorisées
19. Conclusions et actions
20. Annexes au PSUR
NB : En plus de ces annexes, les multinationales titulaires d’AMM doivent préparer un
annexe national relatif à la Tunisie et qui contient les sous-sections suivantes :
- Informations nationales actualisées liées au produit
- Modifications proposées des informations liées au produit
- Pharmacovigilance et mesures de minimisation des risqué supplémentaires
proposées.
- Résumé des préoccupations actuelles liées à la sécurité
- Tableau résumant les statuts de l’AMM à l’échelle internationale.
Un PSUR abrégé, approprié aux médicaments génériques en Tunisie, peut être
utilisé. La page de garde doit porter la mention ‘’PSUR abrégé’’. Les sections non
requises pour les produits génériques dans le PSUR abrégé NE doivent PAS être
omises. Indiquer plutôt que ces sections ne s’appliquent pas aux génériques en
faisant référence à la présente directive.
Module VIII – Etudes de sécurité post-autorisation
Une étude de sécurité post-autorisation (PASS) consiste en toute étude portant sur
un médicament autorisé menée dans le but d’identifier, de caractériser ou de
quantifier un risque de sécurité, de confirmer le profil de sécurité du médicament ou
d’évaluer l’efficacité des mesures de gestion du risque.
Cette directive s’applique aux PASSs non interventionnelles instiguées, gérées ou
financées par le titulaire d’AMM et menées en Tunisie.
• Rôles et responsabilités du titulaire d’AMM en matière de PASSs non
interventionnelles exigées comme condition à l’obtention de l’AMM
- Développer un protocole d’étude et le soumettre à l’autorité de santé
nationale.
- Veiller au respect de ses obligations en matière de pharmacovigilance
relatives à l’étude et garantir que cette dernière puisse faire l’objet d’audit,
d’inspection et de vérification. Les évènements/effets indésirables doivent
être rapportés aux autorités sanitaires conformément aux dispositions du
Module VI. Les procédures de collecte, de gestion (y compris la révision
par le titulaire d’AMM si approprié) et de notification des
évènements/effets indésirables doivent être mises en place et résumées
dans le protocole de l’étude.
- Soumettre tout amendement substantiel au protocole, avant sa mise en
application, aux autorités de santé nationales / comité national d’éthique
pour la recherche scientifique
- Le titulaire d’AMM peut être appelé à communiquer des rapports sur l’état
d’avancement de l’étude aux autorités de réglementation.
- Soumettre un rapport final de l’étude, comprenant un abstract public, aux
autorités de santé/ comité national d’éthique pour la recherche
scientifique, dans les meilleurs délais possibles et sans dépasser 12 mois à
compter de la fin de collecte des données
- Evaluer si les résultats de l’étude ont un impact sur l’AMM et, si nécessaire,
soumettre aux autorités de santé une demande de modification de l’AMM
Après examen du rapport final de l’étude, les autorités de santé peuvent décider de
la modification, de la suspension ou de la révocation de l’AMM.
Module IX – Gestion des Signaux
• Signal
Il s’agit de toute information obtenue à partir d’une ou de plusieurs sources (y
compris les observations et expériences), suggérant une éventuelle nouvelle
association causale ou un nouvel aspect d’une association connue, entre une
intervention et un événement ou un ensemble d’événements reliés, qu’ils soient
bénéfiques ou indésirables, et dont la probabilité est jugée suffisante pour justifier
une action de vérification. Aux fins de GVP, seules les nouvelles informations se
rapportant aux effets indésirables seront considérées.
• Processus de gestion des signaux
L’ensemble des activités effectuées pour déterminer si, sur la base d’un examen des
rapports de sécurité de cas individuel (ICSRs), des données agrégées provenant des
études ou systèmes actifs de surveillance, de la littérature et d’autres sources de
données, il existe de nouveaux risques associés au principe actif ou au médicament
ou si des changements sont survenus sur les risques déjà connus.
• Etapes du processus de gestion de signal
- Détection du signal
- Validation du signal
- Analyse et hiérarchisation du signal
- Evaluation du signal
- Recommandation d’action
- Echange d’informations
• Rôles et responsabilités du titulaire d’AMM
- Doit surveiller les données de sa base de données
- Doit valider tout signal détecté et informer immédiatement l’autorité de
santé de la détection du signal
- Doit notifier par écrit, en tant que Problématique de Sécurité Emergente, à
l’autorité de santé en Tunisie où le médicament est autorisé, toutes
problématiques de sécurité associées à son activité de détection de signal
pouvant avoir un impact sur le rapport bénefice/risque du médicament
et/ou des implications sur la santé publique.
- Doit collaborer avec les autorités de santé nationales pour l’évaluation des
signaux en lui fournissant des informations supplémentaires chaque fois
que nécessaire.
- Doit conserver une piste de vérification de ses activités de détection de
signaux.
Module X – Surveillance renforcée
Les autorités de santé nationales doivent définir, maintenir et rendre publique la liste
des médicaments faisant l’objet d’une surveillance renforcée. La liste européenne est
adoptée.
Ces médicaments doivent être facilement identifiables par un triangle équilatéral
inversé de couleur noire.
Ce triangle sera accompagné d’une note explicative dans le résumé des
caractéristiques du produit (RCP).
La même note sera également intégrée dans la notice.
Cette note explicative doit inciter les professionnels de santé et les patients à
rapporter toutes les éventuelles réactions indésirables.
Module XI – Participation publique à la pharmacovigilance
En cours d’élaboration
Module XII – Pharmacovigilance continue, évaluation continue du rapport
bienfait/risque, actions réglementaires et planification de la
communication publique
En cours d’élaboration
Module XIII – N’est plus en cours d’élaboration – Tous les thèmes initialement
prévus dans le cadre de ce module seront désormais inclus au Module XII
Module XIV – Coopération internationale
En cours d’élaboration
Module XV – Communication relative à la sécurité
• Objectifs de la communication relative à la sécurité
- Apporter des informations en temps opportun, fondées sur des preuves,
sur la sécurité et l’efficacité d’utilisation des médicaments.
- Faciliter les changements des pratiques de soins (y compris les pratiques
d’automédication) lorsque nécessaire.
- Changer les attitudes, les décisions et les comportements en relation avec
l’utilisation des médicaments
- Appuyer les comportements de minimisation des risques
- Faciliter les décisions éclairées quant à l’utilisation rationnelle des
médicaments
• Moyens utilisés pour la communication relative à la sécurité
- Communication directe à l’intention des professionnels de santé (DHPC)
- Documents rédigés dans un langage accessible à tous
- Communiqués de presse
- Site web
- Autres communications basées sur le web
- Bulletins et lettres d’information
- Réponses aux requêtes du public
• Dans le cadre du traitement des DHPC, le titulaire d’AMM doit
soumettre aux autorités tunisiennes en charge de la réglementation
pharmaceutique ce qui suit :
- Projet de la DHPC
- La liste de diffusion
- Le calendrier de diffusion de la DHPC
- Les mécanismes de diffusion
Module XVI – Mesures de minimisation des risques
Les mesures de minimisation des risques servent à prévenir ou réduire l’occurrence
des effets indésirables associés à l’exposition à un médicament ou de réduire leur
gravité ou impact sur le patient au cas où ils se manifestent.
La planification et la mise en œuvre des mesures de minimisation des risques et
l’évaluation de leur efficacité sont des éléments clés de la gestion des risques.
Les mesures de minimisation des risques peuvent comprendre des activités
routinières de minimisation des risques ou des activités additionnelles de
minimisation des risques.
Les activités routinières de minimisation des risques sont applicables à tous les
médicaments.
Toutefois, et dans certaines situations exceptionnelles, les mesures routinières de
minimisation des risques peuvent ne pas suffire à gérer certains risques et des
mesures additionnelles de minimisation des risques s’avèrent nécessaires pour gérer
le risque et/ou améliorer le ratio bienfait-risque d’un médicament.
Ce résumé a été élaboré par Pr. Riadh Daghfous, Dr. Senda El Ferjani et Pr.
Mohamed Lakhal. Centre National de Pharmacovigilance. Tunisie.
Nous remercions Madame Aouatef Barouni pour sa précieuse aide.
