Introduction

Les cancers du sein surexprimant HER2 (+++)

sont restés de mauvais pronostic jusqu’à la

mise au point de traitements ciblés capables

de se fixer par liaison spécifique à la zone

extracellulaire des récepteurs de la famille

des EGFR (epidermal growth factor receptor)

(1). Il existe actuellement deux traitements

ciblant HER2, le trastuzumab et le lapatinib

qui cible également HER1.

L’arrivée du premier anticorps monoclonal, le

trastuzumab, en situation métastatique puis

en phase adjuvante avait été qualifiée de

révolutionnaire par Gabriel Hortobagyi dans

son éditorial du numéro du NEJM qui publiait

les deux premiers articles : « Clearly, the results

reported in this issue of the Journal are not evo-

lutionary but revolutionary » (2). Cependant,

si la survie sans récidive atteint 85,9 % à 4 ans,

il y a encore un bon nombre de patientes qui

rechutent. La situation est identique en phase

métastatique, puisque la résistance primaire

au trastuzumab peut atteindre 60 à 70 % des

cas lorsqu’il est administré en monothérapie

et 30 à 50 % lorsqu’il est administré de façon

concomitante à une chimiothérapie (3, 4). En

fait, il est probable qu’un bon nombre de

patients développent une résistance

tumorale au trastuzumab dans les mois ou

années qui suivent le traitement. De plus, les

métastases cérébrales sont relativement fré-

quentes dans le cancer du sein HER2+ et il

semble que le trastuzumab soit inefficace

dans cette situation. C’est pourquoi il est

important de développer de nouveaux trai-

tements, tels que le lapatinib, mais aussi des

stratégies thérapeutiques alternatives. Nous

verrons dans cet article que recherche fon-

damentale et recherche clinique proposent

quelques pistes de réponses à ces problèmes

fréquemment rencontrés dans notre pratique

courante.

Mécanismes de résistances au

trastuzumab dans le cancer du

sein HER2+

Les mécanismes de résistance au trastu-

zumab actuellement identifiés sont de plu-

sieurs types :

– l’altération du récepteur HER2 : p95HER2,

forme tronquée de la protéine HER2 à

laquelle le trastuzumab ne peut se lier (5) ;

– l’interaction avec d’autres récepteurs à

tyrosine kinase qui revient, par exemple, à

former des hétérodimères de IGFR1/HER2 ;

– l’altération de la signalisation sur les voies

PI3K/AKT/P27 par des mutations de PI3KI,

perte de l’anti-oncogène PTEN (6), activa-

tion constitutive d’AKT ou perte de p27.

Efficacité du lapatinib dans

les formes métastatiques

résistantes au trastuzumab

Le lapatinib est une petite molécule inhibi-

trice de la tyrosine kinase qui agit au niveau

intracellulaire sur les récepteurs HER1 et

HER2 de la famille des EGFR.

Ce mécanisme d’action pourrait lui permettre

de garder une efficacité dans certaines situa-

tions de résistance à l’anticorps monoclonal

telle que dans les formes tronquées de HER2,

p95HER2 qui conserve une activité tyrosine

kinase. Ceci a été démontré en phase précli-

nique (6) et confirmée en clinique lors d’une

analyse rétrospective de deux essais (7). Les

dossiers des patientes incluses dans deux

études conduites en situation métastatique

avec du lapatinib en monothérapie ou en

association à la capécitabine ont été analysés

quant à l’expression de p95HER2 et à l’effica-

cité du lapatinib. Vingt à 28 % des tumeurs

de l’ensemble des patientes incluses dans ces

essais étaient p95HER2 positives ; aucune dif-

férence significative n’a été retrouvée en

termes de taux de bénéfice clinique entre les

sous-groupes p95HER2 positifs et p95HER2

négatifs traités par lapatinib.

Il a également été démontré sur des modè -

les précliniques que le lapatinib est actif sur

des clones résistants au trastuzumab par

hyperexpression de IGFR1 (8).

Alors que le trastuzumab seul ou en asso-

ciation aux taxanes perd en efficacité dans

les formes tumorales avec perte de l’activité

PTEN, il semble que l’activité du lapatinib soit

indépendante de l’expression de PTEN (9).

Enfin, une analyse a comparé l’activité des

deux agents selon le statut de la PI3Kinase

chez des patientes avec un cancer du sein

HER2+ traitées en néoadjuvant dans deux

études successives (10). Cette analyse a mis

en évidence l’impact du statut PTEN et de la

PI3Kinase sur l’efficacité des traitements :

si dans les tumeurs PTEN bas et/ou PI3K

mutée, le taux de réponses complètes

histologiques à un traitement à base de tras-

tuzumab exclusif est de 15 à 20 %, l’intro-

duction du lapatinib pendant 6 semaines

avant un traitement associant trastuzumab

et taxanes permet d’obtenir des taux de

réponses complètes histologiques de 60 à

100 %. Ces données suggèrent ainsi que l’al-

tération des voies PI3K/PTEN n’influence pas

l’activité du lapatinib et pourrait même être

prédictive de son efficacité.

La compréhension du rôle des différentesvoies de signalisation dans la cancéroge-nèse mammaire et plus particulièrementcelui des récepteurs HER2, d’une part et,d’autre part, des mécanismes d’action desdifférents agents ciblant cette voie et desmécanismes de résistance, permetd’orienter les stratégies thérapeutiques.L’exploration de marqueurs prédictifs deréponse représente une voie de rechercheincontournable dans cet objectif.

Compte rendu de Congrès16

Vol. 4 - n° 2 - trimestriel mai 2010 - Oncomagazine - © Springer 2010 - DOI 10.1007/s11944-010-00 -

Cancer du sein avancé ou métastatique HER2+ :évolution de la prise en charge

COMPTE RENDU

Daniel SerinInstitut Sainte-Catherine, Avignon

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Compte rendu de Congrès 17

© Springer 2010 - DOI 10.1007/s11944-010-0024-0 - Oncomagazine - trimestriel mai 2010 - Vol. 4 - n° 2

Quelles sont les options

thérapeutiques à proposer en

cas d’échec à un traitement

par trastuzumab administré en

phase métastatique ?

Première option, proposée par différents

auteurs : changer de type de cytotoxique

associé à l’anticorps monoclonal. Certains

essais, principalement de type observation-

nels et une étude de phase III interrompue

précocement suggèrent que la reprise d’une

nouvelle chimiothérapie associée au trastu-

zumab permettrait de récupérer une

certaine efficacité (11).

L’administration du lapatinib représente la

deuxième option qui reste efficace dans cer-

taines situations de résistance au trastu-

zumab.

Une étude randomisée de phase III avait

confirmé l’intérêt du lapatinib en cas d’échec

à l’anticorps monoclonal chez des patientes

avec un cancer du sein métastatique HER2+ ;

cette étude avait permis une obtention

d’AMM européenne en juin 2008 (12, 13).

« Tyverb® est indiqué, en association à la capé-

citabine, dans le traitement du cancer du sein

avancé ou métastatique, avec surexpression

des récepteurs ErbB2 (HER2). Les patientes

doivent être en progression après un traite-

ment antérieur ayant comporté une anthracy-

cline, un taxane et un traitement incluant

trastuzumab en situation métastatique ».

Cette étude avait comparé un bras de traite-

ment par capécitabine seule (représentant

une option de traitement possible faute de

traitement de référence dans cette situation)

à un bras associant lapatinib et capécitabine.

Sur 399 patientes randomisées, cet essai

avait démontré la supériorité de l’association

par rapport à la monothérapie en termes de

survie sans progression (objectif principal)

avec un délai médian avant progression de

6,2 mois versus 4,3 mois, respectivement

dans les deux bras et une réduction du

risque de progression de 43 %, hazard ratio :

0,57 (IC 95 % = 0,43-0,77), p = 0,00013. La

réponse objective et le bénéfice clinique

étaient également en faveur de l’association

lapatinib-capécitabine. Quant à la survie

globale, il n’avait pas été mis en évidence de

différence statistiquement significative lors

de l’analyse en intention de traitement (ITT)

et ceci pour deux raisons : d’une part, à la

demande du comité indépendant de sur-

veillance des données, l’étude a été inter-

rompue précocement du fait de l’atteinte de

l’objectif principal lors de l’analyse intermé-

diaire prévue au protocole (supériorité du

bras lapatinib-capécitabine versus capécita-

bine en monothérapie) rendant ainsi les

données de survie globale immatures et

d’autre part, du fait qu’un certain nombre de

patientes (36 des 201 patientes) du bras chi-

miothérapie avaient bénéficié du traitement

à base de lapatinib par un cross over proposé

lors de la progression.

En ce qui concerne les sites de progression,

quatre patientes dans le bras à base de lapa-

tinib contre 13 patientes du bras capécita-

bine ont développé une rechute cérébrale,

p = 0,045.

Ces deux options sont validées par lesrecommandations de Saint-Paul-de-Vence2009, la première avec un niveau depreuve 3B et la seconde 2B (14). La com-mission de transparence reconnaîtl’option thérapeutique par lapatinibcomme la seule validée et octroie uneamélioration du service médical rendu deniveau III.Une troisième option en situation d’échec au

trastuzumab serait l’association des deux

agents ciblés suggérée par les résultats d’un

essai international multicentrique (15). Cet

essai dont les données ont été communi-

quées à deux reprises et publiées en partie

récemment interroge la communauté scien-

tifique (15). En effet, chez des patientes mul-

titraitées pour un cancer du sein métastatique

et progressant sous trastuzumab, le lapatinib

permet d’obtenir une nouvelle réponse

tumorale (3 réponses complètes et 7 ré pon -

ses partielles) et une médiane survie sans pro-

gression de 8,1 semaines ; l’association

lapatanib-trastuzumab permet elle d’obtenir

une réponse (2 réponses complètes et 13

réponses partielles) et une survie sans pro-

gression médiane de 12 semaines ; la diffé-

rence entre les deux traitements correspond

à une réduction du risque de progression de

27 %, HR = 0,73 (IC 95 % : 0,57–0,93), p = 0,008.

La mise à jour des données de survie globale

a récemment fait l’objet d’une présentation

à San Antonio (16). Là encore, on constate que

le lapatinib permet d’obtenir une médiane de

survie globale de 9,5 mois et l’association une

survie globale médiane de 14 mois, corres-

pondant à une réduction du risque de décès

de 26 %, HR = 0,74 (IC 95 % : 0,57–0,97), p =

0 ,026. Ces résultats sont d’autant plus signi-

ficatifs que plus de la moitié des patientes du

bras lapatinib en monothérapie ont bénéficié

de l’association par un cross over, lors de la

progression. La tolérance semble équivalente

dans les deux bras de traitement à l’excep-

tion d’un plus fort taux de diarrhées chez les

patientes traitées par l’association lapatinib-

trastuzumab ; il en est de même pour la tolé-

rance cardiaque : 10 épisodes de toxicité

cardiaque avec l’association versus 3 avec le

lapatinib seul et tous de grade 1/2. Cette

option a été retenue dans la mise à jour des

recommandations américaines du NCCN

(National Comprehensive Cancer Network)

(17).

Quel traitement chez les

patientes avec un cancer du

sein HER2+ et RE+ ?

Les voies HER1 et HER2 interagissent avec la

voie des récepteurs aux estrogènes et il

semble logique d’associer un anti-aromatase

et un anti-HER2 de façon concomitante, pro-

posant ainsi un double blocage.

Dans le cas d’un cancer du sein hormono-

sensible HER2 positif, l’association peut être

proposée (niveau 1 grade A) (14). L’étude

Tandem avait démontré la faisabilité d’une

telle association : l’association trastuzumab-

anastrozole avait démontré sa supériorité en

termes de SSP sur un traitement par anastro-

zole seul (4,8 mois versus 2,4 mois) (18).

Récemment, c’est l’association létrozole-lapa-

tinib qui a fait l’objet d’un avis positif du

CHNP (19). Dans une étude contrôlée par

placebo et menée chez 1 286 patientes (dont

219 avaient une tumeur HER2+), l’association

lapatinib-létrozole a démontré sa supériorité

sur le létrozole (+ placebo). La survie sans pro-

gression médiane chez les patientes HER2+

(objectif principal) était de 8,2 mois pour l’as-

sociation versus 3 mois pour le bras compa-

rateur, HR = 0,71 (IC 95 % : 0,53–0,96), p =

0,019. En termes de tolérance, les effets secon-

daires ont été en majorité de grades 1 et 2 et

ont été le plus souvent gérés sans modifica-

tion du traitement à l’étude. Dans le bras

association, il faut cependant noter que 10 %

des épisodes de diarrhées étaient sévères

(9 % de grade 3 et moins de 1 % de grade 4)

et que les rashs cutanés étaient de grade 3

dans 1 % des cas et de grade 2 dans 15 %. Les

épisodes de diarrhées sévères ont conduit à

des interruptions de traitement dans 17 %

des cas et des réductions de dose dans 18 %.

Compte rendu de Congrès18

Vol. 4 - n° 2 - trimestriel mai 2010 - Oncomagazine - © Springer 2010 - DOI 10.1007/s11944-010-00 -

Conclusion

Le lapatinib représente une thérapeutique

très importante dans les cancers du sein

HER2+ devenus résistants au trastuzumab.

Ce traitement est validé par une AMM dans

cette indication en seconde ligne de traite-

ment métastatique et recommandé par les

experts de Saint-Paul-de-Vence. L’association

au létrozole indiquée dans les cancers du

sein métastatiques hormonodépendants

HER2+ démontre une efficacité particuliè -

rement intéressante dans cette population

avec un gain absolu de plus de 5 mois en

survie sans progression. �

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