Cancer du sein Inflammatoire chez la femme en Tunisie : étude rétrospective à propos de 83 casInflammatory breast cancer in woman in Tunisia: Retrospective study about 83 cases

R.Ben Hassena N. Bouzid N. Bouaouina

Résumé

Objectifs

Étudier les caractéristiques épidémiologiques et les particularités cliniques et thérapeutiques du cancer du sein inflammatoire chez la femme.

Patientes et méthodes

Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective portant sur une série de 83 cas de cancer du sein inflammatoire T4d de la femme, colligés au service de radiothérapie carcinologique de l’hôpital Farhat Hached de Sousse de janvier 1995 au 31 décembre 2011.

Résultats

L’âge moyen de nos patientes était de 48ans (25–76 ans). Quant au statut ganglionnaire, il était N0 dans 23 cas, N1 dans 41 cas, N2 dans 16 cas et N3 dans trois cas. Seulement six de nos patientes étaient métastatiques d’emblée. À l’étude anatomopathologique, il s’agissait de carcinome canalaire infiltrant dans 94 % des cas, de grade SBR II et III dans respectivement 43,4 % et 47 % des cas. Les récepteurs hormonaux étaient positifs dans 45 % des cas. Sur le volet thérapeutique, 77 de nos patientes ont bénéficié d’une chimiothérapie néoadjuvante, qui était à base d’anthracycline avec adjonction de taxanes chez six patientes, entraînant une réponse partielle majoritaire, suivie de chirurgie soit radicale soit de propreté. Soixante et onze patientes ont eu une irradiation locorégionale. Une chimiothérapie adjuvante a été administrée chez 75 % des patientes. L’hormonothérapie a été instaurée chez 37 patientes. Après un suivi moyen de 36 mois, le taux de survie globale à cinq ans est de 58 %. La survie sans maladie à cinq ans était de 52 %.

Discussion et conclusion

Le taux de survie à cinq ans était de 58 % dans notre série. Ce taux peut être amélioré par un diagnostic précoce et une prise en charge rapide et adéquate et surtout avec l’avènement des thérapies ciblées.

Abstract

Objectives

Our aim was to report the epidemiological and clinical characteristics of inflammatory breast cancer in women and to evaluate the therapeutic results in the central part of Tunisia.

Patients and methods

We report the results of a retrospective study including 83 patients treated for inflammatory breast cancer between 1995 and 2011 in the Radiotherapy Department of CHU Farhat Hached, Sousse.

Results

The mean age of our patients was 48 years (25-76 years). As for nodal status, he was N0 in 23 cases, N1 in 41 cases, N2 in 16 cases and N3 in three cases. Only six of our patients had metastatic disease. In histological examination, it was invasive ductal carcinoma in 94% of cases, SBR grade II and III respectively in 43.4% and 47% of cases. Hormone receptors were positive in 45% of cases. Seventy seven of our patients underwent neoadjuvant chemotherapy especially based on Anthracycline with administration of taxanes in six patients, resulting in a majority partial response. All the patients underwent a surgical treatment, which was radical in 35 cases followed by radiotherapy on 71 patients. Adjuvant chemotherapy was administered in 75% of patients. Thirty seven patients received also hormonotherapy. After a median follow-up of 36 months, the 5 years overall survival was 58%, the 5 years free Disease survival was 52%.

Discussion and conclusion

The 5 years overall survival of inflammatory breast cancer varies between…%, it was 58% on our study. These results can be improved by early diagnosis, adapted treatment and nowadays with targeted therapies.

Mots clés

Cancer du sein inflammatoire; Chirurgie; Radiothérapie; Chimiothérapie; Facteurs pronostiques

Keywords

Inflammatory Breast cancer; Surgery; Radiotherapy; Chemotherapy;

Prognosis factors

1. Introduction

Le cancer du sein inflammatoire est défini par l’Union internationale contre le cancer (UICC) comme une entité clinico-pathologique caractérisée par un érythème diffus et un oedème ou peau d’orange, souvent sans masse palpable.

C’est une forme relativement rare présentant 1 à 5% des cancers du sein. Elle touche essentiellement des femmes d’âge moyen de 50  ans et elle est de pronostic péjoratif.

2. Patientes et méthodes

Il s’agit d’une étude épidémiologique descriptive rétrospective portant sur 83 cas de cancers du sein inflammatoire chez la femme, colligés au service de radiothérapie carcinologique de l’hôpital Farhat Hached de Sousse, durant une période de 17 ans, allant de janvier 1995 au 31 décembre 2011.

Les renseignements cliniques étaient recueillis à partir des dossiers cliniques et techniques des malades. Les variantes d’études retenues étaient l’âge, les antécédents personnels et familiaux, le délai de consultation, les caractéristiques cliniques de la tumeur, l’examen histologique de la pièce et le bilan d’extension.

Le bilan préthérapeutique a comporté un interrogatoire, un examen clinique, une écho-mammographie, une radiographie thoracique, une échographie abdominale, une scintigraphie osseuse.

Les récepteurs hormonaux (RH) ont été recherchés chez 63 patientes et le grade histopronostique de Scarff-Bloom-Richardson (SBR) a été précisé chez toutes les patientes. La recherche proto-oncogène HER-2/neu, qui n’était pas de pratique courante durant la période d’étude, n’a été réalisée que chez onze patientes.

Toutes les patientes étaient traitées par une chirurgie radicale type Patey (95 ,8% des cas) suivie de radiothérapie de la paroi thoracique et de l’aire sus-claviculaire à la dose de 50–52,2 Gy ± un boost de 14 à 20Gy sur le lit tumoral en EFC (étalement fractionnement classique : 1,8–2 Gy par séance ; 5 séances/semaine) en fonction du compte-rendu anatomopathologique.

La chimiothérapie adjuvante a été indiquée chez 62 patientes.

L’étude statistique a été réalisée par le programme informatique statistique SPSS. Les estimations des survies globales et survies sans maladies ont été réalisées selon la méthode de Kaplan-Meier et la comparaison des courbes de survie selon le test de Log Rank.

3. Résultats

Durant la période d’étude, 2700 patientes ont été traitées pour cancer du sein. Quatre-vingt trois avaient un cancer inflammatoire T4d au moment du diagnostic, ce qui représente une fréquence de 3% des cas.

Les caractéristiques épidémiologiques et anatomocliniques des patientes sont résumées dans le Tableau 1.

Tableau 1.

Caractéristiques épidémiologiques et anatomocliniques des patientes atteintes de cancer de sein classéT4d.

CaractéristiquesPourcentage

(%)Facteurs de risque Ménarches précoces Nulliparité 26,5 Antécédent familial de cancer du sein

16

 Circonstances de découverte

Nodule palpable +signes inflammatoiresSignes inflammatoires sans masse palpableAssociation d’œdème généralisé de la peau

94420

Classification TNM

N0 27,7 N1 49,9 N2 19,3 N3 3,6 M1 7,2Histologie Grade 1 9.6 Grade 2 43,4 Grade 3 47 RH+ 45 RH− 30 pN+ 64 pN− 36

Statut Her2neuHer2neu+ 2Her2neu- 12

L’âge moyen était de 48 ans, la tranche la plus représentée était celle située entre 41 et 50 ans (36 % des cas).

Quant aux facteurs de risque, l’âge médian de la ménarche était à 13 ans. Vingt-six pour cent des patientes étaient nulligestes. Quatorze patientes (16 %) avaient un antécédent familial de cancer du sein.

Le délai moyen de consultation était de six mois (1 à 72 jours). Le signe révélateur le plus fréquent était la découverte fortuite d’un nodule mammaire associé à des signes inflammatoires (94%).

Le statut ganglionnaire était N0 dans 23 cas, N1 dans 41 cas, N2 dans 16 cas et N3 dans 3 cas.

Toutes les patientes ont bénéficié d’une radiographie de thorax, une écho-abdominale et une scintigraphie osseuse (98%).

Au terme du bilan d’extension, six de nos patientes étaient métastatiques d’emblée.

Sur le volet thérapeutique, 77 de nos patientes ont bénéficié d’une chimiothérapie première à base d’Anthracyclines avec adjonction de Taxanes chez six cas. La réponse était complète seulement dans 3.6% des cas et partielle dans 73.5% des cas.

La réponse clinique à la chimiothérapie néoadjuvante a été évaluée selon les critères définis par l’UICC. La réponse tumorale a été évaluée cliniquement ou par imagerie (échographie ou mammographie), considérée complète lorsqu’il ne persistait ni tumeur palpable ni signe inflammatoire au niveau du sein, partielle lorsque la réduction de taille tumorale (mesure des deux plus grands diamètres perpendiculaires) était de plus de 50 %.

La chirurgie était réalisée après chimiothérapie néoadjuvante chez toutes les patientes. Elle était radicale (mastectomie avec curage axillaire) dans 95,2 % des cas et à visée palliative se limitant à une mastectomie de propreté sans curage pour quatre patientes (4.8%).

À l’étude anatomopathologique, la réponse histologique complète après une chimiothérapie première était notée dans 12% des cas. Il s’agissait de carcinome canalaire infiltrant dans 94 % des cas, de grade SBR II et III dans respectivement 43,4 % et 47 % des cas. Les récepteurs hormonaux étaient recherchés chez 76% des patientes, ils étaient positifs dans 45 % des cas. Le nombre médian de ganglions prélevés était onze (0 à 30 ganglions).Le curage ganglionnaire était négatif dans 30% des cas et positif dans 70 % des cas, associé à une effraction capsulaire dans 35 % des cas. Les emboles étaient présents soient vasculaires dans 21,7% des cas soient lymphatiques dans 16,9% des cas. Les limites de résection étaient dans la majorité des cas saines dans 83,3% des cas, économiques dans 13,3% des cas et tumorales dans seulement 1,2% des cas.

Une chimiothérapie adjuvante a été administrée chez 75 % des patientes. Soixante et onze patientes ont eu une irradiation locorégionale soit conventionnelle 2D soit par photons gamma du cobalt 60.Chez toutes les patientes, les volumes cibles comprenaient la paroi thoracique et

les aires ganglionnaires sus-claviculaires .Les chaines mammaires internes étaient irradiées dans 97,7% des cas alors que les aires ganglionnaires axillaires étaient irradiés dans seulement 43,4% des cas.

Les différentes doses appliquées à chaque volume cible sont résumées dans le tableau 2.

Volume cible Dose

Paroi thoracique

50-52,2 Gy +/- complément:

14,4-19,8 Gy (1,8Gy/S)

14-20 Gy (2Gy/S)

Aire ganglionnaires sus-claviculaires 50-64 Gy (1,8 à 2 Gy/S)Aire ganglionnaires axillaires 50-66,6 Gy (1,8 à 2 Gy/S)

Chaine mammaire interne 50-52,2 Gy (1,8 à 2 Gy/S)

Un complément d’irradiation sur la paroi thoracique était délivré pour 65 patientes, celles irradiées par des doses variant entre 60 et 72 Gy.

L’hormonothérapie a été instaurée à base d’anti-œstrogène seul chez 84% des cas, une double hormonothérapie était observée chez 19% des cas.13 patientes ont reçu un switch par les anti-aromatases. Quant à la castration radique, elle a été réalisée dans 10% des cas.

L’irradiation locorégionale était corrélée à un taux de toxicité aigue à type de radiodermite G1-3 dans 82% des cas et de dysphagie chez 8 patientes. Une toxicité tardive surtout à type de lymphoedème et fibrose cutanée était observée respectivement dans 20% et 25% des cas.

La durée moyenne de suivi était de 36 mois. Le taux de survie à cinq ans est de 58 % (Fig. 1) et la probabilité de survie sans maladie à cinq ans était de 52 % (Fig. 2).

Fig. 1.

Courbe de survie globale. Le taux de survie à cinq ans est de 58%. * Cas censurés selon le logiciel SPSS.

Fig. 2. Courbe de survie sans maladie. La survie sans maladie à cinq ans est de 52 %. * Cas censurés selon le logiciel SPSS.

Dans l’analyse univariée, plusieurs facteurs ont été étudiés pour évaluer leur impact sur la survie globale : l’âge, les antécédents familiaux du cancer du sein, la taille tumorale, l’envahissement ganglionnaire soit avant ou après la chimiothérapie, la rupture capsulaire, le grade SBR, l’état des récepteurs hormonaux, l’administration de chimothérapie première, la dose de radiothérapie.

Les facteurs défavorables significatifs retenus sont l’envahissement ganglionnaire, la rupture capsulaire et la dose de radiothérapie au-delà de 60Gy. (Fig. 3, Fig. 4 and Fig 5).

P=0.02

Fig. 3. 

Courbe de survie en fonction du statut ganglionnaire : la meilleure survie était pour les patientes N0. * Cas censurés selon le logiciel SPSS.

Fig. 4. Courbe de survie en fonction de l’atteinte capsulaire : la meilleure survie était pour les tumeurs sans effraction capsulaire * Cas censurés selon le logiciel SPSS.

P=0.001

Fig. 5. Courbe de survie en fonction de la dose d’irradiation : la meilleure survie était pour les tumeurs irradiées par une dose inférieure à 60Gy. * Cas censurés selon le logiciel SPSS.

4. Discussion

P=0.05

Dans la littérature, le cancer du sein inflammatoire T4d est relativement rare. L’âge des patientes variait de 24 à74 ans.

Les modalités du traitement locorégional ont évolué et depuis 1991, le traitement multimodal est devenu le standard avec une chimiothérapie néoadjuvante en première ligne de traitement. Les séries retenues montrent l’importance des combinaisons multidisciplinaires associant la chimiothérapie, le traitement locorégional, l’hormonothérapie et la thérapie ciblée. [9] [8]

L’âge moyen de diagnostic du cancer du sein était de 48ans, ce qui concorde avec les données de la littérature, où cette moyenne varie entre 24 et 74 ans.

Les antécédents familiaux de cancer mammaire semblent être l’un des facteurs de risque pour développer un cancer du sein inflammatoire. D’autres facteurs de risque liés à la vie génitale de la femme ont été retenus, essentiellement la nulliparité. [12]

Sur le volet clinique, les tumeurs du sein inflammatoires sont caractérisées par une découverte plus tardive avec un délai de consultation de 6mois.

En ce qui concerne l’anatomopathologie, le type histologique le plus fréquent est le carcinome canalaire infiltrant. L`atteinte des ganglions lymphatiques axillaires est noté dans 55% -85% des patientes avec un cancer inflammatoire du sein au moment de diagnostic [19]. Le statut N+axillaire est un facteur prédictif de survie ; par conséquent,un curage ganglionnaire axillaire complet est la régle pour les patientes atteintes de cancer T4d.

Mais ce qui fait la particularité et explique l’agressivité du cancer est la fréquence des formes de grade SBR III et des tumeurs n’exprimant pas les récepteurs hormonaux. [10] [11] . Contrairement au cancers du sein localement avancés, plusieurs études ont documenté une fréquence plus élevée des cancers inflammatoires n’exprimant pas les récepteurs hormonaux arrivant jusqu'à 83% [10]. Le manque d'expression des récepteurs hormonaux a été montré pour être associé à une évolution clinique plus agressive et à une diminution de la survie globale chez les femmes atteintes de cancer mammaire inflammatoire [11].

L’analyse des données sur la population provenant de la base de données Surveillance, Epidemiology and End Results a montré une amélioration statistiquement significative de la survie médiane chez les femmes avec RE positif par rapport à ceux avec RE- dans les cancers inflammatoires (4 contre 2 années, P <0,0001) [12].

Une incidence plus élevée de la surexpression de HER2 a été rapporté parmi les cancers inflammatoires [11,14 et 20]. Toutefois, contrairement aux tumeurs non inflammatoires, la vraie signification pronostique de la surexpression de HER2 chez les femmes atteintes de cancer T4d actuellement inconnu [11,13]. Dans un cas seulement l'analyse de plus que 2000 femmes atteintes de cancer inflammatoire enregistrés dans le Registre du cancer de la Californie, il y avait seulement une association significative limite pour la survie spécifique au cancer du sein en faveur des femmes avec des tumeurs HER2-positives T4d par rapport à celles avec tumeurs HER2-négatif [hazard ratio (HR) de 0,82, 95% avec intervalle de confiance de 0,68 à 0,99] [11]. Dans une étude rétrospective plus petite de 179 femmes de stade III,aucune différence significative de la survie sans récidive a été observée entre les femmes avec des tumeurs HER2-positifs et Her-2négatifs [13].

Sur le volet thérapeutique, Le bénéfice de la chimiothérapie première chez les femmes atteintes d’un cancer inflammatoire a été prouvé.la réponse histopathologique complète après une chimiothérapie première constitue un facteur de pronostic. Un schéma séquentiel à base d’anthracyclines et taxanes semble supérieur que celui à base d’anthracyclines seul.

Cristofanilli et al [16] ont comparé178 femmes avec un cancer inflammatoire traitées par anthracyclines seules contre 62 femmes avec un cancer inflammatoire qui ont reçu à la fois d’anthracycline et taxane :le groupe recevant les taxanes a eu un taux plus élevé de réponse pathologique complète, survie sans progression et de survie globale comparée avec l’autre groupe. Ce bénefice a été plus prononcé chez les patientes atteintes de cancers T4d avec récepteurs oestrogenique négatifs.

L’association de Trastusumab en néoadjuvant semble meilleure avec impact favorable sur la réponse pathologique complète et la survie globale chez les patientes exprimant les récepteurs Her2neu+.[1,6 et 7]. L’intérêt d’Herceptine a été prouvé quel que soit l’âge pour les patientes HER-2+, elle permet à 23% des patientes d’éviter la mastectomie [4].

Après chimiothérapie d’induction, le traitement locorégional diminue le risque de récidives locorégionales et peut permettre de réduire les doses de radiothérapie.

La chirurgie garde toute sa place dans le traitement locorégional après une chimiothérapie néoadjuvante[2]. Une étude rétrospective faite en 2011 a été basée sur 232 patientes traitées pour des cancers du sein inflammatoire. Toutes les patientes ont reçu une chimiothérapie première suivie soit de radiothérapie exclusive soit de chirurgie avec ou sans radiothérapie. La durée médiane de surveillance était de 11ans.

Bienque la technique du gonglion sentinelle est le standard dans les cancers du sein localement avancé,elle n`est pas recommandée pour les cancers inflammatoires due au blocage lymphatique par les cellules tumorales et le manque de fiabilité de la procédure du ganglion sentinelle après un traitement néoadjuvant. Dans une étude, huit patientes avec un cancer inflammatoire ont eu la technique de gonglion sentinelle après chimiothérapie néoadjuvante.Le taux de positivité des GS était de 70% et le faux négatif était de 40% [18]. Ce faux négatif trop élevé démontre le manque de fiabilité de la technique du ganglion sentinelle dans les cancers du sein inflammmatoire.

En analyse unifactorielle, la chirurgie a été associée à une augmentation significative de la probabilité de contrôle local de 13 % à cinq ans (79 % après chirurgie contre 66 % après radiothérapie exclusive, p = 0,04), et 19 % à dix ans (respectivement 78 % contre 59 %, p = 0,04).

En analyse multifactorielle, seul l’envahissement ganglionnaire clinique (de stade cN1 ou cN2) restait associé à une augmentation du risque de récidive.

Les facteurs pronostiques associés à une diminution des probabilités de survie globale et de survie sans maladie étaient en analyse multifactorielle l’absence de réponse clinique tumorale à la chimiothérapie première et l’absence d’expression des récepteurs hormonaux.

L’escalade de dose dans la radiothérapie des cancers du sein T4d est un facteur pronostique. Une dose de 50Gy avec un boost sur la paroi de 10 à 16Gy améliore le contrôle local dans une étude randomisée sur 5000 patientes [3].

De nouvelles techniques comme la radiothérapie conformationelle et la radiothérapie hyperfractionée avec dose de 66Gy participent au contrôle local. Actuellement, la radiothérapie hyperfractionnée doit être reservé pour les patientes qui gardent un résidu tumoral significatif après la chimiothérapie, des marges chirurgicales économiques ou positives et les patientes âgées de moins de 45 ans [21, 23].

Un bénéfice supplémentaire est apporté par le boost de 16 Gy qui réduit de 7,6 à 4,3 % le taux de récidive locale sans impact sur la survie globale [3].

Des essais de la radiothérapie préopératoire ont montré que le taux de complications est plus élevé chez les patientes qui reçoivent une radiothérapie préopératoire que celles non irradiées et le risque de complications opératoires est dépendent de la dose [22, 23]. L'utilisation de la radiothérapie concomitante à la capécitabine (825 mg / m2 x2/jour) est actuellement à l'étude au MD Anderson Cancer Center.

Le facteur le plus souvent retenu dans la littérature comme de mauvais pronostic est l’envahissement ganglionnaire. Dans notre étude, en plus de l’envahissement ganglionnaire, la rupture capsulaire et la dose élevée de radiothérapie sont ressortis comme facteur de mauvais pronostic.

La survie du cancer inflammatoire a été étudiée dans une étude [15]faite récemment autour de 829 patientes avec un cancer du sein T4d comparées à 3476 patientes avec un cancer localement avancé non inflammatoire : la médiane de suivi était 19 mois avec une survie à 2 ans estimée pour les cancers inflammatoires de 84% (80-87) alors que les cancers non inflammatoires était de 91% (90-91) avec un risque de décès chiffré à HR= 1,43 (1,10-1,86) et une différence importante de 7% à 2ans (P<.0001).

Le risque de cancer du sein controlatéral chez les femmes atteintes de cancer inflammatoire est plus élevé surtout dans les premières années suivant le diagnostic(Tableau3); 5631 patientes avec un CSI (cancer du sein inflammatoire) comparées à 174 634 patientes avec un CS (cancer du sein non inflammatoire) de même stade [17] .

Risque à 2 ans 4 ans 20ansCSI 4,9% 6% 7,7%CS 1,1% 2,2% 6,1%

5. Conclusion

Le pronostic du carcinome du sein inflammatoire reste mauvais et des efforts sont toujours à fournir pour augmenter la probabilité de contrôle de la maladie microscopique en incorporant à la chimiothérapie les anthracyclines, les taxanes et en intensifiant avec la thérapie ciblée.

La probabilité de contrôle local est améliorée par un traitement multimodal associant la chirurgie, l’escalade de la dose de radiothérapie, ou les nouvelles techniques de radiothérapie qui permettent d’augmenter la dose délivrée et la couverture de la paroi et des aires ganglionnaires tout en réduisant la toxicité.

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