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ers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) ers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) nomes nomes ers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules ers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules laires, adipeuses) : laires, adipeuses) : sarcomes sarcomes ers : cellules hématopoiétiques : ers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymph leucémies, lymph Immunité des Tumeurs

Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) :Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) :carcinomes Cancers : tissus mésenchymateux

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•Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinomescarcinomes

•Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules musculaires, adipeuses) : musculaires, adipeuses) : sarcomessarcomes

•Cancers : cellules hématopoiétiques : Cancers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymphomesleucémies, lymphomes

Immunité des Tumeurs

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Immunité des tumeurs

• Découverte de l’immunité anti-tumorale : XIX siècle : régression de tumeurs lors d’épisodes infectieux

• Injection d’extraits bactériens à des souris présentant une tumeur : nécrose hémorragique : découverte du TNF-

• Cancers plus fréquents chez les immunodéprimés

• Infiltration de la tumeur par des LT et NK : pronostic plus favorable

• Reconnaissance des tumeurs par le système immunitaire : T. Boon 1992 (Bruxelles) Biopsie de tumeur cultivée en présence de lymphocytes du malade :

prolifération des lymphocytes Clonage des lymphocytes, sélection de sous-populations tumorales et

identification des gènes par comparaison de différentes sous-populations

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1.1. Ag produits d’un gène normalement présent dans le génome mais qui ne s’exprime Ag produits d’un gène normalement présent dans le génome mais qui ne s’exprime pas dans les cellules normales adultes :pas dans les cellules normales adultes : MAGE-1, 2, 3, 12, BAGE, GAGE, NY-ES0, PRAMEalphafoetoprotéine (ag oncofoetal)

2.2. Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des modifications post translationnellesmodifications post translationnelles : MUC1 (Ca 15.3)

3.3. Ag produits de gènes dont l’expression est anormale :Ag produits de gènes dont l’expression est anormale : Her-2/neuHer-2/neu (surexpression du (surexpression du gène)gène)

4.4. Ag provenant de mutationsAg provenant de mutationsCdk-4, -caténine, caspase 8, ras, p53, bcr/abl

5. Ag viraux:Ag viraux: virus du Papillome virus du Papillome (cancer du col utérin : HPV 16 et18), Hépatite Hépatite B,CB,C (hépatocarcinomes)EBVEBV (cofacteur du lymphome de Burkitt) ou bactériens :ou bactériens : Helicobacter piloriHelicobacter pilori (cancer gastrique)

Ag tumoraux spécifiques

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Ag associés aux tumeurs

Ag de différenciation exprimés par des cellules cancéreuses et certaines cellules normales : leur surexpression les rend immunogéniques

•Ag mélanocytaires : MART-1/Melan-A, gp100,Tyrosinase,TRP-1, TRP-2 (tyrosinase-related protein 1 ou 2)

•Ag prostatique : PSMA•Ag carcino-embryonnaire: ACE •Ag rénal :RU2, alt-M-CSF

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Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance

Faible immunogénicité de la tumeur : •Pas de présentation des peptides (nouveaux ag)Pas de présentation des peptides (nouveaux ag)•Diminution ou disparition des molécules du CMHI (altération expressionDiminution ou disparition des molécules du CMHI (altération expression

2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2) : NK?2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2) : NK?•Pas de molécules d’adhésion et de costimulation sur la tumeur : tolérance des Pas de molécules d’adhésion et de costimulation sur la tumeur : tolérance des LTLT

Production de facteurs immunosuppresseurs par la tumeur : •Synthèse de TGF-, IL-10•Inhibition de la réaction inflammatoire par induction de STAT-3

Défaut d’accés de la tumeur aux CpAg et aux cellules effectrices (LT) :•Synthèse de collagène : barrière physiqueSynthèse de collagène : barrière physique

Présence de LT régulateurs

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LT RÉGULATEUR : mécanismes d’inhibitionLT RÉGULATEUR : mécanismes d’inhibition

B7-H4(régulateur -)

LT

CpAg PerforinePerforinegranzymesgranzymes

APOPTOSEAPOPTOSELT et CDLT et CD

Induction IDO par la CD :Induction IDO par la CD : tryptophanetryptophane

ANERGIEANERGIEAPOPTOSEAPOPTOSE

IL-10, TGF-IL-10, TGF-

ANERGIEANERGIE

DYSFONCTIONNEMENTDYSFONCTIONNEMENTCMH, B7, IL-12CMH, B7, IL-12

IDO : indoleamine 2,3-dioxygénase :métabolise le tryptophane

LTLT

LT

ARRÊT CYCLEARRÊT CYCLECELLULAIRECELLULAIRE

CTLA-4CTLA-4

B7B7

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Adaptation de la tumeur•Perte de l’expression d’ag (modulation par les Ac)Perte de l’expression d’ag (modulation par les Ac)•Sélection de variantsSélection de variants•Sélection de cellules résistantes à la lyse Sélection de cellules résistantes à la lyse (surexpression de Bcl-2, perte de Fas)(surexpression de Bcl-2, perte de Fas)•Mutations p53Mutations p53

Inadéquation des capacités du système immunitaire par rapport à la prolifération tumorale

Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance

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LT

Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD3

Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD16

NKAc anti-ag de tumeur(Herceptin, Rituximab)Immunotoxines, radioisotopes

Cellule tumorale transfectée parADNc codant pour des molécules de costimulation ou des cytokines

CTL

Cellule tumorale

IL-2CytokinesImmunocytokines

Cellule dendritique

•Lysat de tumeur,cellules nécrotiques•Protéine ou peptide tumoral•ADNc codant pour un ag tumoral (vecteur ou ADN nu)•ARN

Vaccins

NK

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Ciblage des LT régulateurs :-déplétion : Denileukin difitox (Ontak), anti-CD25, cyclophosphamide-blocage du traffic des LT rég vers la tumeur (anti-CCL22)-blocage de la différenciation et des voies de signalisation (FoxP3)

Ciblage des molécules suppressives :-blocage des molécules suppressives (B7-H1, B7-H4, IDO) sur les CpAg-blocage des molécules suppressives (CTLA-4 sur les LT)-blocage des molécules suppressives solubles (TGF-, IL-10, VEGF, COX2)

ChirurgieRadiothérapieChimiothérapieThérapie anti-angiogènique

Tumeur humaine

Thérapie combinée

-Vaccination-CD-Cytokines……

ImmunothérapieThérapietraditionnelle

Nouvelles Thérapies