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ouleurs Évaluation - Diagnostic - Traitement (2011) 12, 110—122

AITES LE POINT

aractéristiques cliniques des douleurs cancéreusesévères chez les patients traités par oxycodone.ohorte OCS2

haracteristics of background and breakthrough pain in cancer patient withevere pain treated with oxycodone. OCS2 cohort

Marie-Louise Naveza,∗, Florentin Clèreb,Youlia Kirovac, Claire Jossed, Bertrand Chuberree,Christian Caussée

a Centre de douleur, Bat A0, CHU de Saint-Étienne, 42055 Saint-Étienne, Franceb Centre hospitalier de Châteauroux, 36000 Châteauroux, Francec Institut Curie Paris, 75248 Paris, Franced CHU d’Amiens, 80054 Amiens, Francee Mundipharma SAS France Issy-les-Moulineaux, 92130 Issy-les-Moulineaux, France

Disponible sur Internet le 21 avril 2011

MOTS CLÉSDouleur de fond ;Accès douloureux ;Cancer ;Oxycodone ;Douleur mixte ;Douleurneuropathique

RésuméObjectif et méthodologie. — Étude observationnelle cherchant à évaluer la physiopathologie etles caractéristiques des douleurs de fond et des accès douloureux (AD) des patients cancéreuxdouloureux sévères, traités par oxycodone, par des médecins de la douleur ou de soins palliatifsen France.Résultats. — Cinquante-deux médecins ont inclus 277 patients (âge moyen 63,8 ans), 75,7 % enphase palliative et 59,9 % ambulatoires. Trois cent cinquante douleurs de fond, évoluant depuis6,9 mois en moyenne ont été analysées (un patient sur quatre ayant plus d’une douleur de fond).Parmi les patients, 43,9 % présentaient des douleurs purement nociceptives (DNO), 16,7 %, pure-ment neuropathiques (DNE) et 37,1 % mixtes (DMI). L’intensité des DNE était de 5,8 ± 2,7 versus5,3 ± 2,6 pour les DNO (EN). Environ 70,2 % des patients présentaient des AD. Les 462 AD ana-lysés étaient d’intensité sévère (6,9 ± 1,9 sur EN), prévisibles (40,1 %), supérieure ou égale à

30 minutes (48,8 %) et dans le même territoire que la douleur de fond (78 %). Parmi les patientsdu groupe DNE, 85,7 % présentaient des AD, plus nombreux et plus intenses que dans le groupeDNO. Plus de neuf patients sur dix jugeaient efficace la prise en charge des AD (86,8 % par oxy-codone LI). L’association des formes LI et LP (79,5 % des cas) était facile à comprendre (88,6 %),facile à suivre (81,5 %), facile à supporter (86,4 %) et efficace (80,4 %).

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : malou.navez@chu-st-etienne.fr (M.-L. Navez).

624-5687/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.douler.2011.03.002

Caractéristiques des douleurs cancéreuses sévères traitées par oxycodone. Cohorte OCS2 111

Conclusions. — Les patients cancéreux qui présentent des douleurs sévères en phase avancéede leur maladie sont fréquemment confrontés à des douleurs ayant une composante neuro-pathique. Dans ce contexte, l’oxycodone a été jugé efficace pour traiter douleurs de fond etAD.© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSChronic pain;Breakthrough pain;Cancer pain;Oxycodone;Mixed pain;Neuropathic pain

SummaryObjective and methodology. — An observational study was carried out in France to evaluatethe physiopathology and characteristics of background and breakthrough pain in patients withsevere cancer-related pain treated with oxycodone by pain or palliative care specialists.Results. — Fifty-two physicians included 277 patients (mean age 63.8 years), 75.7% were recei-ving palliative care and 59.9% were outpatients. A total of 350 episodes of background pain,developing over a mean of 6.9 months were analyzed (one patient on four had at least twodifferent background pain); 43.9% of patients suffered only nociceptive pain, 16.7% only neu-ropathic pain and 37.1% had mixed pain. Intensity of neuropathic pain was 5.8 ± 2.7 versus5.3 ± 2.6 for nociceptive pain (numeric rating scale [NRS]). 70.2% of patients suffered frombreakthrough pain. The 462 episodes of breakthrough pain analyzed were severe (6.9 ± 1.9 onNRS), predictable (40.1%), ≥ 30 minutes (48.8%), and in the same region as background pain(78%). 85.7% of patients with neuropathic pain experienced breakthrough pain, which was morefrequent and more intense than that reported in patients with nociceptive pain. More than nineout of 10 patients considered breakthrough pain management to be efficient (86.8% with oxy-codone LI). Combination of the IR and SR forms (79.5% of cases) was easily understood (88.6%),easy to follow (81.5%), easy to tolerate (86.4%) and efficient (80.4%).Conclusions. — Cancer patients presenting with severe pain during the advanced phase of theirdisease often experience neuropathic pain. In this context, oxycodone was considered efficientin treating background and breakthrough pain.

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© 2011 Elsevier Masson SAS.

Introduction

Le cancer induit des douleurs dont l’incidence augmenteavec l’évolution de la maladie et peut atteindre 80—95 % enphase palliative [1]. Ces douleurs altèrent considérablementla qualité de vie des patients et participent à la réductionde leur autonomie.

Les douleurs cancéreuses sont généralement chroniques,liées à la maladie et à son évolution, mais aussi iatrogènes.Le plus souvent, il existe une douleur de fond dont la naturen’est pas univoque, ce qui complique la prise en chargethérapeutique. Peuvent être distinguées des douleurs parexcès de nociception, dues à la stimulation des nocicepteurspériphériques et des douleurs neuropathiques, consécutivesà une lésion ou à un dysfonctionnement du système ner-veux central ou périphérique. Ces deux types de douleursont souvent associées dans le cancer, on parle alors dedouleurs mixtes. Le type de douleur est un élément impor-tant à prendre en compte pour le traitement. Les douleurscancéreuses par excès de nociception doivent bénéficier detraitements administrés selon les trois paliers antalgiquesde l’OMS, des opioïdes forts pouvant être prescrits d’embléesi la douleur est intense [2,3]. Les douleurs neuropathiquessont classiquement prises en charge par certains antidépres-seurs (notamment tricycliques) et certains antiépileptiques(prégabaline, gabapentine) [4,5]. Dans le cadre des douleursneuropathiques du cancer, les opioïdes forts peuvent être un

traitement de première ligne, seuls ou associés aux autrestraitements [4] à la différence des douleurs neuropathiquesnon cancéreuses [4,5].

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ights reserved.

Des accès douloureux (AD) dits paroxystiques ou transi-oires surviennent fréquemment chez les patients souffrant’une douleur de fond. Les premières définitions de cesccès remontent au concept de « breakthrough pain », définiar Portenoy dans les années 1990 [6]. Selon les recomman-ations émises par la Fédération nationale des centres deutte contre le cancer en 2003 [7], l’AD peut se définiromme une exacerbation transitoire et de courte durée dea douleur, d’intensité modérée à sévère, chez des maladesrésentant des douleurs persistantes, habituellement maî-risées par un traitement opioïde de fond. Ces AD peuventtre prévisibles, liés à des actions volontaires du patientmouvement, miction, etc.) ou imprévisibles sans relationvec une action volontaire du patient et être de natureociceptive ou neuropathique [6,8,9]. Ils peuvent surve-ir plusieurs fois par jour, avec un impact important etimitant sur la vie quotidienne des patients [6,9,10]. Larise en charge thérapeutique des AD survenant sur uneouleur de fond repose principalement sur la prescription’inter-doses à libération immédiate (LI), le plus souvent’opioïdes forts associées à un traitement de fond. Lorsquea douleur de fond est correctement prise en charge parn traitement de fond opioïde, le patient ne doit pasrésenter plus de quatre AD par jour [7]. En cas d’AD pré-isible, les opioïdes doivent être administrés de manièrenticipée. Sont classés à part, les AD survenant systémati-uement en fin de dose du traitement de fond LP et liés

la fin prématurée de l’action des antalgiques de fond,

ui traduisent une insuffisance du traitement antalgique deond.

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Les données de la littérature sur les douleurs de fond etes AD des patients cancéreux sont essentiellement anglo-axones et il y a peu de données francaises [11,12]. De plus,n même patient peut présenter plusieurs douleurs de fondvec des mécanismes physiopathologiques différents.

L’oxycodone est un agoniste opioïde pur de palier 3.l est indiqué, en France, dans les douleurs sévèresécessitant l’utilisation d’opioïdes forts, en particu-ier, les douleurs d’origine cancéreuse. Cette étudebservationnelle nationale (Opioid care survey 2 [OCS2])ermet de décrire chez un même patient présentantes douleurs cancéreuses sévères traitées par oxyco-one jusqu’à trois douleurs de fond différentes ainsiue les trois derniers AD en fonction du mécanismehysiopathologique. Elle permet aussi de déterminer lesratiques actuelles des médecins spécialistes de la douleurui suivent ces patients hospitalisés ou en ambula-oire.

atients et méthodes

l s’agit d’une étude observationnelle réalisée en France,roposée à 80 médecins exercant dans des structures’évaluation et de traitement de la douleur et/ou de soinsalliatifs et des services hospitaliers prenant en charge laouleur du cancer.

L’objectif principal de l’étude était d’identifier le méca-isme physiopathologique (nociceptif, neuropathique ouixte) des douleurs de fond chez des patients cancé-

eux qui devaient présenter à l’inclusion un profil deouleurs d’intensité sévère et être actuellement traitésar oxycodone, plusieurs douleurs de fond pouvant êtreécrites. Les objectifs secondaires étaient de décrire lerofil de ces patients, de caractériser l’intensité, la loca-isation, la cause, le traitement des douleurs de fond,insi que d’étudier la fréquence, la prise en charge desD et l’observance au traitement. Les patients devaienttre âgés de plus de 18 ans, être traités par oxycodonet présenter des douleurs sévères d’origine cancéreuse,oit en ambulatoire, soit dans le cadre d’une hospita-isation, mais hors des services de douleur et de soinsalliatifs.

Le protocole a recu un avis favorable du Comitéonsultatif sur le traitement de l’information en matièree recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS) et’autorisation de la Commission nationale de l’informatiquet des libertés (CNIL). Chaque patient a recu une informa-ion orale concernant cet observatoire et une notice écritexplicative leur a été remise.

L’intensité de la douleur était évaluée par une échelleumérique (EN) de 0 (douleur absente) à 10 (très intense).oncernant les AD, leur intensité et leur durée ont étévaluées sur les trois derniers AD. Le retentissement dea douleur a été évalué selon un questionnaire issu dea traduction francaise du Brief Pain Inventory [13,14]omportant six questions explorant l’humeur du patient,a capacité à marcher, le retentissement sur son travail

abituel, sur sa relation aux autres, sur le sommeil et sure goût de vivre. À chaque question, l’intensité du reten-issement de la douleur était cotée de 0 (ne gêne pas) à0 (gêne complètement). L’observance était évaluée par

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M.-L. Navez et al.

e questionnaire déclaratif adapté de Girerd [15] compor-ant six questions cotées 0/1. Le patient était considéréon observant si le score était supérieur à 3. L’indice deonction intestinale (Bowel Function Index [BFI]) [16,17]

été utilisé pour évaluer la constipation sur les septours précédant l’inclusion dans l’étude. Ce score a fait’objet d’une validation clinique indépendante en accordvec les propriétés psychométriques selon les standardsHearth-related quality of life [HRQOL]). Le BFI est pré-enté par le médecin mais autoévalué par le patient etorrespond à la moyenne de trois items côtés entre 0 et00 : facilité à déféquer (0 : facile / aucune difficulté ;00 : extrême difficulté), sensation d’évacuation incom-lète des selles (0 : aucune ; 100 : très forte), sensation deonstipation (0 : aucune ; 100 : très forte). La fonction intes-inale est considérée altérée si le score est supérieur à 3018].

Au plan statistique, les variables qualitatives ont étéécrites par les statistiques usuelles : effectif et pour-entage (par rapport à l’effectif renseigné). Les variablesuantitatives ont été décrites par la médiane, la moyenne,’écart-type et les valeurs extrêmes. Des tests de compa-aison seront réalisés sous des hypothèses bilatérales avecn risque d’erreur de première espèce, alpha = 5 %. Lesariables qualitatives seront comparées selon les effectifsar un test du Chi2 de Pearson ou un test exact de Fischer.es variables quantitatives seront comparées par un test t detudent ou par une Anova dans le cas de l’existence de plu-ieurs modalités. Les données manquantes ont été excluese l’analyse.

ésultats

u cours du premier semestre 2009, 52 médecins ont inclusu moins un patient dans l’enquête. Ils exercaient dans lesHR ou CHG (50 %), les CHU (32,7 %), les CLCC (9,6 %) en cli-ique ou hôpital privé (7,7 %), dans des structures prenant enharge la douleur (structures d’évaluation et de traitemente la douleur ou de soins palliatifs).

Parmi les 279 patients cancéreux inclus, 277 ont été ana-ysés, deux patients étant exclus de l’analyse pour nonespect des critères d’inclusion (absence de douleur sévèret difficulté à communiquer).

Les résultats sont présentés sur la totalité des patients277 patients) ainsi que sur trois sous-groupes de patientsn fonction du mécanisme physiopathologique de la douleure fond : le groupe DNO de 116 patients qui présentaientniquement des douleurs par excès de nociception, leroupe DNE de 44 patients avec des douleurs neuropathiquesures et le groupe DMI de 98 patients avec des douleursixtes.

aractéristiques des patients et de leursancers

es principales caractéristiques des patients sont présen-ées dans le Tableau 1. L’âge médian était de 63 ans pour

’ensemble des patients. La population était à prédominanceasculine (54 %) et majoritairement suivie en ambulatoire

59,9 %), les patients du groupe DNE étant les plus nombreuxêtre suivis en ambulatoire (66,7 %).

Caractéristiques des douleurs cancéreuses sévères traitées par oxycodone. Cohorte OCS2 113

Tableau 1 Caractéristiques des patients selon le type de douleur.

Paramètres Totaln = 277

Groupe DNOn = 116

Groupe DNEn = 44

Groupe DMIn = 98

Âge (années)m ± ET 63,8 ± 13,6 66,2 ± 13,8 61,1 ± 13,7 62,2 ± 13,1Médiane 63 66 61 60

Sexe, n (%)Féminin (%) 127 (46,0) 56 (48,3) 19 (43,2) 45 (46,4)Masculin (%) 149 (54,0) 60 (51,7) 25 (56,8) 52 (53,6)IMC (Kg/m2) — m ± ET 22,9 ± 4,6 22,9 ± 4,4 23,3 ± 6,8 22,9 ± 3,8

Type de suivi — n (%)Hospitalisation (%) 105 (40,1) 45 (40,2) 13 (33,3) 37 (40,2)Ambulatoire (%) 157 (59,9) 67 (59,8) 26 (66,7) 55 (59,8)

m ± ET : moyenne ± écart type ; groupe DNO : patients présentant uniquement des douleurs par excès de nociception ; groupe DNE :patients uniquement avec des douleurs neuropathiques pures ; groupe DMI : patients avec des douleurs mixtes.

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Les patients se trouvaient majoritairement à un stadeavancé de la maladie cancéreuse : une proportion impor-tante de patients présentant des métastases osseuses (60 %)et/ou pluriviscérales (56,8 %) avec seulement 24,4 % despatients en phase curative. La proportion de patients enphase curative était plus importante en cas de composanteneuropathique (32,6 % pour le groupe DNE et 29,5 % pourle groupe DMI vs 17,4 % groupe DNO avec des valeurs dep significatives de 0,039 pour le groupe DNE vs DNO et0,038 pour le groupe DMI vs DNO) (Tableau 2). L’anciennetédu diagnostic de cancer était en moyenne de 2 ± 3,3 ans.Les cancers les plus fréquents étaient d’origine gynécolo-gique (23,6 %), digestive (18,1 %), pulmonaire (17,7 %) etprostatique (9,2 %). Quatorze (5,2 %) patients présentaientun second cancer. Le cancer avait été traité par chimio-thérapie (76,9 %), radiothérapie (54,3 %), chirurgie (47,8 %)et hormonothérapie (13,3 %). En association aux thérapeu-tiques classiques, 58,2 % des patients avaient recours à uneprise en charge complémentaire comme la kinésithérapieet la physiothérapie (33,8 %) ou le soutien psychologique

(82,4 %). Le Tableau 2 présente le stade d’évolution et letraitement du cancer pour chacun des trois sous-groupes. Laproportion de patients traités par chimiothérapie, chirurgie,radiothérapie était plus élevée dans le groupe DNE.

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Tableau 2 Phase d’évolution du cancer et traitement médica

Paramètres Total Groupe DNO

Phase d’évolution du cancer n = 271 n = 115Palliative primaire (%) 169 (62,4) 76 (66,1)Curative (%) 66 (24,4) 20 (17,4)Fin de vie (%) 36 (13,3) 19 (16,5)

Traitement du cancer n = 267 à 273 n = 113 à 114Chimiothérapie (%) 210 (76,9) 75 (65,8)Chirurgie (%) 130 (47,8) 47 (41,2)Radiothérapie (%) 122 (45,7) 51 (45,1)

Groupe DNO : patients présentant uniquement des douleurs par excèdouleurs neuropathiques pures ; groupe DMI : patients avec des douleu

aractéristiques des douleurs de fond

rois cent cinquante douleurs de fond ont été rapportées.rois types de douleurs pouvaient être analysés par patient.es patients (n = 277) présentaient une seule douleur dans3,7 % des cas, deux douleurs dans 23,1 % des cas et troisouleurs dans 3,2 % des cas. Le Tableau 3 résume les princi-ales caractéristiques des douleurs de fond rencontrées.

écanisme physiopathologiqueur l’ensemble des douleurs, le mécanisme était majoritai-ement de type nociceptif pur (51,1 % des douleurs vs 21,1 %europathique ou 24,5 % mixte). Mais sur l’ensemble desatients, la composante neuropathique été retrouvée chez3,8 % des patients avec 44 patients (16,7 %) présentant desouleurs neuropathiques pures, 98 patients (37,1 %) des dou-eurs mixtes, alors que 116 patients (43,9 %) présentaientes douleurs nociceptives pures (Fig. 1). Pour six patients2,3 %), le médecin ne connaissait pas le mécanisme physio-

athologique de la douleur. Majoritairement localisées auiveau du rachis et des membres (Fig. 2), elles étaient prin-ipalement liées à la tumeur (34,5 %) et à sa disséminationétastatique (62,5 %). Trente-sept pour cent des patients

l du cancer selon le type de douleur.

Groupe DNE Groupe DMI Valeur de pDNO vs DNE

Valeur de pDNO vs DMI

n = 43 n = 9524 (55,8) 58 (61,1)14 (32,6) 28 (29,5) 0,039 0,0385 (11,6) 9 (9,5)

n = 40 à 42 n = 96 à 9737 (84,1) 81 (83,5)25 (56,8) 43 (45,3)26 (65,0) 55 (57,3)

s de nociception ; groupe DNE : patients uniquement avec desrs mixtes.

114 M.-L. Navez et al.

Tableau 3 Caractéristiques des douleurs de fond (n = 350).

Caractéristiques des douleurs Résultats

Délai depuis la survenue de la 1re douleur (mois) — m ± ET (n = 277 douleurs) 6,9 ± 10,13

Intensité des douleursLe jour de la consultation (EN)a — m ± ET (n = 343 douleurs) 5,5 ± 2,6La semaine précédant l’inclusion (EN)a — m ± ET (n = 339 douleurs) 5,4 ± 2,2

Mécanisme physiopathologique — n (%) (n = 331 douleurs)Nociceptif 169 (51,1 %)Neuropathique 70 (21,1 %)Mixte 81 (24,5 %)Autreb 11 (3,3 %)

Étiologie — n (%) (n = 336 douleurs)Métastasique 210 (62,5 %)Tumorale 116 (34,5)Iatrogène 29 (8,6 %)Autre 19 (5,7 %)

a Intensité de la douleur évaluée par une échelle numérique (EN) de 0 (douleur absente) à 10 (très intense).b Ne sait pas ou psychogène.

Figure 1. Types de douleurs de fond. Groupe DNO : patients présentant uniquement des douleurs par excès de nociception, groupe DNE :patients uniquement avec des douleurs neuropathiques pures, groupe DMI : patients avec des douleurs mixtes.

Caractéristiques des douleurs cancéreuses sévères traitées par o

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Figure 2. Principales localisations des douleurs de fond (n = 350).

établissaient un lien entre la douleur et la radiothérapie et27 % avec la chirurgie. Les patients souffraient en moyennedepuis 6,9 mois (médiane trois mois) et avaient consulté unmédecin de la douleur, près de trois mois après la survenuede la douleur.

IntensitéL’intensité des douleurs de fond le jour de la consultationétait de 5,5 ± 2,6 sur dix à l’EN. Les douleurs étaient plusintenses en cas de composante neuropathique (5,3 ± 2,6 surdix à l’EN groupe DNO versus 5,8 ± 2,7 pour les deux autresgroupes, sans significativité statistique) (Tableau 4).

Retentissement de la douleur de fond sur laqualité de vie

La qualité de vie percue était évaluée sur six dimensions :humeur, capacité à marcher, retentissement sur le travailhabituel, sur la relation aux autres, sur le sommeil et surle goût de vivre. Toutes les dimensions explorées étaientaffectées par la douleur de fond au quotidien, avec unretentissement fonctionnel important. Pour l’ensemble despatients, la dimension la plus affectée par la douleur tou-chait au travail habituel du patient, dimension qui comprendégalement les activités domestiques, avec un score moyende 6,5 ± 2,9 sur 10. Le score moyen était inférieur à 6 pourles autres dimensions : le goût de vivre (5,4 ± 2,9), la marche(5,3 ± 3,2), l’humeur (5,2 ± 2,8), la relation avec les autres(4,8 ± 2,9), le sommeil (4,6 ± 3,0). La qualité de vie étaitun peu moins détériorée par la douleur chez les patientsdu groupe DNE pour lequel le score de toutes les dimensionsanalysées était inférieur à celui des autres groupes (Fig. 3).Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives.

Caractéristiques des accès douloureux

Cent quatre-vingt-six (70,2 %) patients ont présenté aumoins un AD durant la semaine précédant la consultation.Au total, 462 AD ont été analysés. Les principales caracté-ristiques des AD sont présentées dans le Tableau 4. Les ADsurvenaient le jour chez 65,4 % des patients et la nuit pour

32 % d’entre eux. Ils apparaissaient dans la même région quela douleur de fond chez 78 % des patients. Le nombre d’ADpar jour était de 3,6 (médiane de deux). La douleur était plusintense que celle de la douleur de fond (6,9 ± 1,9 sur dix à

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xycodone. Cohorte OCS2 115

’EN). La moitié (48,8 %) des AD durait plus de 30 minutes. Ilsurvenaient plutôt le matin (41,3 %). Prévisibles dans 40,1 %es cas, ils étaient majoritairement liés aux mouvements duatient (72,9 %).

Les AD des trois groupes de patients ne présentaient pasous les mêmes caractéristiques. Les AD survenaient plusréquemment chez les patients du groupe DNE (85,7 % versus7 % pour les patients DNO avec une valeur de p significa-ive de 0,021 et 68,1 % pour les patients du groupe DMI). Enas de composante neuropathique (groupe DNE et DMI), cesD étaient plus nombreux sur 24 heures, plus intenses eturaient plus fréquemment au-delà de 30 minutes que danse groupe DNO (différence significative pour le groupe DMI vsroupe DNO concernant le nombre d’AD sur 24 heures et leurntensité ; p = 0,049 et 0,002 respectivement) (Tableau 4).

rise en charge des douleurs

ous les patients étaient sous oxycodone pour leur douleure fond. Il avait été prescrit comme opioïde fort en premièrentention dans 35,9 % des cas (Tableau 5). Deux cent dix-ept (79,5 %) patients recevaient l’oxycodone à libérationrolongée (LP) associé à la forme à LI à la dose journalièreoyenne de 96 ± 123,7 mg (médiane 60 mg, 10—1000), tan-is que 49 (17,9 %) patients prenaient l’oxycodone LP seule àa dose moyenne de 60 ± 76,3 mg/j (médiane 25 mg, 5—360)t 9 (3,2 %) patients recevaient l’oxycodone LI seule à la doseoyenne de 151 ± 320,6 mg/j (médiane 45 mg, 5—1000).Les patients étaient traités par oxycodone depuis en

oyenne 3,0 ± 7,4 mois. L’observance au traitement deond par l’oxycodone selon le score adapté de Girerdmoyenne 0,5 sur six) a montré que 98,1 % des patientstaient considérés bons observants. Le traitement des ADtilisait l’oxycodone LI dans 86,8 % des cas (12 patients pre-ant de la morphine LI, huit du fentanyl LI, six un palier II etuit un palier I), l’efficacité était jugée moyenne à bonneour 90,6 % des AD. Selon le score d’observance de Girerd,euls trois patients ont été non-observants quant au traite-ent des AD. Les patients déclaraient que la prescription

ssociée d’une forme LI à une forme LP était facile àomprendre (88,6 %), facile à suivre (81,5 %), facile à suppor-er (86,4 %) et efficace (80,4 %) notamment pour diminuer’intensité des AD (76,9 %).

Les modalités de prescription de l’oxycodone variaientelon le type de douleur. Le groupe DNE était depuis plusongtemps sous oxycodone (4,8 mois versus 3,2 mois pour lesatients DMI et 2,2 mois pour les patients DNO) (Tableau 5).

Les patients recevaient également d’autres traitementsssociés à l’oxycodone : laxatifs (59,1 %), antiépileptiques32,2 %), corticoïdes (32,1 %), anxiolytiques (22,7 %), anti-métiques (20,6 %), antidépresseurs (18,8 %). La Fig. 4ontre que les antiépileptiques étaient largement prescrits,

n particulier, aux patients DNE (63,4 % versus 37,9 % poures patients DMI et 14,8 % pour les patients DNO). Les anti-épresseurs étaient prescrits à 25,0 % des patients DNE et3,5 % des patients DMI vs 13,9 % des patients DNO.

valuation de la constipation des patients

raités par oxycodone

l n’y a pas eu dans cette enquête d’effets indési-ables signalés qui soient inhabituels ou différents de ceux

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Tableau 4 Caractéristiques des douleurs de fond et des accès douloureux selon le type de douleur de fond.

Paramètres Total Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Valeur de p Valeur de pDNO DNE DMI 2 vs 1 3 vs 1

Intensité des douleurs de fond (EN 0—10)a

m ± ET 5,5 ± 2,6 5,3 ± 2,6 5,8 ± 2,7 5,8 ± 2,7 0,259 0,104Médiane (minimum-maximum) 6 (0—10) 6 (0—10) 6 (0—10) 6 (0—10)

Patients ayant eu au moins un AD la semaine précédant l’inclusion — n (%)Durant les 24 heures 186 (70,2) 75 (67,0) 36 (85,7) 64 (68,1) 0,021 0,864Le jour 178 (65,4) 71 (61,7) 36 (83,7) 61 (63,5)La nuit 85 (32,0) 30 (26,8) 17 (41,5) 32 (33,7)

Nombre d’AD la veilleDurant les 24 heuresm ± ET 3,6 ± 3,5 2,8 ± 2,7 4,0 ± 3,5 4,1 ± 4,3 0,091 0,049Médiane (minimum-maximum) 2 (0—23) 2 (0—13) 4 (1—16) 2 (0—23)Le jour — m ± ET 2,7 ± 2,3 2,1 ± 1,9 2,8 ± 2,1 3,3 ± 2,8La nuit — m ± ET 1,9 ± 1,6 1,7 ± 1,2 2,3 ± 2,0 1,9 ± 1,8

Données concernant les 3 derniers ADNombre d’AD analysés 462 178 89 169Intensité des douleurs (EN 0-10) m ± ET 6,9 ± 1,9 6,6 ± 1,8 7,0 ± 1,9 7,2 ± 2,0 0,131 0,002Durée des douleurs — n (%)< 30 minutes 231 (51,2) 90 (52,9) 40 (44,9) 82 (49,1) 0,222 0,481≥ 30 minutes 220 (48,8) 80 (47,1) 49 (55,1) 85 (50,9)AD prévisibles — n (%) 178 (40,1) 57 (33,5) 37 (43,5) 79 (48,5) 0,119 0,006Facteur déclenchant majoritaire : le mouvement — n (%) 124 (72,9) 39 (72,2) 31 (83,8) 51 (68,9)

m ± ET : moyenne ± écart-type ; groupe DNO : patients présentant uniquement des douleurs par excès de nociception ; groupe DNE : patients uniquement avec des douleurs neuropathiquespures ; groupe DMI : patients avec des douleurs mixtes ; AD : accès douloureux.a Échelle numérique (EN) de 0 (douleur absente) à 10 (très intense).

Caractéristiquesdes

douleurscancéreuses

sévèrestraitées

paroxycodone.

CohorteO

CS2117

Tableau 5 Modalités de prescription de l’oxycodone selon le type de douleur.

Total (n = 277) Groupe DNO (n = 116) Groupe DNE (n = 44) Groupe DMI (n = 98)

Traitement des douleurs de fondOxycodone en 1re intention (%) 98 (35,9) 49 (43,0) 14 (32,6) 34 (34,7)Délai depuis le début du traitement (mois) 3,0 ± 7,4 2,2 ± 6,6 4,8 ± 8,3 3,2 ± 8,0Oxycodone LP

Nombre de patients traités— n (%) 266 (96,0) 112 (96,6) 42 (95,5) 94 (95,9)Dose mg/jour m ± ET 66,0 ± 92,6 58,4 ± 56,9 62,4 ± 60,2 69,5 ± 117,5

médiane(minimum—maximum)

40 (5—800) 40 (5—320) 40 (10—320) 40 (5—800)

Oxycodone LINombre de patients traités — n (%) 226 (81,6 %) 89 (76,7 %) 36 (81,8 %) 83 (84,7 %)Dose mg/jour m ± ET 32,6 ± 75,6 40,6 ± 112,5 17,8 ± 17,0 30,3 ± 36,3

médiane (Min—Max) 15 (0—1000) 15 (0—1000) 10 (5—60) 20 (5—200)Titration préalable (%) 44 (16,0) 17 (14,8) 5 (11,4) 18 (18,4)Patients observants (%) 265 (98,1) 112 (98,2) 43 (100) 94 (97,9)

Traitement des accès douloureuxNombre d’AD traités par oxycodone (%) 362 (86,8) 154 (91,1) 58 (77,3) 134 (89,3)Efficacité (%) Absente 6 (1,4) 3 (1,8) 2 (2,5) 1 (0,7)

Faible 34 (8) 6 (3,6) 10 (12,7) 14 (9,2)moyenne 118 (27,7) 36 (21,4) 23 (29,1) 46 (30,1)bonne 268 (62,9) 123 (73,2) 44 (55,7) 92 (60,1)

m ± ET : moyenne ± écart type ; groupe DNO : patients présentant uniquement des douleurs par excès de nociception ; groupe DNE : patients uniquement avec des douleurs neuropathiquespures ; groupe DMI : patients avec des douleurs mixtes ; AD : accès douloureux.

118 M.-L. Navez et al.

Figure 3. Retentissement de la douleur de fond sur la qualité de vie. Groupe DNO : patients présentant uniquement des douleurs parexcès de nociception, groupe DNE : patients uniquement avec des douleurs neuropathiques pures, groupe DMI : patients avec des douleursm (gènd

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ixtes. Le retentissement de la douleur côté de 0 (ne gène pas) à 10es patients. M : score moyen ; ET : écart type.

lassiquement observés avec les opioïdes. Cent soixante-inq patients (60 %) se déclaraient constipés avec un nombreoyen de 3,4 ± 1,7 (médiane 3 [0 ;10]) selles par semaine

t de 1,9 ± 1,3 (médiane 2 [0 ;5]) jours sans selles. Ceésultat est proche de celui des médecins qui estimaient

58,9 % la proportion de patients vus en consultation,ui présentaient une constipation causée par les opioïdesorts. Par ailleurs, 162 (59,1 %) patients étaient sous laxa-ifs, 114 se déclarant constipés et 51 non constipés. Parmies patients constipés, 84 (50,9 %) déclaraient que leur

onstipation affectait partiellement ou fortement leur qua-ité de vie. La constipation a conduit 3 % des patients à’hospitalisation.

llt

igure 4. Traitements coantalgiques selon le type de douleur. Groupeociception, groupe DNE : patients uniquement avec des douleurs neuro

e complètement). Le tableau présente les résultats sur l’ensemble

L’indice de fonction intestinale (BFI score de 0 à 100)permis d’évaluer le retentissement des opioïdes sur le

ransit intestinal et plus particulièrement sur la constipa-ion (Fig. 5). Chez les patients se déclarant constipés, leFI moyen était de 46,1 ± 24,8 (> au seuil de 30) alorsu’il était de 14,2 ± 18,8 chez les patients non constipés.’indice BFI varie parallèlement avec le nombre de sellesar semaine (p < 0,001) et croît avec le nombre de joursans selles (p < 0,001) (Fig. 5). De même, le score évo-ue en cohérence avec le ressenti des patients concernant

’impact de la constipation sur la qualité de vie. Ainsi,’indice BFI moyen de 31,4 ± 19,0 pour un impact accep-able, s’élève à 56,0 ± 21,1 pour un impact partiellement

DNO : patients présentant uniquement des douleurs par excès depathiques pures, groupe DMI : patients avec des douleurs mixtes.

Caractéristiques des douleurs cancéreuses sévères traitées par o

Figure 5. Évaluation de la fonction intestinale par le BFI. L’indiceBFI évalue la fonction intestinale, lorsqu’il est supérieur à 30, la

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fonction intestinale est considérée altérée. Il varie avec le nombrede selles/semaine et le nombre de jours sans selles.

acceptable pour atteindre 73,6 ± 16,0 pour un impact fort(p < 0,001).

Discussion

L’objectif principal de cette étude était d’identifier lemécanisme physiopathologique des douleurs de fond à par-tir de la description d’une à trois douleurs de fond. Sonintérêt était également d’analyser les trois derniers ADprésentés par ces patients, en fonction de ce mécanisme. Unpatient cancéreux sur quatre présentait plus d’une douleurde fond, chiffre retrouvé également dans l’étude inter-nationale de Caraceni évaluant 1095 patients cancéreuxdouloureux sévères [1].

L’analyse de chaque douleur de fond présente chez unmême patient est importante pour détecter les caracté-ristiques physiopathologiques de la douleur. En effet, sila composante nociceptive pure est majeure quand onconsidère l’ensemble des douleurs cancéreuses (la moitiédes douleurs étant de type nociceptif et 24,5 % de typemixte), l’analyse par patient montre que 53,8 % de cespatients cancéreux présentent une composante neuropa-thique (16,7 % des patients des douleurs neuropathiquespures et 37,1 % des douleurs mixtes contre 43,9 % des dou-leurs nociceptives pures). La proportion de la composanteneuropathique chez les patients cancéreux est très variabled’une étude à l’autre. Ainsi, les pourcentages des douleursmixtes/douleurs neuropathiques pures étaient de 52/10 %(n = 164 patients) dans l’étude de Portenoy et al. [19],30,5/5,4 % (n = 593 patients) dans l’étude de Grond et al.[20], 24,2/5,5 % (n = 1038 patients) dans l’étude de Kra-kowski et al. [21], étude observationnelle en France, en2006, sur la primo prescription d’opioïdes forts hors desstructures d’évaluation et de traitement de la douleur chez1038 patients présentant des douleurs cancéreuses. Dans le

contexte de la douleur chronique cancéreuse, la présenced’une composante neuropathique semble en partie en rap-port avec l’évolution de la maladie. Les douleurs de type

md

xycodone. Cohorte OCS2 119

urement neuropathique sont quatre fois plus fréquentesans notre étude que dans cette dernière. Les populationses deux études étaient similaires en termes d’âge desatients, de localisation du cancer primitif, mais les patientse notre étude étaient déjà traités par opioïdes forts (enoyenne depuis trois mois), souffraient en moyenne depuisrès de sept mois, se trouvaient à un stade particulièrementvancé de la maladie et avaient été adressés à un médecine la douleur. Un pourcentage élevé de composante neuro-athique (39,7 %) était retrouvé dans l’étude de Caracenit Portenoy [1] dans une population semblable de sujetsouloureux sévères en phase avancée d’évolution du cancer.

Par ailleurs, l’appréciation du caractère neuropathiquee la douleur peut être difficile lorsque celui-ci repose uni-uement sur la clinique et l’interrogatoire du patient. Uneeilleure connaissance du diagnostic de douleurs neuropa-

hiques à l’aide du questionnaire DN4 [22] qui facilite leépistage peut aussi en partie expliquer ces résultats ; ilété utilisé dans cette étude pour aider au diagnostic de

1,8 % des douleurs identifiées neuropathiques.Classiquement, les douleurs cancéreuses sont dans 20 %

es cas liées au traitement du cancer. Trente-sept pour centes patients avec une radiothérapie et 27 % de ceux trai-és par chirurgie rapportaient un lien entre le traitementt leur douleur, la radiothérapie ayant pu être prescritevisée antalgique. Dans cette étude, le groupe DNE avait

lus fréquemment recu une radiothérapie, cette dernièreeut, en effet, être à l’origine de douleur neuropathique.a douleur cancéreuse peut aussi être séquellaire, il estrobable que ce soit une des raisons pour laquelle lesatients avec une composante neuropathique étaient deuxois plus nombreux en phase curative que les patients avecne composante nociceptive pure. De facon étonnante, lesatients du groupe DNE semblaient avoir moins de reten-issement de la douleur de fond sur leur qualité de vie parapport aux autres patients.

Comme on pouvait s’y attendre, une proportionmportante de patients du groupe DNE recevait des anti-pileptiques (63,4 %) et des antidépresseurs (25 %). Cesraitements étaient également prescrits aux patients duroupe DMI mais à un moindre degré : antiépileptiques37,9 %) et antidépresseurs (23,5 %). On constate, cepen-ant, que 49 % des patients DMI et surtout 25 % des patientsNE sont traités par l’oxycodone sans cotraitements parntidépresseurs et/ou antiépileptiques, ce qui est en adé-uation avec certaines recommandations dans la douleureuropathique cancéreuse [4]. En effet, l’oxycodone a ététudiée sur des modèles de douleur neuropathique dans leadre d’études réalisées en double insu en monothérapieu en association avec des antiépileptiques [23—26]. Parilleurs, une étude épidémiologique espagnole prospectiveontrait une proportion de 33 % de douleur neuropathique

elon les investigateurs chez 2567 patients cancéreux pré-entant des douleurs modérées à sévères (EVA ≥ 4). Parmies patients, un traitement opioïde était prescrit dans 88 %es cas dont 77 % par oxycodone. Après un mois de trai-ement, l’amélioration de l’EVA en pourcentage était plusmportante sous oxycodone que sous autres opioïdes ou en’absence de traitement opioïde (p < 0,05) [27].

Des AD ont été rapportés par 70,2 % des patients avec uneoyenne de 3,6 AD par jour (médiane : 2). Selon les donnéese la littérature, la prévalence des AD est très variable car

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MrMvMpodOCS2 ; YK, CJ : co-investigateurs de l’enquête observation-

20

lle dépend de la définition de l’AD qui prend en compte’existence d’une douleur de fond contrôlée pour certainesquipes, tandis que ce critère n’est pas retenu par d’autresuteurs [28]. La revue de la littérature de Svendsen montreue 24 à 95 % des patients cancéreux se plaignent d’AD, larévalence des AD étant supérieure à 50 % dans la plupartes études, ce qui est cohérent avec nos résultats [29]. Deême, les AD sont prévisibles dans 50—60 % des cas [30] eteuvent survenir plusieurs fois par jour [31].

Les caractéristiques des AD en cas de composante neu-opathique (groupes DNE et DMI) sont très proches et seistinguent par leur nombre et leur intensité de celles duroupe DNO. Comme pour la douleur de fond, l’intensité desouleurs est plus élevée d’environ 0,5 points à l’EN en case composante neuropathique par rapport à des douleursociceptives pures. En cas de douleur neuropathique pure,a proportion de patients présentant des AD était nettementlus importante (85,7 %), 50 % des patients avaient plus deAD/j et leur durée était supérieure à 30 minutes dans laajorité des cas. De même, une étude prospective menée

ur 1095 patients cancéreux rapportait des AD chez 73 % desatients souffrant d’une douleur neuropathique alors quea proportion était de 59 % en absence de douleur neuropa-hique [32].

La prise en charge des AD n’est pas aisée, d’autant plus’ils ont une composante neuropathique. Il est, cependant,ntéressant de noter que bien que l’oxycodone LI ait unélai d’action de 30 minutes à la différence de certainesormes de fentanyl transmuqueux plus rapides [33] et quees AD soient pour moitié de durée inférieure à 30 minutes,a proportion de sujets jugeant le traitement efficace ouoyennement efficace dépasse 85 % même en cas de douleur

europathique pure. En cas de douleur nociceptive pure,’efficacité du traitement LI était jugée « bonne » pour 73,2 %es AD. L’existence d’une composante neuropathique pureaisait diminuer ce pourcentage à 60,1 % pour le groupe DMIt à 55,7 % des AD pour le groupe DNE, en sachant que moinse patients étant traités par oxycodone dans le groupe DNE77,3 %).

Même si la présence d’un profil douloureux sévère faisaitartie des critères d’inclusion et est confirmé par l’intensitées AD, il est possible de discuter les raisons de persis-ance de douleurs rebelles chez ces patients. Cela tientrobablement aux caractéristiques de cette population spé-ifiquement adressée à un médecin de la douleur pour prisen charge de leur douleur sévère, à un stade particulière-ent avancé de la maladie et souffrant en moyenne depuisrès de sept mois. Cependant, avec une posologie moyenne’oxycodone LP de 60 et de 96 mg/j en cas d’associationxycodone LP + LI, on peut se demander si la posologie’oxycodone était adaptée au niveau de la douleur, uneitration semble n’avoir été effectuée que dans 16 % desas. Ainsi, une étude ouverte multicentrique italienne, en007, de Ferrarese et al. [34] sur 227 patients douloureux91 % de sujets cancéreux), non contrôlés (EN > 4) malgré unraitement opioïde fort (oxycodone 43 % [< 80 mg/j], fenta-yl 30 %, morphine 13 %), montrait qu’une titration rapidear oxycodone sur trois à quatre jours semblait permettre’obtenir un soulagement (EN < 3).

Enfin, le recours aux opioïdes peut être à l’origine deombreux symptômes digestifs dont la constipation. Dansotre étude, 60 % des patients se déclaraient constipés ;

nMl

M.-L. Navez et al.

armi eux, 50,9 % estimaient que leur qualité de vie entait partiellement ou fortement affectée. La prévalence dea constipation relevée dans la littérature est très variablehez le patient cancéreux traité par opioïdes en raison desombreux facteurs qui peuvent induire une constipationans ce contexte. Elle varie ainsi de 23 % à plus de 90 %35,36]. Les patients ont également évalué leur constipa-ion et son impact grâce au BFI, un questionnaire simple àtiliser, construit autour de trois items : facilité à déféquer,ensation d’évacuation incomplète des selles, sensation deonstipation. L’indice BFI était trois fois plus élevé chezes patients constipés par rapport aux patients non consti-és et au-dessus du seuil de 30 qui traduit une altératione la fonction intestinale. Le BFI est particulièrement utileour détecter ou confirmer une constipation et évaluer saévérité et son impact sur la qualité de vie. En effet, unenquête récente sur 520 patients cancéreux sous opioïdes aontré une corrélation élevée entre le BFI et la sévérité de

a constipation (r = 0,704, p < 0,0001) ainsi qu’une variationignificative avec l’impact de la constipation sur la qualitée vie (p < 0,0001) [37].

Les limites de cette étude correspondent à celles d’unetude observationnelle.

onclusion

’étude OCS2 a porté sur une cohorte de 277 patientsrancais qui présentaient des douleurs sévères d’origine can-éreuse traitées par l’oxycodone, un patient sur quatrerésentant plusieurs douleurs de fond et plus de deux tierses AD. L’analyse du mécanisme physiopathologique enause a permis d’isoler des caractéristiques propres à larésence d’une composante neuropathique à la fois poures douleurs de fond et les AD, notamment plus fréquents,lus nombreux et plus intenses. Les patients cancéreux àn stade avancé de leur maladie et en phase palliative pré-entent des douleurs rebelles qui nécessitent souvent d’êtredressées à des médecins de la douleur pour adapter auieux le traitement de fond et celui des AD. La présence’une composante neuropathique (mixte ou pure) est fré-uente au cours de l’évolution de la maladie cancéreuse. Lesatients traités par oxycodone pour ces douleurs de fond etes AD sont majoritairement satisfaits de leurs traitementst bons observants.

éclaration d’intérêts

LN : essais cliniques en qualité de co-investigateur, expé-imentateur non principal, collaborateur à l’étude pourundipharma, Pfizer, Astellas, Grünenthal Almiral ; inter-entions ponctuelles pour Pfizer, Grünenthal, Astellas,undipharma, Nycomed ; rapports d’expertise pour Mundi-harma, Grünenthal ; investigateur principal de l’enquêtebservationnelle OCS2 ; FC : expert scientifique pour Mun-ipharma; co-investigateur de l’enquête observationnelle

elle OCS2 ; CC, BC : employés du département médical deundipharma France SAS. Ce travail a été sponsorisé par le

aboratoire Mundipharma SAS France.

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Caractéristiques des douleurs cancéreuses sévères traitées p

Remerciements

Aux différentes structures d’évaluation et de traitement dela douleur et de soins palliatifs qui ont participé à cet obser-vatoire.

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