Carcinome hépatocellulaire en l’absence de cirrhoseau cours d’une stéato-hépatite non alcoolique

Rabia BENCHEQROUN (1), Christophe DUVOUX (1), Alain LUCIANI (2), Elie-Serge ZAFRANI (3), Daniel DHUMEAUX (1)

(1) Service d’Hépatologie et de Gastroentérologie, (2) Service de Radiologie, (3) Service d’Anatomie et de Cytologie pathologiques,Hôpital Henri Mondor, Créteil.

RESUMETous les carcinomes hépatocellulaires jusqu’ici rapportés chez desmalades atteints de stéato-hépatite non alcoolique se sont dévelop-pés sur une cirrhose pré-existante. Nous rapportons ici l’observationd’un homme de 68 ans atteint d’une stéato-hépatite non alcoolique etchez qui un carcinome hépatocellulaire est survenu en l’absence decirrhose. Cette observation conduit à envisager une filiation entre lastéato-hépatite non alcoolique et/ou l’obésité, et le carcinomehépatocellulaire indépendamment de la cirrhose et invite à laconduite d’études épidémiologiques pour préciser la réelle incidencede cette association.

SUMMARYHepatocellular carcinoma without cirrhosisin a patient with nonalcoholic steatohepatitisRabia BENCHEQROUN, Christophe DUVOUX, Alain LUCIANI,Elie-Serge ZAFRANI, Daniel DHUMEAUX

(Gastroenterol Clin Biol 2004;28:497-499)All cases of hepatocellular carcinoma reported thus for in patientswith nonalcoholic steatohepatitis have occurred on preexistingcirrhosis. We report the case of a 68-year-old male patient withnonalcoholic steatohepatitis who developed hepatocellular carci-noma in the absence of cirrhosis. This observation suggests a possiblerelationship between nonalcoholic steatohepatitis and/or excessbody weight, and hepatocellular carcinoma independent of cirrhosis.Further epidemiological studies are needed to evaluate the incidenceof this association.

La stéato-hépatite non alcoolique a été décrite pour lapremière fois en 1980 par Ludwig et al. [1]. Elle désigneune entité caractérisée par des lésions histologiques du

foie voisines de celles observées au cours des hépatopathiesalcooliques, mais en l’absence de consommation excessived’alcool [2-5]. Les principales manifestations associées à cetteentité sont une obésité, un diabète et une dyslipidémie, témoi-gnant d’un syndrome d’insulino-résistance. Contrairement à celuide la stéatose pure, le pronostic de la stéato-hépatite nonalcoolique est habituellement considéré comme réservé en raisondu risque de survenue de cirrhose de 15 à 30 % [3]. Lescomplications des cirrhoses consécutives aux stéato-hépatitesnon alcooliques semblent les mêmes que celles des cirrhosesd’autres causes et plusieurs cas de carcinomes hépatocellulairescompliquant ces cirrhoses ont notamment été décrits [6-12].

Le but de cet article est de rapporter un cas de carcinomehépatocellulaire survenu chez un malade atteint de stéato-hépatite non alcoolique en l’absence de cirrhose, une situationjusqu’ici non encore décrite, et de discuter la filiation possibleentre stéato-hépatite non alcoolique et carcinome hépatocellu-laire.

ObservationUn homme de 68 ans a été adressé en décembre 1998 pour des

anomalies de l’exploration biologique du foie. Dans ses antécédents, onnotait une hypertriglycéridémie depuis 1983, un surpoids avec un indicede masse corporelle fluctuant entre 31 et 34 kg/m2 et une élévation del’activité de la GGT à environ deux fois la limite supérieure de la normale(N). La consommation moyenne d’alcool a toujours été inférieure à 30g/jour. Aucune prise de médicament hépatotoxique n’était notée. Al’examen clinique, le poids était de 95 kg, la taille de 1,75 m et l’indice demasse corporelle de 31 kg/m2 ; la tension artérielle était à 160/90 mmHg ; il n’existait aucun signe d’hépatopathie chronique. Les résultats de

l’exploration biologique du foie étaient les suivants : activité de l’ALAT à2N, de l’ASAT à 1,9N, de la GGT à 4N, des phosphatases alcalines à1,7 N, bilirubine à 13 μmol/L, taux de prothrombine à 81 % ;immunoglobuline (Ig)A à 2,8 g/L, IgG à 11,4 g/L, IgM à 0,8 g/L etélectrophorèse des protides du sérum, normale. L’hémogramme étaitnormal. La glycémie était à 7,8 mmol/L, les triglycérides à 1,99 mmol/L,le cholestérol à 4,67 mmol/L et l’acide urique à 346 μmol/L. Lessérologies virales B (antigène HBs, anticorps anti-HBs, anticorps anti-HBc)et C (anticorps anti-virus de l’hépatite C (VHC)) étaient négatives. L’ARNdu VHC était absent du sérum. La ferritinémie était à 2 000 ng/mL (N <180) ; le fer sérique était normal et le coefficient de saturation de latransferrine était de 48 %. La recherche de la mutation C282Y du gèneHFE était négative. Les concentrations de la céruloplasmine et del’alpha1-antitrypsine étaient normales. Les anticorps anti-nucléairesétaient présents dans le sérum au titre de 1/640e. Les anticorpsanti-muscle lisse, anti-mitochondries et anti-LKM1 sériques étaientabsents. L’alphafoetoprotéine sérique était élevée à 554 ng/mL (N < 8,6).A l’échographie hépatique, le foie était augmenté de volume ethyperéchogène ; il n’existait pas de nodule clairement individualisé. Lesexamens tomodensitométrique et par résonance magnétique nucléairemettaient en évidence un nodule hépatique de 2 cm du segment VIIIprenant discrètement le produit de contraste. A la fibroscopie œsogas-troduodénale, il n’y avait ni varice oesogastrique, ni signe de gastropa-thie d’hypertension portale. L’examen histologique d’une ponctionbiopsie du foie de 10 mm de longueur et comportant 9 espaces portesmettait en évidence une fibrose portale, périportale et périsinusoïdalediscrète ébauchant de rares septa entre espaces portes voisins etcontenant un infiltrat inflammatoire minime, polymorphe fait essentielle-ment de cellules mononucléées. La stéatose hépatocytaire était marquée ;il n’y avait pas de corps de Mallory ; la surcharge en fer était modérée,prédominant dans les hépatocytes. Une hépatectomie droite est réaliséeen mars 1999. L’examen histologique montrait un carcinome hépatocel-lulaire moyennement différencié du segment VIII, de 2 cm de diamètre.Dans le tissu hépatique voisin, la fibrose portale et périportale ainsi quel’infiltration inflammatoire polymorphe étaient discrètes ; la stéatose étaitmodérée et il existait quelques corps de Mallory ; la surcharge en ferhépatocytaire était modérée.

Discussion

Chez notre malade, le diagnostic de stéato-hépatite nonalcoolique a été retenu sur : (a) les résultats de l’examen

Tirés à part : D. DHUMEAUX, à l’adresse ci-dessus.E-mail : daniel.dhumeaux@hmn.ap-hop-paris.fr

© Masson, Paris, 2004. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:497-499

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histologique du foie associant une stéatose, une fibrose discrète etun infiltrat inflammatoire polymorphe, (b) la faible consommationd’alcool, (c) l’existence d’un excès pondéral et d’une hypertrigly-céridémie et (d) l’absence d’autre cause de stéato-hépatite nonalcoolique. Des anticorps anti-nucléaires à un titre relativementélevé étaient notés, mais ce type d’anticorps a été récemmentrapporté au cours de la stéato-hépatite non alcoolique, avec uneprévalence de 32 % [13]. L’existence chez ce même malade d’uncarcinome hépatocellulaire, suspecté sur l’élévation de l’alpha-foetoprotéine et les examens morphologiques, a été prouvée parl’examen de la pièce de résection chirurgicale qui a égalementconfirmé l’absence de cirrhose et le caractère discret de lafibrose.

Plusieurs cas de carcinomes hépatocellulaires survenus chezdes malades atteints de stéato-hépatite non alcoolique ont étéantérieurement rapportés, mais dans tous ces cas, une cirrhoseétait associée au carcinome hépatocellulaire [6-12]. Notreobservation est apparemment la première où un carcinomehépatocellulaire s’est développé au cours d’une stéato-hépatitenon alcoolique sur un foie non cirrhotique.

Cette observation suggère la possibilité d’une filiation entrestéato-hépatite non alcoolique et carcinome hépatocellulaire. Unpremier facteur favorisant le cancer pourrait être l’existenced’une surcharge hépatocytaire en fer. Différentes études suggè-rent en effet que la surcharge en fer pourrait favoriser la survenued’un carcinome hépatocellulaire, même en l’absence de cirrhose[14-16]. Une telle surcharge a été décrite chez les maladesatteints de stéato-hépatite non alcoolique [17, 18] et dans notrecas, outre l’existence d’une importante hyperferritinémie, ilexistait, à l’examen histologique du foie non tumoral, unesurcharge modérée en fer prédominant dans les hépatocytes.

Un deuxième facteur susceptible d’intervenir dans la surve-nue d’un carcinome hépatocellulaire au cours de la stéato-hépatite non alcoolique pourrait être l’obésité et/ou l’insulino-résistance [9, 19, 20]. Des études épidémiologiques suggèrent eneffet que l’obésité est un important facteur de risque dans lasurvenue de certains cancers et notamment du cancer du foie [21,22]. Parmi les modèles animaux de stéato-hépatite non alcooli-que, celui des souris ob/ob génétiquement obèses par déficit enleptine est particulièrement intéressant. Ces souris qui associentun syndrome d’insulino-résistance et des lésions histologiques destéato-hépatite non alcoolique, sont en effet caractérisées par uneincidence élevée de carcinome hépatocellulaire survenant géné-ralement en l’absence de cirrhose [20]. Le mécanisme de cettecarcinogenèse reste imprécis, mais il a pu être montré chez cessouris une accentuation de la prolifération hépatocytaire et unebaisse de l’apoptose, ces deux facteurs pouvant favoriserl’hyperplasie hépatocytaire et, par la suite, la dysplasie et lecancer [20, 23].

L’observation de tels cas de carcinome hépatocellulairesurvenant chez des malades atteints de stéato-hépatite nonalcoolique en l’absence de cirrhose et la possible filiation entrel’insulino-résistance et le carcinome hépatocellulaire conduisent àproposer des études épidémiologiques pour préciser l’incidenced’une telle association. Il est intéressant de noter que dans uneétude récente rapportant 80 cas de carcinome hépatocellulaireobservés en l’absence de fibrose hépatique, des signes histologi-ques compatibles avec l’existence d’une stéato-hépatite nonalcoolique étaient fréquemment observés dans le foie nontumoral, avec une inflammation portale, une stéatose et unesurcharge en fer respectivement présentes dans 57, 52 et 54 %des cas [24].

Nous rapportons ici un cas de carcinome hépatocellulairesurvenu chez un malade atteint de stéato-hépatite non alcooli-que, en l’absence de cirrhose. Cette observation suggère unéventuel rôle de l’insulino-résistance comme facteur de risque de

carcinome hépatocellulaire, et implique la conduite d’étudesépidémiologiques permettant de préciser la réelle fréquenced’une telle association dans un contexte d’augmentation impor-tante et régulière de l’obésité dans la population.

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Stéato-hépatite et carcinome hépatocellulaire

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