Cas cliniques d’induction d’ovulation hors-FIV

Dr Geoffroy ROBIN

Service de Gynécologie Endocrinienne et Médecine de la Reproduction

(Pr Dewailly)

Cas clinique n°1

Cas clinique n°1

• Infertilité primaire du couple de 1 an.

• Femme de 29 ans. Orthoptiste. Pas d’ATCD perso significatifs. IMC = 19,5 kg/m2

• ATCD gynéco : – PR : 14 ans

– oligospanioménorrhée primaire

– Test Duphaston® +

– OpOg

• Homme de 31 ans. Chirurgien dentiste. Pas d’ATCD significatifs sur le plan andrologique

Cas clinique n°1

• Bilan féminin : – HSG normale – Hormonologie (J3 après dydrogestérone) E2 = 65 pg/mL FSH = 7,6 UI/L LH = 11,6 UI/L AMH = 118 pmol/L PRL = 11 ng/mL T = 0,89 ng/mL Δ4 = 3,1 ng/mL 17OH-P = 1,4 ng/mL

– Bilan métabolique normal – Echographie pelvienne à J3 :

• Anatomie utéro-ovarienne normale • CFA : 80 µfollicules à droite et 75 µfollicules à gauche. • IP artères utérines < 3

• Bilan masculin : spermogramme de compétition!!

Cas clinique n°1

• Diagnostic :

infertilité primaire du couple par anovulation en rapport avec un SOPMK chez une femme de poids normal

• Prise en charge :

inductions simples d’ovulation

Cas clinique n°1

• Prise en charge initiale :

– Citrate de clomiphène : 2cp/jour pendant 5 jours

Pas de réponse sur 2 cycles

– Gonadotrophines : HMG : 112,5 unités dès J2

Hyperstimulation avec à J12: – E2 : 4300 pg/mL

– 9 follicules > 16 mm et 8 follicules entre 12-14mm

Nomegestrol 5mg/j pendant 20 jours

Adressée à JDF pour prise en charge

• Après vérification SYSTEMATIQUE de l’état utérin et tubaire et du spermogramme

• Traitement de 1ère intention = citrate de clomiphène

• Traitements de 2nde intention : – Soit induction d’ovulation par gonadotrophines +/- IIU – Soit drilling ovarien

• Traitement de 3ème intention : la FIV

Drilling : coelioscopie ou fertiloscopie

Gonadotrophines versus drilling Gonadotrophines Drilling

Avantages

• Efficacité

• Pas de chirurgie

• Pas de risque d’hyperstimulation

• Faible risque de grossesse multiple

• bilan anatomique pelvien per-op

Inconvénients

• Risque d’HSO • Risque de grossesse multiple

• Monitorage rapproché et rigoureux

• Efficacité modérée ( < 50%)

• nécessité d’adjoindre un traitement inducteur en cas d’échec

• opérateur entrainé

• risque « chirurgical » et anesthésique

Cas clinique n°1

• Induction d’ovulation par FSH recombinante selon protocole « step-up chronic low dose »

• Dose de départ dans le cas présent: 25 unités/jour

Cycle n°1

J cycle E2

(pg/mL) LH (UI/L)

Ovaire droit

Ovaire gauche

endomètre Décision

J8 37 6 OPK OPK 2,5 mm P25 × 5 j

J13 44 6,5 OPK OPK 4 mm P25+2clics × 3 j

J16 44 8,2 OPK OPK 5 mm P50 × 4 j

J20 53 8,1 OPK OPK 5,5 mm P50 × 3j

J23 47 9,4 OPK OPK 5,5 mm P75 × 3j

J26 47 9 OPK OPK 6 mm P75 × 4j

J30 40 10,2 OPK OPK 5,5 mm P75+2clics × 3 j

J33 80 5,8 OPK OPK 6 mm P75+2clics × 3 j

J36 227 4,2 11,5 mm OPK 7 mm P75+2clics × 2 j

J38 387 3,1 15 mm 11 mm 7,5 mm P 75+2clics × 1 j Ovitrelle le lendemain

Pas de grossesse…

Cycle n°2 – débute à 75 UI/J

J cycle E2

(pg/mL) LH

(UI/L) Ovaire droit

Ovaire gauche

endomètre Décision

J12 134 2,1 OPK

12,5mm +

11,5mm 7 mm

P75 × 3 j

J15 404 1,8 OPK 16mm

+ 16mm

10 mm P 75 × 1 j Ovitrelle le lendemain

Pas de grossesse…

Cycle n°3

J cycle E2

(pg/mL) LH

(UI/L) Ovaire droit

Ovaire gauche

endomètre Décision

J8 50 2 OPK OPK 4 mm P75 × 4 j

J12 70 3,5 OPK OPK 5 mm P75 × 3 j

J15 108 2,7 11,5mm OPK 6,5 mm P75 × 3 j

J18 245 2,4 15,5mm OPK 8 mm P75 × 2j

J20 327 2,7 19mm OPK 8,5 mm Ovitrelle

Pas de grossesse…

Cycle n°4

J cycle E2

(pg/mL) LH

(UI/L) Ovaire droit

Ovaire gauche

endomètre Décision

J12 86 3,7 OPK OPK 5 mm P75 × 4 j

J16 70 3,7 OPK OPK 5 mm P75+2clics × 3 j

J19 88 2,8 11,5mm OPK 5 mm P75+2clics × 4 j

J23 577 3,1 12,5mm 16mm 7,5 mm P75+2clics × 1 j Ovitrelle le lendemain

Pas de grossesse…

Cycle n°5

J cycle E2

(pg/mL) LH

(UI/L) Ovaire droit

Ovaire gauche

endomètre Décision

J12 68 2,7 OPK OPK 6 mm P75 × 3 j

J15 43 5,3 OPK OPK 7,5 mm P100 × 3 j

J18 130 2,6 OPK OPK 7,5 mm P100 × 2 j

J20 298 2,0 10mm 10mm 8 mm P100 × 2j

J22 990 4,1 14,5mm

+ 12,5mm

13,5mm +

11,5mm 9 mm P50 × 2j

J24 2400 4,2 18mm

+ 15mm

14mm +

14mm +

13mm

10 mm Arrêt de stimulation pour hyper-réponse

Alors ?

• Patiente désepérée…

• Discussion ++++

• Drilling ovarien proposé : – Refus de la patiente – S’était déjà informée

• On passe en FIVc

– Prudence… risque SHO ++++ – Grossesse obtenue à la 2ème tentative

Cas clinique n°2

Cas clinique n°2

• Femme de 26 ans, consulte pour une aménorrhée post-pilule (arrêt de la contraception il y a 9 mois) et désir de grossesse

• Ménarche à 12 ans avec d ’emblée OSM • Acné et hirsutisme à l ’adolescence • OP pour régulariser les cycles • Poids = 56 kg Taille = 170 cm IMC = 19,5 • Poids max = 69 kg il y a 1 an (-13kg) • Absence d ’hirsutisme actuellement mais discret lanugo • Activité physique: 1h de marche/jour et 2h de step/semaine • Test au Duphaston® négatif

• Conjoint : 32 ans, commercial, sans antécédents significatifs

Cas clinique n°2

• Bilan hormonal en aménorrhée: E2 = 20 pg/mL FSH = 5,1 UI/L LH = 1,1 UI/L

AMH = 84 pmol/L PRL = 11 ng/mL

T = 0,2 ng/mL Δ4 = 1,4 ng/mL

17OH-P = 0,8 ng/mL SBP = 90 nmol/L

TSH = 0,9 µU/ml T3L = 3 pmol/l

• Bilan métabolique : Cholestérol total = 1,1 g/L HDL-C = 0,60 g/L

TG : 0,4 g/L

Cas clinique n°2

• Echographie pelvienne :

– Pas d’anomalies morphologiques

– CFA : 21 µfollicules (ov drt) + 25 µfollicules (ov gche)

• HSG normale

• Spermogramme normal

diagnostic

• Trouble du cycle + aspect d’OPK SOPK • Mais SOPMK = diagnostic d’exclusion

• Et ici déficit gonadotrope

– Hypo-oestrogénie clinique (test dydrogestérone négatif) – LH basse avec E2 un peu bas – Sans hyperprolactinémie

• Déficit gonadotrope acquis probablement fonctionnel = AHF – Perte poids rapide, activité physique, signes hypométabolisme…

• Pourtant histoire gynéco-endoc évocatrice de SOPMK

Association probable OPK + AHF

Robin et al. JCEM 2012

Cas clinique n°2

• Diagnostic d’exclusion également éliminer déficit gonadotrope acquis organique par IRM hypophysaire

• Mesures hygiéno-diététiques +++ – Rééquilibrer la balance énergétique…

• Proposer induction simple de l’ovulation mais quelle

méthode? – Citrate de clomiphène? – Pompes GnRH? – Gonadotrophines?

• Peu de données dans la littérature

• Traitement de choix du SOPMK « classique » • Simplicité d’utilisation ++

• Pas de correction optimale de la carence en LH Qualité de l’ovulation?

1 cp = 50 mg

• Risque de majoration des effets anti-estrogéniques du CC sur la glaire et l’endomètre?

• Débuter avec des petites doses

Mais:

Citrate de clomiphène

Pompe à GnRH et OPK-AHF

D’après Gallo C.

Pompe à GnRH et OPK-AHF

Gonadotrophines exogènes

• En 1ère intention ou en cas d’échec de l’une des deux techniques précédentes

• HMG ou association FSHrec + LHrec pour palier le déficit fonctionnel en LH

• Protocole d’induction de SOPMK : – Step-up chronic low dose

– 1ères stimulations parfois longues…

Ne pas oublier le soutien de phase lutéale en cas d’AHF!!

• L’AHF = déficit gonadotrope plus ou moins profond

• Diminution de la pulsatilité de la LH en phase lutéale insuffisance lutéale++

• 2 possibilités – Progestérone intravaginale

– HCG 1500 à J+3, J+6 et J+9 post-ovulation

Avertissement en induction d’ovulation hors-FIV

Merci de votre attention

• Si persistance de troubles du cycle sous traitement efficace par agonistes dopaminergiques en cas d’hyper-PRL avérée :

penser à rechercher un SOPK associé!!

Induction de l’ovulation en cas de SOPMK « mince »

Take Home messages

• Ovaires « capricieux » – Trouver « le » seuil de réponse step up chronic low dose – Risque ++++ d’hyper-réponse vigilance accrue

• Distinguer avec ou sans AHF associé

– anamnèse – Importance du bilan hormonal et métabolique

• Si AHF associé:

– Diagnostic élimination IRM hypophysaire – Prise en charge hygiéno-diététique +++ – Utilisation possible mais délicate du clomiphène – La pompe à GnRH est envisageable – Utiliser associations FSH + LH

Cas clinique n°3

Cas clinique n°3

• Madame S, 28 ans, consulte pour infertilité depuis 15 mois.

• Réglée 4 fois en 15 mois. hCG négatif

• Ménarches à 13 ans, OSM d’emblée

• Evepar ® de 15 à 27 ans pour « régulariser les cycles » et pour de l’acné

• Prise progressive de 20 kgs entre 17 et 27 ans: – 95 kgs/ 1,62m/ BMI: 37

• Tour de taille: 92 cm

Bilan • Dosages hormonaux :

FSH: 6 UI/l LH: 8 UI/l E2: 21pg/ml Δ4: 2.5 ng/mL AMH: 70pmol/l Prol, TSH, testo, 17OH-P, CLU: normaux

• Echographie: environ 25 follicules/ovaire

• Glycémie

– à jeûn: 1.1g/l – après HPO: 1.5g/l

• Lipidogramme :

– HDL-chol: 0.35g/l – LDL-chol: 1.4 g/l – TG: 1.2 g/l

• PA: 12/8

Cas clinique n°3

Que lui proposez-vous en première intention?

• Mesures hygiéno-diététiques ++++ – Efforts diététiques – Exercice physique – But : amaigrissement

• Compléter le bilan d’infertilité du couple:

– HSG – spermogramme

Cas clinique n°3

Madame S. a perdu 2kgs et stagne…

Pas d’amélioration des cycles, pas de grossesse

Par ailleurs, HSG et spermogramme normaux

Que lui proposez-vous?

• Introduire la metformine (1500 mg/j)

• Contrat de poids : – pas de grossesse tant que BMI ≥ 35

Cas clinique n°3

Madame S. ne tolère pas la metformine et l’a arrêté (troubles digestifs).

Elle a cependant réussi à perdre 5 autres kilos en 6 mois. Son BMI est maintenant à 33. Elle n’ovule toujours pas spontanément.

Que lui proposez-vous?

• Introduction du citrate de clomiphène avec monitorage échographique seul

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 3 6 9

Nombre de cycles

ovulatoires

N = 160

Imani et al, JCEM, 1999

CITRATE DE CLOMIFÈNE : TAUX DE

GROSSESSE CUMULE CHEZ LES SOPMK

Mais patientes CC – résistantes (20 à 30%)

Grossesse multiples 7% gémellaire, 1% triple ou +

Cas clinique n°3

Y a-t-il un intérêt à associer metformine et CC dans ce contexte?

• Oui car :

– Troubles de tolérance glucidique non diabétiques – IMC > 25

• Bénéfices individuels

– Pour le risque cardiovasculaire +++ – Pour les chances de grossesse ? Données contradictoires… – Efficacité variable de l’ajout de metformine selon les femmes ++

Quelle place pour la metformine dans le SOPMK?

Quelle place pour la metformine dans le SOPMK?

• Metformine ne doit pas être prescrite : – Comme inducteur (ou co-inducteur) de l’ovulation – Comme agent « amaigrissant » – Comme traitement des dyslipidémies

• Metformine prescrite si et seulement si : – SOPMK + diabète type 2 en seconde intention après RHD – SOPMK + troubles de la tolérance glucidique non diabétiques + IMC > 25

• Metformine et grossesse

– Restrictions officielles d’utilisation – Données pharmacovigilance rassurantes sur le plan tératogène – Bénéfices obstétricaux?

Cas clinique n°3

Madame S. est résistante à 1, 2 puis 3cps/j de CC: pas d’ovulation.

Que lui proposez-vous?

• 2 possibilités : – Inductions d’ovulation par gonaodotrophines +/- IIU

• Protocole « chronic low dose »

– Drilling ovarien

• A discuter avec le couple

Cas clinique n°3

• Le couple opte pour des inductions simples de l’ovulation par gonadotrophines : – 1er cycle: 50 UI (1 foll de 13 mm à J14; E2: 60 pg/ml, 1

de 19 mm à J19; E2: 156 pg/ml). Pas de grossesse. – 2nd cycle: 50 UI (<10 mm; E2: 37 à J14) puis 75 UI puis

100 UI: arrêt car HSO (4 follicules de 15-16 mm; E2:450)

– 3ème cycle: 75 UI puis 87,5 UI. 1 foll de 18 mm à J18

grossesse intra-utérine évolutive unique

Cas clinique n°4

Cas clinique n°4

• Infertilité primaire du couple depuis 1 an1/2

• Femme de 38 ans. HSG normale. Pas d’antécédent en dehors tabagisme sevré en 2006. IVG à 24 ans. Cycles actuels de 23-26 jours.

• Homme de 24 ans. Pas d’antécédent. Spermogramme normal

Cas clinique n°4

• Hormonologie J4 : FSH : 4 UI/L ; E2 : 110 pg/mL ; LH : 6 UI/L PRL normale ; TSH normale ; Androgènes normaux AMH : 4 pmol/L (0,5 ng/mL)

• Echographie pelvienne J4: Ov drt paucifolliculaire - Ov gche : 14mm + 13mm Endométre : 4 mm de type menstruel

Tableau clinique? Recrutement folliculaire précoce/prématuré

(vieillissement ovarien)

Concepts de seuil et de fenêtre de FSH

Pic de LH 14 J

10 J

6 J

Phase folliculaire courte

Phase folliculaire normale

Sherman & Korenmam 1975 ; Lenton 1984

FSH

E2 10 J FSH

E2

R

Phase folliculaire courte (8 –10 j) = Premier signe de

l’insuffisance ovarienne

Secondaire à une augmentation prématurée de FSH en fin de phase

lutéale du cycle précédent

Cas clinique n°4

• Donc au total : infertilité primaire / dysovulation

• On propose FIVc « rapidement » compte tenu de l’âge et de la réserve ovarienne très altérée échec (hypo-réponses, embryons très fragmentés)

• Alternative envisagée secondairement : – Induction d’ovulation couplée à IIU

Problématique de la phase folliculaire courte en induction d’ovulation

• Recrutement folliculaire trop précoce

• Asynchronie entre croissance endométriale et croissance folliculaire

– Ovulation sur endomètre trop fin

Diminution des chances d’implantation

Règles

FSH 75 à 150 UI / J

Decapeptyl® 0,025 mg / J Provames®

4 mg /J

J19 J9

hCG

Cédrin-Durnerin et al., 2003

J2

Induction d’ovulation en cas de phase folliculaire courte

Objectif: bi ou tri-folliculaire

Femme âgée

Conclusion

• Cerner les vraies indications !

• Nécessité d’une personnalisation des protocoles d’induction +++ – Type d’anovulation / dysovulation

– Âge, réserve ovarienne, autres facteurs d’infertilité associés

• Savoir analyser les échecs +++

• Parcours parfois chaotique et difficile pour les couples

FIN

Merci de votre attention