Cellules NK (“natural killer”) - assim.refer. ?· 6 - KIR2DL4 reconnaît la molécule CMH de classe…

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    20-Feb-2019

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Lymphocytes NK (Natural Killer)

Sophie Caillat Zuckman, Eric Vivier, Gilles Thibaut

I-Introduction ......................................................................................................................... 2

II-Caractristiques gnrales des cellules NK ....................................................................... 2

III-Origine et maturation des cellules NK................................................................................ 2

IV-Fonctions des cellules NK ................................................................................................. 3

IV-1.Cytotoxicit ................................................................................................................ 3

IV-2. Production de cytokines ........................................................................................... 3

V-Reconnaissance des cellules cibles ................................................................................... 4

V-1.Les rcepteurs inhibiteurs .......................................................................................... 4

V-2.Les rcepteurs activateurs ......................................................................................... 5

V-3.Mcanismes dactivation/inhibition : ............................................................................ 5

V-4.Spcificit des rcepteurs NK ..................................................................................... 5

VI-Conclusion ........................................................................................................................ 6

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I-Introduction

Les cellules NK sont des lymphocytes historiquement appeles cellules tueuses

naturelles en raison de leur capacit apparemment spontane lyser des cellules

tumorales ou infectes en l'absence dimmunisation spcifique pralable.

Cette proprit les distingue des autres lymphocytes tueurs, les lymphocytes T CD8

cytotoxiques, qui exercent, par lintermdiaire de leur TCR, une cytotoxicit spcifique vis--

vis de cellules prsentant un pitope antignique donn. Les cellules NK sont un des

composants de limmunit dite inne.

II-Caractristiques gnrales des cellules NK

Les cellules NK ont une morphologie de grands lymphocytes granuleux, avec un cytoplasme

riche en granules lytiques.

Elles sont caractrises par lexpression des molcules CD56, CD16 (FcRIIIA) et NKp46, et

par labsence dexpression de surface des membres de la famille CD3, ce qui les distingue

des lymphocytes T. Cependant, les cellules NK sont htrognes sur le plan phnotypique.

Diffrentes sous-populations de cellules NK expriment en effet des marqueurs de maturation

et de diffrentiation distincts.

Les cellules NK sont prsentes :

dans la circulation sanguine, o elles reprsentent 5 15% des lymphocytes

dans les organes lymphodes (rate, amygdales, ganglions priphriques)

dans certains tissus (foie, poumon, placenta) o elles exercent un rle de sentinelle

Leur renouvellement dans le sang est denviron deux semaines.

III-Origine et maturation des cellules NK

Les cellules NK sont issues des progniteurs hmatopotiques CD34+ et se dveloppent

majoritairement dans la moelle osseuse (voir chapitre 2).

A la diffrence des lymphocytes T, les cellules NK nont pas besoin de dveloppement intra-

thymique, mme si le thymus est un site possible de leur maturation.

Les sites et les tapes du dveloppement des cellules NK ne sont pas prcisment connus.

Des interactions avec les cellules stromales de la moelle osseuse, et avec certains facteurs

solubles (c-kit ligand, Flt-3 et IL-15) sont ncessaires pour leur dveloppement.

Certaines cytokines (surtout IL-2, IL-12, IL-18 et IL-15) ont un rle majeur dans la maturation

et la diffrentiation des cellules NK.

Contrairement ce que lon a cru pendant longtemps, les cellules NK doivent subir un

processus dducation (appel aussi tuning , licensing ou arming ) qui va leur

permettre de distinguer les cellules saines des cellules anormales qui seront leurs cibles. Ce

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processus requiert une interaction initiale de certains de leurs rcepteurs avec les molcules

CMH-I du soi. Cette interaction autorise que seules les cellules NK ainsi duques pourront

ensuite tre fonctionnellement comptentes, cest--dire sactiver face une cellule

anormale.

IV-Fonctions des cellules NK

Les cellules NK sont des cellules sentinelles ayant pour vocation dliminer rapidement

les cellules anormales (tumorales ou infectes), tout en respectant les cellules saines. La

mise en place des fonctions NK est rapide car contrairement celle des lymphocytes T et B,

elle ne ncessite pas dtape de prolifration ni de diffrenciation.

IV-1.Cytotoxicit

La cytotoxicit directe des cellules NK vis--vis des cellules anormales est leur fonction la

mieux connue. Elle peut sexercer par diffrents mcanismes, en gnral similaires ceux

employs par les lymphocytes T CD8 comme la cytotoxicit dpendante de la perforine.

Suite la reconnaissance de la cellule cible, la cellule NK dgranule : elle libre la synapse

le contenu de ses granules cytoplasmiques, en particulier la perforine qui forme des pores

dans la membrane de la cellule cible.

Dautres mcanismes cytotoxiques conduisant la mort de la cellule cible par apoptose sont

possibles :

- interactions Fas (sur la cible)-Fas ligand (sur la cellule NK),

- interactions TRAIL-TRAIL rcepteur

- libration de Granzyme B (serine estrase des granules)

- scrtion de TNF(Tumor Necrosis Factor alpha)

IV-2. Production de cytokines

Les cellules NK produisent en particulier de lIFN-, mais aussi du TNF-, de lIL-10, du GM-

CSF et les chimiokines, CCL3 (MIP-1), CCL4 (MIP-1) et CCL5 (RANTES). Ces

cytokines participent :

- la rgulation de la rponse inflammatoire, par exemple par le recrutement et

l'activation de macrophages et de cellules dendritiques

- au contrle direct de la rplication virale par la production d'IFN-

- au contrle du type de rponse adaptative (orientation Th1/Th2/Treg)

Plutt que de les confiner limmunit inne, on considre maintenant que les cellules NK

occupent une position cl linterface entre immunit inne et immunit adaptative.

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V-Reconnaissance des cellules cibles (Figure 22).

Les cellules NK sont capables dliminer rapidement les cellules anormales (ex: tumorales

ou infectes par un pathogne intracellulaire), tout en respectant les cellules saines. Cette

capacit rsulte dun quilibre dynamique entre diffrents signaux activateurs et inhibiteurs

transmis par des rcepteurs membranaires.

Les gnes des rcepteurs NK sont en configuration germinale, et n'effectuent pas de

rarrangements gniques, la diffrence des gnes codant le TCR ou le BCR.

Les cellules NK reconnaissent:

- le soi manquant (absence de molcules CMH de classe I) grce des rcepteurs

inhibiteurs

- des molcules de dtresse sur les cellules anormales grce des rcepteurs

activateurs.

Ces rcepteurs exercent leur fonction (inhibitrice ou activatrice) lorsquils reconnaissent leurs

ligands sur les cellules partenaires. Lintgration de la somme des signaux activateurs et

inhibiteurs transmis par les rcepteurs rgule lactivation de la cellule NK suite son

interaction avec une cellule partenaire. La rsultante de ces signaux dtermine si la cellule

NK va exercer ou non ses fonctions de cytotoxicit et/ou de scrtion de cytokines vis--vis

de la cellule cible.

V-1.Les rcepteurs inhibiteurs

Les plus tudis dentre eux reconnaissent les molcules CMH de classe I du soi exprimes

la surface de quasiment toutes les cellules saines. En situation normale (non

pathologique), les cellules NK voient le CMH de classe I sur les cellules saines et sont

inhibes. Ce mcanisme garantit que les cellules saines soient prserves de la cytotoxicit

NK.

Une baisse dexpression des molcules CMH de classe I est perue comme une

modification de lquilibre des signaux inhibiteurs/activateurs, et conduit lactivation des

fonctions effectrices NK. Cest la thorie du soi manquant .

Une baisse dexpression des molcules CMH de classe I peut survenir :

- lors dinfection virale ou de transformation tumorale (mcanisme frquent

dchappement la rponse T cytotoxique des CD8).

- dans la situation de lallogreffe, dans laquelle les cellules du greffon expriment des

molcules CMH de classe I allogniques, non reconnues par les rcepteurs

inhibiteurs spcifiques des molcules CMH de classe I du soi.

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V-2.Les rcepteurs activateurs

Outre lexpression des molcules CMH de classe I, les cellules NK surveillent lexpression de

ligands de leurs rcepteurs activateurs la surface des cellules cibles. Mme si lexpression

des molcules du CMH de classe I est normale, lapparition ou la surexpression de ces

ligands bouleverse lquilibre des signaux activateurs/inhibiteurs, et conduit lactivation des

cellules NK.

V-3.Mcanismes dactivation/inhibition :

Les rcepteurs activateurs sont associs la membrane une molcule adaptatrice qui

porte un motif ITAM (Immunoreceptor Tyrosine based Activation Motif) dans son domaine

intracytoplasmique. Lorsque le rcepteur reconnat son ligand spcifique sur la cellule cible,

le motif ITAM est phosphoryl, ce qui dclenche une activation en cascade de

phosphorylases kinases intracellulaires, conduisant la cytotoxicit.

Les rcepteurs inhibiteurs portent un motif ITIM (Immunoreceptor Tyrosine based Inhibitory

Motif) dans leur domaine intracytoplasmique. La phosphorylation de ce motif, suite la

reconnaissance des molcules CMH de classe I par le rcepteur, conduit lactivation de

phosphatases intracellulaires qui transmettent des signaux inhibiteurs et empchent la

cytotoxicit.

V-4.Spcificit des rcepteurs NK

V-4-a. Rcepteurs spcifiques du CMH de classe I

La diversit de spcificit des rcepteurs spcifiques du CMH-1 rsulte probablement dune

pression de slection exerce au cours de lvolution par les virus, qui peuvent induire une

baisse dexpression du CMH de classe I portant sur un groupe dallles, ou un locus CMH

particulier.

Ils appartiennent schmatiquement deux familles, donc chacune comprend des isoformes

inhibitrices et activatrices.

Les Killer cell Ig-like Receptors (KIR) appartiennent la superfamille des immunoglobulines

et sont cods par une famille multignique. Les diffrents membres de la famille KIR diffrent

par leur nombre de domaines extra-cellulaires (2 ou 3, do leur dnomination KIR2D ou

KIR3D), et par la taille de leur fragment intracytoplasmique (long L ou short S, do leur

dnomination KIR2DL, KIR3DL, suivie ensuite dun numro pour chaque membre du sous-

groupe : KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3).

Chaque rcepteur est spcifique dun groupe dallles du CMH de classe I. Par exemple :

- KIR2DL1 reconnat environ la moiti des allles HLA-C, ceux qui portent une Arginine

en position 80 de leur squence, alors que KIR2DL2 et KIRDL3 reconnaissent lautre

moiti des allles HLA-C qui portent une Lysine en position 80.

- KIR3DL1 reconnat une majorit dallles HLA-B.

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- KIR2DL4 reconnat la molcule CMH de classe I non classique HLA-G, exprime

spcifiquement sur les cellules du trophoblaste.

Les ligands des formes activatrices sont parfois les mmes que ceux des formes inhibitrices.

Les rcepteurs CD94/NKG2 (A, B, C, E) appartiennent la famille des C-lectines.

Ils reconnaissent les molcules CMH de classe I non classiques HLA-E, qui sont exprimes

condition que les molcules classiques HLA-A, B ou C soient galement produites par la

cellule. Lexpression de HLA-E reprsente un contrle de qualit supplmentaire des cellules

saines puisquelle reflte le niveau dexpression des molcules CMH de classe I classiques.

V-4-b. Rcepteurs non spcifiques du CMH de classe I

Il existe une grande varit de rcepteurs ou co-rcepteurs activateurs, spcifiques de

ligands distincts. Tous ne sont pas exprims sur les mmes cellules NK. En fait, les NK

utilisent de manire variable tout un panel de rcepteurs pour stimuler leurs fonctions

effectrices.

Parmi les plus importants :

- CD16 est un rcepteur pour le fragment Fc des IgG (FcRIIIA). Il est responsable du

phnomne de cytotoxicit dpendante des anticorps (Antibody-Dependent Cellular

Cytotoxicity : ADCC) grce auquel les cellules NK peuvent dtecter et dtruire des

cellules cibles recouvertes danticorps (opsonises).

- Les autres rcepteurs activateurs des cellules NK reconnaissent des ligands

exprims sur les cellules dites en dtresse. Ces molcules dalerte sont exprimes

lors dune infection virale, dune transformation tumorale, mais galement aprs des

lsions de lADN ou un stress gnotoxique

Plusieurs rcepteurs activateurs agissent le plus souvent de manire synergique pour induire

les fonctions effectrices NK.

Parmi les plus importants:

- les rcepteurs de la famille NCR (NKp30, NKp44 et NKp46)

- les rcepteurs CD94/NKG2D, DNAM-1 et NKp80 jouent un rle important dans la

dfense anti-virale et anti-tumorale

VI-Conclusion

Les cellules NK ont un rle majeur dans llimination des cellules anormales. Grce leurs

rcepteurs inhibiteurs, elles jaugent (surveillent) lexpression de surface des molcules CMH

de classe I, qui reflte le bon tat physiologique des cellules de lorganisme. Des avances

gantes dans lidentification de leurs rcepteurs et de leurs mcanismes daction laissent

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envisager leur utilisation prochaine en thrapeutique contre les tumeurs ou dans le cadre

des allogreffes.

A retenir

Les cellules NK (cellules tueuses naturelles) exercent leurs fonctions en absence

dimmunisation spcifique pralable.

Elles sont caractrises par lexpression des molcules NKp46, CD56 et CD16, et

par labsence dexpression des marqueurs CD3 (lymphocytes T) et CD19

(lymphocytes B).

Leur comptence fonctionnelle est acquise au cours de leur maturation par

interaction de certains de leurs rcepteurs avec les molcules du CMH de classe I du

soi. On parle de tueurs par dfaut

Elles exercent des fonctions de cytotoxicit directe ou dpendante des anticorps

(ADCC) et de production de cytokines (IFN-, TNF, chimiokines) vis--vis des

cellules tumorales ou infectes, tout en respectant les cellules saines.

Cette distinction cellules anormales/cellules saines est possible grce des signaux

transmis par des rcepteurs inhibiteurs (KIRL, CD94/NKG2A) sensibles labsence

dexpression des molcules du CMH de classe I, et des rcepteurs activateurs (NCR,

CD16, NKG2D) dtectant la prsence de molcules de dtresse.

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Figure 22. Cytotoxicit NK dpendante. Ce schma reprsente, gauche, comment les cellules saines exprimant des molcules de classe I du CMH sont protges de la lyse NK par la balance positive de lie lengagement des KIR inhibiteurs ces molcules. A droite, on voit quune cellule malade active les rcepteurs activateurs des cellules NK en raison dune perturbation de la balance reconnaissance CMH de classe I/reconnaissance activateurs.

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