Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3 e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative.

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    04-Apr-2015

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  • Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3 e population de lymphocytes aux frontires de l'immunit inne et de l'immunit adaptative
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  • Cellules NK T T B B NK 5 - 15% renouvellement ~ bimensuel CD3 + CD19 + Grands lymphocytes granuleux Sang, Lymphe, Organes Lymphodes Foie, Poumon, Intestin, Utrus Foyers inflammatoires "ni T ni B" : CD3 ng CD19 ng 2 sous-populations 2 marqueurs : intensit d'expression // fonctionnalit : CD56 CD16 = Fc R III 2 types de rcepteurs (non rarrangs) activation : 0 1 quelques R inhibiteurs (nombre et type selon les clones) plusieurs R activateurs ( pour la plupart des cellules de la sous-population) ~2 x 10 9
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  • CD56 Cellules NK : Rcepteurs CD56 et CD16 CD16 = Fc R III IgG CD56 Hparane-sulfate Rcepteur d'adhrence +- >90% des NK des organes lymphodes CD56 +fort CD16 ng/+faible 90% des NK circulantes CD56 +faible CD16 + 2 sous-populations
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  • S L 2D KIR Killer Ig-like Receptors 0/1/2/3 selon les clones principalement clones CD56 +faible CD94-NKG2 ~ tous les clones CD56 +fort certains clones CD56 +faible Rcepteurs pour le CMH classe I 94 NKG2 HLA-E Htrodimres Lectines C +- KIR2DL4 HLA-G KIR2DL C1 KIR2 D1 C2 2323 LSLS HLA-C (Asn/Lys 80 ) 3D HLA-B (Bw4) (quelques HLA-A) 1 er tre exprim ou
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  • Rcepteurs de dtresse NCR Natural Cytotoxicity Receptors Protines de stress ou Protines tumorales ou Hmagglutinines ou autres Protines virales +- NKp44 NKp30 NKp46 NKp80 Lectine des mylodes actives (AICL) NKG2D Protines de stress apparentes au CMH Homodimres Lectines C +- ~ tous les clones clones activs
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  • Cellules NK : Intgration des signaux Motif ITAM Tyrosine-Kinases Intrinsque ou Protine adaptatrice associe Motif ITIM Tyrosine-Phosphatases et signaux : R associs l'adhrence ( ex. DNAM-1 intgrines, nectines) R de Cytokines : IL-2 IL-15 prolifration, diffrenciation IFN- / IL-12 IL-18 IL-1 R de Danger R inhibiteurs expression propre au clone KIR principalement sur clones CD56 +faible CD16 + R activateurs expression sur la plupart des clones NKp46 sur tous les clones effet prdominant si interaction R - Ligand
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  • Tolrance au "soi"Rejet du "non soi" GR : pas/peu d'expression du CMH pas/peu de ligands des R activateurs saine : expression du CMH classe I pas/peu de ligands des R activateurs Virus, Cancer Allogreffe "soi manquant" "soi altr" ou "non soi activant"
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  • CMH classe I : 3 gnes classiques et d'autres B C A DPADQA DRA DPBDQB DRB DP DQDR B C A Allles++ ++ +++ ++++ +++++++ C1/C2 Bw4 KIR3D KIR2D L 1/2 S 1 L 1 S 1 NKp30 NKp44 NKp30 NKp44 6 MICA/B NKG2D Intestin Dendritiques actives Cancers CD94-NKG2 Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C = reflet d'expression du CMH classe I pathologie : CMH et peptide manquant ou remplac par : Protines de stress ou d'agents infectieux E E G G KIR2DL4LIR1 Placenta Cancers Bw6
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  • Sgrgation indpendante des gnes des rcepteurs LRC : Complexe des Rcepteurs Leucocytaires Leukocyte Receptor Complex Rcepteurs LIRRcepteurs KIRNKp46 Protines Adaptatrices associes aux R activateurs 19 12 NKG2 A/B/C/D/E CD94 NKp80 6 NKp30 NKp44 HLA 2 groupes d'haplotypes : A : uniquement KIR inhibiteurs ( C1, C2 et Bw4) B : KIR inhibiteurs et KIR activateur ( C2 ou Bw4) et variation du nombre de gnes, plusieurs allles/gne AA AB BB ~30%
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  • au contact des Dendritiques et Lymphocytes T IL-2 IL-15 90% CD56 +fort CD16 ng CCR7 + NK T T IL-2 NCRs, CD16 Dveloppement des cellules NK Pro-NK IL-15 DveloppementHomostasie Dissmination 90% CD56 +faible CD16 + Organes Foyer inflammatoire Niche tumorale Organes Foyer inflammatoire Niche tumorale CSH
  • Page 11 > Activation si la n'exprime pas la molcule CMH correspondante, mme si d'autres molcules CMH sont normalement exprimes IL-15 Pro-NK "Educa">
  • > > Activation si la n'exprime pas la molcule CMH correspondante, mme si d'autres molcules CMH sont normalement exprimes IL-15 Pro-NK "Education" des cellules NK CSH CD94-NKG2 KIR(s) Pro-NK anergique
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  • Cellules NK : des clones expression de R inhibiteurs et 2 sous-populations fonction partiellement CD56 +faible CD16 + clones portant des KIR et beaucoup portant NKG2D CD56 +fort CD16 ng clones KIR ng/(+) mais CD94-NKG2A + IL-2 IL-15 IL-12 IL-18 IFN- / IL-1 90% des NK circulantes >90% des NK des organes lymphodes, de l'utrus Cytokines Chimiokines +++ expression ~ de R activateurs Cytotoxicit +++ Cytokines Chimiokines Soi manquant, Soi altr ou Non Soi
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  • Cytotoxicit Naturelle Cytotoxicit directe NK CD16 = Fc R III Ac IgG Cytotoxicit cellulaire Ac-dpendante CD56 +faible CD16 + contact (intgrines, DNAM-1) polarisation dgranulation TNFPerforine Granzymes Ligands mortifres FasL TRAIL apoptose
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  • Production de Cytokines NK CD56 +fort CD16 ng > CD56 +faible CD16 + Chimiokines CCL3/4/5 IL-8 IFN- TNF GM- CSF IL- 10 dpendante du contexte d'activation
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  • Dbris cellulaires R de Danger capture d'Ag NK Recrutement des NK foyer inflammatoire Chimiokines inflammatoires Intgrines 1 et 2 DNAM-1 NK CD56 +fort CD16 + CD56 +faible Cytotoxicit Cytokines Chimiokines NCRs Perforine granzymes IL-15 IL-12 IL-18 IFN-
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  • NK rplication virale infection (VIH) Production de Cytokines Cytotoxicit IFN- TNF CCL3/4/5 DD maturation (NKp30 NKG2D) DC immatures (CMH non ) TNF GM-CSF MMMM MMMM activation M microbicidie M infects (CMH non )NeuNeu IL-8 IFN- TNF CCL3/4/5 IL-12 IL-15 IFN- / IL-12 IL-15 IFN- IL-2 IFN- prolifration tumorale prolifration tumorale IFN- TNF T CD4 polarisation Th1/Tc1 recrutement LcT CCR5 + T CD8 IFN-
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  • Principales fonctions des cellules NK dans l'immunit NK CD56 + CD16 neg HLA-C HLA-G HLA-E trophoblaste Interfrons et NK IFN- Immunit adaptative virus jours Tumeurs Cytokines inhibitrices Lc T rgulateurs induits Cytotoxicit, IFN- , Chimiokines Protection allogreffes de cellules souches hmatopotiques ( allotypes CMH) allogreffes de cellules souches hmatopotiques ( allotypes CMH)Rejet effet anti-leucmique
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  • R.I. inne + adaptative : Complmentarit Interactivit : Les cellules dendritiques et les cellules NK l'interface NK T T B B Cellules tissulaires Cellules spcialises Cellules sentinelles Cellules "relai" Lymphocytes Rcepteur rarrang pour l'Ag innadaptatif Prpare - OrienteRenforce - Complte IL-15 IL-12 IFN- TNF GM-CSF IFN- IL-2 Ac IgG IL-15 IL-12 Relai
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  • R.I. inne + adaptative : Complmentarit Interactivit : Les cellules dendritiques et les cellules NK l'interface innadaptatif Cellules tissulaires Cellules spcialises Cellules sentinelles Cellules "relai" D D B B Lymphocytes Rcepteur rarrang pour l'Ag Prpare Oriente la rponse immune RenforceComplte NKT Glycolipides Sphingolipides + CD1d T Phospho-Ag Protines de stress Peptide + CMH T CD8 T CD8 T CD4 T CD4 Protine Polysaccharide NK "relai"
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  • T CD8 T CD8 T CD8 T CD8 Activation Diffrenciation par l'Ag Cytotoxicit Perforine Granzymes TNF IFN- TNF Chimiokine s Cytotoxicit Perforine Granzymes TNF IFN- TNF Chimiokine s TCR TCR KIR stress NCR IL-2 IL-15 IL-12 IL-2 IL-12 Cellules NK et lymphocytes T CD8 cytotoxiques : complmentarit, ressemblances et diffrences Virus, cancers, greffes Grossesse

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