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Chimioprophylaxie du paludisme chez l’enfant Malaria chemoprophylaxis in children P. Minodier a, *, G. Noël b , P. Blanc a a Accueil des urgences pédiatriques, CHU Nord, Chemin des Bourrelly, 13920 Marseille cedex 20, France b Service de pédiatrie, CHU Nord, Chemin des Bourrelly, 13915 Marseille cedex 20, France MOTS CLÉS Paludisme ; Chimioprophylaxie ; Enfant ; Chloroquine ; Proguanil ; Atovaquone ; Méfloquine KEYWORDS Malaria; Chemoprophylaxis; Child; Chloroquine; Proguanil; Atovaquone; Mefloquine Résumé La chimioprophylaxie antipaludéenne est essentielle à la protection du palu- disme au cours d’un voyage. Ses modalités varient en fonction du niveau de chloroquino- résistance. Dans les zones de chloroquinosensibilité (groupe 1 en France), la chloroquine (Nivaquine ® ) est recommandée chez l’enfant à une dose de 1,5 mg/kg/jour du jour du départ à 4 semaines après le retour. La tolérance du produit est bonne. Dans les zones de chloroquinorésistance modérée (groupe 2 en France), on recommande l’association chloroquine + proguanil (Savarine ® ), ou l’association atovaquone + proguanil (Mala- rone ® ). La Savarine ® ne peut être utilisée chez les enfants de moins de 50 kg. Au-dessous, elle doit être remplacée par une prise de Nivaquine ® (1,5 mg/kg/j) et de Paludrine ® (3 mg/kg/j), qui doit être poursuivie un mois au retour. La Malarone ® possède une forme pédiatrique utilisable à partir de 10 kg (1 comprimé pédiatrique/10 kg/j). Elle ne doit être continuée qu’une semaine au retour. Sa tolérance semble meilleure que celle de l’association chloroquine-proguanil, et comparable, voire meilleure, à celle de la méflo- quine. Dans les zones de chloroquinorésistance étendue (groupe 3 en France), on peut aussi utiliser la Malarone ® ou la méfloquine (Lariam ® ). Le Lariam ® (5 mg/kg/semaine) n’a pas de forme pédiatrique, doit être poursuivi 3 semaines au retour, mais peut être donné une fois par semaine. Sa tolérance en prophylaxie de l’enfant est bonne. La doxycycline est réservée à certaines situations à risque, chez l’enfant de plus de 8 ans. D’autres drogues sont à l’étude notamment la tafenoquine, une amino-8 quinoléine, qui pourrait être donnée une fois par mois et améliorer ainsi la compliance des patients. © 2005 Publié par Elsevier SAS. Abstract Chemoprophylaxis is essential for malaria prevention in travelers. When malaria is susceptible to chloroquine, this drug (Nivaquine ® ) has to be used. In France, chloro- quine is given daily (1.5 mg/kg/d), from departure to 4 weeks after return. In case of low chloroquine-resistance, French authorities recommend the use of chloroquine + proguanil (Savarine ® if the body weight is > 50 kg or Nivaquine ® + Paludrine ® if < 50 kg), or atovaquone + proguanil (Malarone ® ). Nivaquine ® (1.5 mg / kg / d) and Paludrine ® (3 mg/kg/d) must be taken for up to one month after return, although Malarone ® (1 pediatric tablet/10 kg/d, in children > 10 kg weight) may be disrupted after one single week. Adverse events are more rare with atovaquone + proguanil, than with chloroquine + proguanil. When chloroquine-resistance is high, Malarone ® or mefloquine (Lariam ® ) are used. Weekly drug regimen is recommended with mefloquine (5 mg/kg/w) for the travel duration and 3 weeks after return; drug tolerance is good in pediatric prophylaxis. The use of doxycycline is limited to some specific conditions of risk, * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Minodier). EMC-Pédiatrie 2 (2005) 179–186 www.elsevier.com/locate/emcped 1762-6013/$ - see front matter © 2005 Publié par Elsevier SAS. doi: 10.1016/j.emcped.2005.01.002

Chimioprophylaxie du paludisme chez l'enfant

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Chimioprophylaxie du paludisme chez l’enfant

Malaria chemoprophylaxis in childrenP. Minodier a,*, G. Noël b, P. Blanc a

a Accueil des urgences pédiatriques, CHU Nord, Chemin des Bourrelly, 13920 Marseille cedex 20, Franceb Service de pédiatrie, CHU Nord, Chemin des Bourrelly, 13915 Marseille cedex 20, France

MOTS CLÉSPaludisme ;Chimioprophylaxie ;Enfant ;Chloroquine ;Proguanil ;Atovaquone ;Méfloquine

KEYWORDSMalaria;Chemoprophylaxis;Child;Chloroquine;Proguanil;Atovaquone;Mefloquine

Résumé La chimioprophylaxie antipaludéenne est essentielle à la protection du palu-disme au cours d’un voyage. Ses modalités varient en fonction du niveau de chloroquino-résistance. Dans les zones de chloroquinosensibilité (groupe 1 en France), la chloroquine(Nivaquine®) est recommandée chez l’enfant à une dose de 1,5 mg/kg/jour du jour dudépart à 4 semaines après le retour. La tolérance du produit est bonne. Dans les zones dechloroquinorésistance modérée (groupe 2 en France), on recommande l’associationchloroquine + proguanil (Savarine®), ou l’association atovaquone + proguanil (Mala-rone®). La Savarine® ne peut être utilisée chez les enfants de moins de 50 kg. Au-dessous,elle doit être remplacée par une prise de Nivaquine® (1,5 mg/kg/j) et de Paludrine®

(3 mg/kg/j), qui doit être poursuivie un mois au retour. La Malarone® possède une formepédiatrique utilisable à partir de 10 kg (1 comprimé pédiatrique/10 kg/j). Elle ne doitêtre continuée qu’une semaine au retour. Sa tolérance semble meilleure que celle del’association chloroquine-proguanil, et comparable, voire meilleure, à celle de la méflo-quine. Dans les zones de chloroquinorésistance étendue (groupe 3 en France), on peutaussi utiliser la Malarone® ou la méfloquine (Lariam®). Le Lariam® (5 mg/kg/semaine) n’apas de forme pédiatrique, doit être poursuivi 3 semaines au retour, mais peut être donnéune fois par semaine. Sa tolérance en prophylaxie de l’enfant est bonne. La doxycyclineest réservée à certaines situations à risque, chez l’enfant de plus de 8 ans. D’autresdrogues sont à l’étude notamment la tafenoquine, une amino-8 quinoléine, qui pourraitêtre donnée une fois par mois et améliorer ainsi la compliance des patients.© 2005 Publié par Elsevier SAS.

Abstract Chemoprophylaxis is essential for malaria prevention in travelers. When malariais susceptible to chloroquine, this drug (Nivaquine®) has to be used. In France, chloro-quine is given daily (1.5 mg/kg/d), from departure to 4 weeks after return. In case of lowchloroquine-resistance, French authorities recommend the use of chloroquine + proguanil(Savarine® if the body weight is > 50 kg or Nivaquine® + Paludrine® if < 50 kg), oratovaquone + proguanil (Malarone®). Nivaquine® (1.5 mg / kg / d) and Paludrine®

(3 mg/kg/d) must be taken for up to one month after return, although Malarone®

(1 pediatric tablet/10 kg/d, in children > 10 kg weight) may be disrupted after one singleweek. Adverse events are more rare with atovaquone + proguanil, than withchloroquine + proguanil. When chloroquine-resistance is high, Malarone® or mefloquine(Lariam®) are used. Weekly drug regimen is recommended with mefloquine (5 mg/kg/w)for the travel duration and 3 weeks after return; drug tolerance is good in pediatricprophylaxis. The use of doxycycline is limited to some specific conditions of risk,

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (P. Minodier).

EMC-Pédiatrie 2 (2005) 179–186

www.elsevier.com/locate/emcped

1762-6013/$ - see front matter © 2005 Publié par Elsevier SAS.doi: 10.1016/j.emcped.2005.01.002

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in children of > 8 years of age. New agents such as tafenoquine, an amino-8 quinoleine,might enhance patient’s compliance if given monthly.© 2005 Publié par Elsevier SAS.

Introduction

Le paludisme est endémique dans plus de 100 pays.Chaque année, 25 millions de cas sont déclarés àl’Organisation mondiale de la Santé, mais on estimeà 300 millions le nombre de cas cliniques annuels.Un million de personnes meurent de paludisme tousles ans. Près de 90 % de ces décès se produisent enAfrique sub-saharienne, où les enfants en bas âgesont les plus touchés.1 En effet, dans cette zone,moins de 20 % des épisodes aigus fébriles de l’en-fant, et des décès qui leur sont imputables, par-viennent à accéder à un quelconque système desoins.2 Le paludisme d’importation est aussi uneréalité en France où sont déclarés 4 000 cas par an(on estime le nombre réel de cas à 7 000 à 8 000 paran). Les enfants représentent plus de 20 % de cescas.3

Comme chez l’adulte, la prévention du palu-disme chez l’enfant voyageur repose sur la protec-tion contre les piqûres d’anophèles et la chimiopro-phylaxie. Les spécificités de la chimioprophylaxieantipalustre de l’enfant sont l’objet de cette re-vue.Nous l’envisagerons donc à la lumière des don-

nées de chimiorésistance, telle que recommandéepar les autorités sanitaires françaises.4

Zones de chloroquinosensibilité (groupe1 en France) (Tableau 1)

Ces zones sont rares car la chloroquinorésistance dePlasmodium falciparum est étendue, à quelquesexceptions près.4 Plasmodium vivax présente aussides problèmes de sensibilité plus limités.5 Dans leszones où les Plasmodium sont chloroquinosensibles,la chimioprophylaxie repose naturellement surcette amino-4 quinoléine. Au niveau du globulerouge, la chloroquine s’accumule dans la vacuoledigestive du parasite, interagit avec l’hématine,produit de dégradation de l’hémoglobine, et inhibela formation d’hémozoïne par le Plasmodium.Ainsi, le pH de la vacuole digestive augmente, cequi entraîne la lyse parasitaire.6

L’absorption digestive de la chloroquine est ra-pide. Elle se concentre préférentiellement dans leshématies et est excrétée au niveau du rein et dufoie.7

En France, c’est la chloroquine phosphate qui estcommercialisée sous le nom de Nivaquine® (Aven-tis, Paris, France) avec des comprimés dosés à300 mg et à 100 mg, et une forme sirop à25 mg/mesure.

Pour les séjours prolongés, la conférence deconsensus française recommande de maintenir lachimioprophylaxie « aussi longtemps que possi-ble ».8 La chloroquine peut probablement êtrepoursuivie sans danger pendant plusieurs années,l’effet toxique cumulatif sur la rétine ne se produi-sant qu’après au moins 5 ans d’usage continu.7

Du fait de sa longue demi-vie (6 à 10 jours), lachloroquine est administrée une fois par semainedans la majeure partie des pays anglo-saxons. Laposologie recommandée pour l’enfant y est de5 mg/kg/semaine, avec une dose maximale de300 mg/semaine. La prise doit être débutée unesemaine avant le déLa tolérance du produit estbonne, mais la prise orale peut être difficile chez lejeune enfant en raison de son goût amer. Un pruritpeut être observé chez les sujets de race noire, plusfréquemment chez l’adulte que l’enfant.10,11 Uneatteinte rétinienne est possible avec des traite-ments prophylactiques prolongés, nécessitant dansces cas, une surveillance rétinienne particulière. Lerisque principal de la chloroquine est en fait celuid’un surdosage accidentel chez l’enfant.part etpoursuivie 4 semaines au retour.7,9

Zones de chloroquinorésistance (groupe2 en France) (Tableau 1)

La chimioprophylaxie recommandée dans ces zonesest l’association chloroquine + proguanil, ou l’as-sociation atovaquone + proguanil.4 Dans les paysanglo-saxons, l’association chloroquine + proguaniln’est pas distribuée.

Conduite à tenir

En France, en prophylaxie de l’enfant, ladose recommandée est de 1,5 mg/kg/j.4 Laprise doit débuter le jour ou la veille du départet être poursuivie jusqu’à 4 semaines après leretour.

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Tableau 1 Répartition des pays par type de chimioprophylaxie requise (d’après4).

Groupe 0 Groupe 0 (a) Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3Pas de paludisme Transmission faible Pas de

chloroquinorésistanceChloroquinorésistance Chloroquinorésistance élevée ou

multirésistanceAfrique Afrique du Sud (sauf Nord-Est), Egypte, Lesotho,

Libye, Île de la Réunion, Île Sainte Hélène, Sey-chelles, Tunisie

Algérie, Cap-Vert, Maroc, ÎleMaurice

Burkina Faso, Côte d’Ivoire,Gambie, Guinée, Guinée-Bissau, Liberia, Madagascar,Mali, Mauritanie, Namibie,Niger, Sénégal, Sierra Leone,Tchad

Afrique du Sud (Nord-Est), Angola,Bénin, Botswana, Burundi, Cameroun,Centrafrique, Comores, Congo, Dji-bouti, Érythrée, Éthiopie, Gabon,Ghana, Guinée Équatoriale, Kenya,Malawi, Mayotte c, Mozambique,Nigéria, Ouganda, RDC (Zaïre),Rwanda, Sao Tomé et Principe,Somalie, Soudan, Swaziland, Tan-zanie, Togo, Zambie, Zimbabwe

Amérique Toutes les villes (sauf Amazonie), Antigua-et-Barbuda, Antilles Néerlandaises, Argentine (saufNord), Bahamas, Barbade, Bermudes, Brésil (saufAmazonie), Canada, Chili, Cuba, Dominique, États-Unis, Guadeloupe, Guyane Française (côtes), Gre-nade, Îles Caïmans, Îles Malouines, Îles Vierges,Jamaïque, Martinique, Porto Rico, Sainte Lucie,Trinidad et Tobago, Uruguay

Argentine (Nord)b,c, Belizeb,c,Bolivie (sauf Amazonie)b,c,Costa Ricab,c, Équateur(Ouest), Guatemalab,c,Haïti, Hondurasb,c, Mexi-queb,c, Nicaraguab,c,Panama (Ouest)b,c, Para-guay (Est)b,c, Pérou (saufAmazonie)b,c, RépubliqueDominicaine, El Salvadorb,c

Venezuela (sauf Amazonie)

Colombie (sauf Amazonie) Bolivie (Amazonie), Brésil (Amazonie),Colombie (Amazonie), Équateur (Est),Guyana, Guyane Française (fleuves),Panama (Est), Pérou (Amazonie), Suri-nam, Vénézuéla (Amazonie),

Asie Toutes les villes (sauf Inde), Indonésie (Bali), Bru-nei, Georgie, Guam, HongKong, Japon, Kazakhstan,Kirghizistan, Macao, Maldives, Mongolie, Singapour,Taïwan, Thaïlande (Centre), Vietnam (côtes etdelta)

Arménie, Azerbaïdjan, Coréedu Sud, Corée du Nord, Ouzbé-kistan, Turkménistan

Chine (Nord-Est)b,c Afghanistanc, Bangladesh(sauf Sud-Est), Bhoutanc,Inde, Indonésie (sauf Baliet Irian Jaya), Malaisie(sauf Sabah et Sarawak),Népal, Pakistan, Philippi-nes, Sri Lankab,c, Tadji-kistanb,c, Thaïlande (Sud-Ouest)c

Bangladesh (Sud-Est), Cambodge,Chine (Yunnan et Hainan), Indonésie(Irian Jaya), Laos, Malaisie (Sabah etSarawak), Myanmar, Thaïlande (fron-tières), Timor Oriental, Vietnam (saufcôtes et delta)

Proche etMoyen Orient

Toutes les villes, Arabie Saoudite (sauf Ouest),Bahreïn, Israël, Jordanie, Koweït, Liban, Qatar

Émirats Arabes Unis, Oman,Syrie

Iran (sauf Sud-Est)b,c, Iraqb,c Arabie Saoudite (Ouest)c,Iran (Sud-Est)c, Yémen

Europe Tous les pays sauf Turquie TurquieOcéanie Toutes les villes, Australie, Fidji, Hawaï, Marian-

nes, Marshall, Micronésie, Nouvelle-Calédonie,Nouvelle-Zélande, Île de Pâques, Polynésie Fran-çaise, Samoa, Tonga, Tuvalu, Wallis et Futuna,Kiribati, Cook, Samoa Occidentales, Niue, Nauru,Palau

Îles Salomon, Vanuatu Papouasie-Nouvelle Guinée

a Compte tenu de la faiblesse de la transmission dans ces pays, il est admissible de ne pas prendre de chimioprophylaxie quelle que soit la durée du séjour. Il est cependant indispensabled’être en mesure dans les mois qui suivent le retour, de consulter en urgence en cas de fièvre.b Essentiellement Plasmodium vivax.c Dans ces régions, il est licite de ne pas prendre de chimioprophylaxie pour un séjour inférieur à 7 jours, à condition d’être en mesure dans les mois qui suivent le retour, de consulteren urgence en cas de fièvre. 181

Chimioprophylaxie

dupaludism

echez

l’enfant

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Chloroquine-proguanil

En France, l’association chloroquine + proguanilest commercialisée sous le nom de Savarine® (As-traZeneca, Rueil-Malmaison, France), dont chaquecomprimé contient 100 mg de chloroquine et200 mg de proguanil, mais ce produit n’a pas l’auto-risation de mise sur le marché pour les sujets demoins de 50 kg.

Il n’existe pas de galénique du proguanil adaptéeau petit enfant. La prise de Paludrine® doit débuterle jour ou la veille du départ et se poursuivrejusqu’à 4 semaines après le retour.Le proguanil, comme la pyriméthamine, est un

inhibiteur de la dihydrofolate réductase qui intera-git donc avec la synthèse des folates. Inactif parlui-même, le proguanil nécessite un métabolismehépatique pour agir au niveau des schizontes para-sitaires, après transformation en cycloguanil. Cemétabolisme est lié à l’activité des cytochromesP450 2C et 3A.12 La demi-vie du cycloguanil estcourte (12 à 21 heures), ce qui fait que l’accumu-lation du produit en prises répétées est limitée. Leseffets secondaires du proguanil comportent destroubles digestifs passagers en début de traite-ment, plus rarement une alopécie, des éruptionscutanées ou une stomatite. La posologie de progua-nil doit aussi être adaptée en cas d’insuffisancerénale. La tolérance de l’association chloroquine-proguanil chez des voyageurs non immuns semblecomparable à celle de la méfloquine, moins bonneque l’association atovaquone-proguanil.13,14

Atovaquone-proguanil

Cette chimioprophylaxie est recommandée enFrance pour un voyage en zone de groupe 2, maisaussi de groupe 3. Dans notre pays, elle est dispo-nible sous le nom de Malarone® (GSK, Marly-le-Roi,France) avec des comprimés adultes dosés à 250 mgd’atovaquone et 100 mg de proguanil, et des com-primés pédiatriques (Malarone Enfants®) dosés à62,5 mg d’atovaquone et 25 mg de proguanil.L’atovaquone est une hydroxynaphtoquinone,

analogue du coenzyme Q ou ubiquinone, qui inter-

vient dans le transport d’électrons au niveau desmitochondries.6,12 Dans la chaîne respiratoire mito-chondriale, l’ubiquinone accepte les électrons desdifférentes déshydrogénases et les transmet auxcytochromes. Le passage des électrons de l’ubiqui-none au cytochrome bc1 (ou complexe III) nécessitela fixation préalable du coenzyme Q au cytochromepar un domaine Qo du cytochrome. L’atovaquoneempêche cette fixation et elle a une sélectivitéparticulière pour le site de fixation Qo du cyto-chrome des mitochondries plasmodiales. La consé-quence de cette inhibition est une chute dans lepotentiel de membrane mitochondrial. Les enzy-mes qui nécessitent pour leur activité une chaînemitochondriale fonctionnelle ne peuvent donc plusagir. L’une de ces enzymes est la dihydro-orotatedéshydrogénase (DHOD), qui est la quatrième en-zyme de la synthèse des bases pyrimidiques. LesPlasmodium doivent synthétiser de novo les pyrimi-dines nécessaires à l’élaboration de leur ADN. Ainsi,l’inhibition de la DHOD parasitaire conduit à la mortdu parasite par incapacité à produire l’ADN. L’ac-tion de l’atovaquone sur Plasmodium s’exerce doncsur les formes intraérythrocytaires, mais sembleaussi débuter sur les formes exoérythrocytaires in-trahépatiques qui auraient peut-être une suscepti-bilité mitochondriale particulière à cette drogue.15

Il n’y a pas de métabolisme hépatique ou rénalde l’atovaquone et moins de 1 % de la molécule estéliminé dans les urines. En revanche, il existe uncycle entérohépatique prolongé du produit avecplus de 94 % d’élimination dans les selles en 3 se-maines. La demi-vie de l’atovaquone est ainsi lon-gue (51 à 77 heures).11 Cette propriété associée àune activité schizonticide intrahépatocytaire expli-que qu’en chimioprophylaxie antipaludéenne,l’atovaquone ne nécessite d’être poursuivie que1 semaine hors zone d’endémie.En traitement curatif, l’atovaquone seule

conduit à l’émergence rapide d’une résistance etjusqu’à 30 % d’échecs.16 C’est pourquoi elle a étéassociée à d’autres drogues en prévention ou entraitement du paludisme. Alors même que le pro-guanil, par lui-même, n’a pas d’effet sur la mito-chondrie, il présente une synergie d’action avecl’atovaquone. En effet, il augmente la capacité del’atovaquone à inhiber le potentiel de membranemitochondrial.16 Le cycloguanil, métabolite actifdu proguanil, n’a pas d’effet synergique avec l’ato-vaquone. Cette synergie de l’associationatovaquone-proguanil explique son efficacité dansles régions de résistance au proguanil.En prophylaxie du voyageur non immun,

l’atovaquone-proguanil a une efficacité variant de93 à 100 %,17,18 comparable à celle de la méfloquine(100 % aussi18) et supérieure à celle de l’association

Conduite pratique chez l’enfant

Chez l’enfant, il faut donc associer une prisequotidienne de chloroquine (Nivaquine®) à laposologie de 1,5 mg/kg/j, et une autre deproguanil (Paludrine®, AstraZeneca, Rueil-Malmaison, France, comprimés à 100 mg) à laposologie de 3 mg/kg/j.

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chloroquine-proguanil (100 % versus 70 % vis-à-visde Plasmodium falciparum13).La prophylaxie chez l’enfant a été étudiée au

Gabon, en zone d’endémie.19,20

L’efficacité de la Malarone® a ainsi été évaluée àplus de 97 % versus placebo, chez des enfants de 4 à16 ans.La tolérance d’atovaquone-proguanil semble

meilleure que celle de l’association chloroquine-proguanil,13 et comparable, voire meilleure, à cellede la méfloquine, notamment en ce qui concerneles effets neuropsychiatriques, les effets secondai-res modérés ou sévères et les arrêts de chimiopro-phylaxie pour effets secondaires.14,18 Cette bonnetolérance a aussi été retrouvée en prophylaxie chezl’enfant vivant en zone d’endémie (comparable auplacebo).19,20

Zones de chloroquinorésistance étendue(groupe 3 en France) (Tableau 1)

Dans ces zones, sont recommandées l’associationatovaquone-proguanil, la méfloquine, ou, dans cer-tains cas, la doxycycline.4 L’association atova-quone-proguanil a été évoquée plus haut. La méflo-quine, ou quinoléine méthanol, est commercialiséeen France sous le nom de Lariam® (Roche, Neuilly-sur-Seine, France), sous forme de comprimés qua-drisécables dosés à 250 mg. Il n’existe pas de formepédiatrique.

Comme chez l’adulte, il est souhaitable de testerla tolérance du produit 8 à 10 jours avant l’arrivéeen zone d’endémie. La prise hebdomadaire doitêtre poursuivie durant toute la durée du séjour et 3à 4 semaines au retour. Le mauvais goût du médi-cament peut être un obstacle en pédiatrie, et il apu être recommandé d’administrer la méfloquineaprès le repas, avec du cola ou du chocolat.7

Le mode d’action de la méfloquine est malconnu. Comme les autres quinoléines, elle inhibe lacristallisation de l’hème.6 L’efficacité de la méflo-quine est large : la résistance de Plasmodium à lamolécule touche essentiellement les zones fronta-lières de la Thaïlande avec le Cambodge et leMyanmar. La tolérance de la méfloquine est sujetteà polémique.21,22 En France, les effets secondairesdes traitements antipaludéens rapportés aux cen-tres de pharmacovigilance ont été récemment pu-bliés 23: en chimioprophylaxie, ils concernaient plusl’association chloroquine-proguanil que la méflo-quine. Dans d’autres études,14,18 méfloquine etchloroquine-proguanil semblent comparables,moins bien supportés que l’atovaquone-proguanil.En pédiatrie, on retrouvait récemment 10 % d’ef-fets secondaires chez les enfants prenant de laméfloquine (diarrhée, anorexie, cauchemars,céphalées, troubles du sommeil, hallucinations, vo-missements...), contre 23 % chez ceux qui pre-naient de la chloroquine.24 Quoi qu’il en soit, latolérance de la méfloquine semble meilleure entraitement préventif qu’en curatif, notammentchez l’enfant où les vomissements sont fréquents.25

Les contre-indications de la méfloquine en pédia-trie sont les antécédents psychiatriques, les ano-malies du rythme cardiaque, les traitements anti-convulsivants ou les antécédents de convulsionsrépétées.7

La doxycycline (Doxypalu®), quant à elle, estrarement employée en pédiatrie car contre-indiquée chez l’enfant de moins de 8 ans (risqued’altérations de l’émail dentaire). Au-dessous de40 kg, la posologie est d’un demi-comprimé à100 mg, alors que le comprimé entier peut êtredonné au-delà de 40 kg. Son efficacité protectrice,supérieure à 90 %, la fait discuter dans des cas trèsparticuliers, pour des zones où la multirésistanceest élevée (en Asie du Sud-Est notamment).5

Molécules en évaluation

Récemment, deux amino-8 quinoléines ont étéconsidérées en matière de chimioprophylaxie anti-paludéenne. Elles sont théoriquement toutes deuxcontre-indiquées en cas de déficit en G6PD, carpouvant causer des hémolyses graves chez les sujets

Schéma prophylactique

Le schéma prophylactique, qui est aussi celuirecommandé chez l’enfant non immun, est de1 comprimé de Malarone Enfants®/10 kg/j.Pour un poids inférieur à 10 kg, la Malarone®

n’est pas autorisée. Au-dessus d’un poids de40 kg, on peut donner un comprimé adulte parjour. La prise doit être débutée le jour ou laveille du départ et doit se poursuivre jusqu’à1 semaine après le retour.

Lariam®

La posologie recommandée est de5 mg/kg/semaine chez l’enfant de plus de15 kg. La molécule n’a pas l’autorisation demise sur le marché en prophylaxie pour despoids inférieurs à 15 kg, mais elle peut êtreutilisée dès 5 kg en traitement curatif.

183Chimioprophylaxie du paludisme chez l’enfant

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porteurs de cette anomalie. Elles ne font l’objet enFrance, d’aucune recommandation officielle.La primaquine (Sanofi-Synthelabo Inc., New

York, États-Unis) a été utilisée depuis les années1950 pour éradiquer les formes latentes intrahépa-tiques en cas de récurrence répétée d’accès àPlasmodium vivax ou ovale. Son efficacité en pro-phylaxie vis-à-vis de Plasmodium falciparum et vi-vax a été démontrée en zone d’endémie, y comprischez des enfants de plus de 8 ans.26,27 La doserecommandée est de 0,5 mg/kg/j, avec un maxi-mum de 30 mg/j. La prise peut être débutée le jourdu départ et ne doit être poursuivie que 3 jours auretour. Les effets secondaires sont rares, légers ettransitoires (méthémoglobinémie).La tafenoquine (GSK, Marly-le-Roi, France) est

un analogue synthétique de la primaquine à demi-vie beaucoup plus longue (14 jours contre 6 heu-res). En zone d’endémie, 250 mg/j pendant 3 jourssuccessifs permettent une protection de 11 semai-nes au moins.28 Les personnes porteuses d’un va-riant A de déficit en G6PD (variant fréquent enAfrique) ne semblent pas faire d’hémolyse particu-lière. La tolérance semble comparable à celle d’unplacebo. Plus récemment, 400 mg/j pendant3 jours, suivis de 400 mg/mois ont montré unebonne efficacité chez l’adulte en zone frontalièreentre Thaïlande et Cambodge (haut niveau de chi-miorésistance).29 La prise orale mensuelle permiseavec ce produit est bien entendu un argumentextrêmement intéressant pour améliorer la com-pliance.

Comment améliorer l’efficacitéde la chimioprophylaxieantipaludéenne ?

Quelle que soit la chimioprophylaxie, l’adaptationde la médication au risque réel du voyage, et lacompliance du voyageur à la prophylaxie sont es-sentielles pour assurer une bonne efficacité.Adapter la chimioprophylaxie aux conditions duvoyage est difficile pour plusieurs raisons : défautd’information des médecins prescripteurs de pre-mière ligne, coûts importants des médications(non remboursées pour la plupart) qui conduisentau remplacement de l’une par l’autre en fonctiondu prix... mais aussi manque de données de ter-rain. Ainsi, la prescription découle parfois de don-nées parcellaires ou anciennes, qui ne sont pasadaptées à la réalité actuelle du terrain. En effet,la chimiosensibilité de Plasmodium évolue rapide-ment dans le temps et l’espace, rendant parfoiscaduques les recommandations officielles.30,31 Lacompliance, particulièrement en pédiatrie, poseaussi problème. Dans une série française récente degrande taille, seuls 62 % des enfants souffrant depaludisme d’importation avaient pris une chimio-prophylaxie, fréquemment inadaptée, et son ob-servance n’était correcte que dans 38 % des cas.32

Notre expérience retrouvait des chiffres encoreplus bas.33 Là encore, les explications mêlent dé-faut d’information, coût élevé et habitudes cultu-relles.

Tableau 2 Chimioprophylaxies disponibles en France chez l’enfant.

Chimioprophylaxie Forme galénique Indicationpar groupede pays

Posologie Début dutraitementavant le départ

Fin dutraitementaprès leretour

Chloroquine =Nivaquine®

Sirop 25 mg/5 mlComprimés 100 mg

1 et 2 1,5 mg/kg/j Veille ou jour même 4 semaines

Proguanil =Paludrine®

Comprimés 100 mg 2 3 mg/kg/j Veille ou jour même 4 semaines

Chloroquine(C) + proguanil (P)= Savarine®

Comprimés100 mg (C) + 200 mg (P)

2 > 50 kg : 1 cp/j Veille ou jour même 4 semaines

Atovaquone(A) + proguanil (P)= Malarone®

Comprimés pédiatriques62,5 mg (A) et 25 mg (P)Comprimés adultes250 mg (A) et 100 mg (P)

2 et 3 > 10 kg : 1 cp Péd./10 kg/j> 40 kg : 1 cp Ad./j

Veille ou jour même 1 semaine

Méfloquine =Lariam®

Comprimés à 250 mg 3 > 15 kg : 5 mg/kg/semaine 8 à 10 jours avant 3 semaines

Doxycycline =Doxypalu®

Comprimés à 100 mg 3 > 8 ans et < 40 kg :1/2 cp/j> 8 ans et > 40 kg : 1 cp/j

Veille ou jour même 4 semaines

184 P. Minodier et al.

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Conclusion

Les recommandations françaises de chimioprophy-laxie antipaludéenne, résumées dans le Tableau 2,sont identiques chez l’adulte et l’enfant, mais lagalénique de la majeure partie des produits dispo-nibles n’est pas adaptée aux plus jeunes. L’associa-tion atovaquone + proguanil, qui possède juste-ment une forme pédiatrique, paraît intéressantecar efficace, y compris dans les zones de résistanceau proguanil (en raison de la synergie d’actionentre les deux produits). La méfloquine est mieuxtolérée que ne le laisse penser sa réputation. Ladifficulté principale est l’adaptation de la théra-peutique préventive à la réalité de la résistanceplasmodiale sur place, car beaucoup de données deterrain manquent. Les moyens d’améliorer la com-pliance passent probablement par l’adaptation dela galénique à l’enfant, l’espacement des prises, laréduction des coûts des médications, l’informationdes voyageurs et des médecins prescripteurs depremière ligne et la sensibilisation à la gravitépotentielle de la maladie.

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