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nnales de pathologie (2013) 33, 306—310

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ISTOSÉMINAIRE DE LA SOCIÉTÉ FRANCAISE DE PATHOLOGIE

lassification 2014 des carcinomesronchopulmonaires : nouveautés et

mplications cliniques. Cas no 1 : carcinome

on à petites cellules faiblementifférencié : démarche diagnostique à partire matériel biopsique

014 Classification of lung carcinomas: Latest entities and clinicalmplications. Case 1: Poorly differentiated non small cell lungarcinoma: Interpretation of small biopsy specimens

Jean-Michel Vignaud

Service de pathologie, hôpital central, 29, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 54035Nancy cedex, France

Accepté pour publication le 23 septembre 2013Disponible sur Internet le 23 octobre 2013

Renseignements cliniques

Homme âgé de 90 ans traité pour une BPCO ; tabagisme actif à 60 PA. Découverte dans lesuivi d’une masse lobaire inférieure droite dont la taille est évaluée à 5 cm sur le scanner.Présence d’adénopathies hypermétaboliques au niveau de la fenêtre aortopulmonaire.Biopsie d’éperon de la lobaire inférieure.

Diagnostic

Carcinome non à petites cellules faiblement différencié.

Description histologique

Le chorion de la bronche abrite de rares amas de cellules carcinomateuses d’architecturesolide, sans différenciation épidermoïde ou glandulaire selon les critères OMS (2004).Le profil IHC (�Np63(p40)/p63+, TTF-1) classe la tumeur en carcinome épidermoïde(Fig. 1 et 2).

Adresse e-mail : jm.vignaud@chu-nancy.fr

242-6498/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2013.09.015

Carcinome non à petites cellules faiblement différencié

Figure 1. Biopsie bronchique : infiltration du chorion bronchiquepar un carcinome non à petites cellules, sans évidence de différen-ciation glandulaire ou épidermoïde. HES.Bronchial biopsy: non-small cell carcinoma, presenting no evidenceof squamous or glandular differentiation. HES.

Cette biopsie illustre une situation quotidienne. Elle aété proposée pour souligner la nécessité de phénotyper pré-cisément les carcinomes, le type histologique dictant letraitement. Le principe de la gestion de ces petits prélè-vements est développé.

Commentaires

Ce qui n’a pas changé

La définition OMS (2004) du carcinome épidermoïdeet de l’adénocarcinome est purement morphologique(ponts intercellulaires, kératinisation de cellules indivi-duelles/architecture glandulaire, mucosécrétion).

Figure 2. Immunophénotype CK5-6+/P63+/P40+/TTF-1 en faveur d’unImmnophenotype CK5-6+/P63+/P40+/TTF-1 favouring a squamous differ

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Ce qui a changé au cours de la dernièredécade

La prescription des nouvelles thérapeutiques pour letraitement des cancers non à petites cellules de stadeavancé est guidée par le type histologique de la tumeur etses altérations moléculaires (Tableau 1).

Soixante-dix pour cent des patients présentant un carci-nome non à petites cellules sont diagnostiqués à un stadeavancé et leur traitement systémique s’appuie sur les résul-tats de l’analyse de petites biopsies et/ou de préparations

e différenciation épidermoïde. Immunoperoxydase.entiation. Immunoperoxydase.

cytologiques.Les informations réclamées par les cliniciens pour opti-

miser la prise en charge thérapeutique sont de plus enplus importantes et le matériel disponible reste le même,voire parfois encore plus restreint (écho-endoscopie bron-chique). Le pathologiste doit donc souvent faire plus avecmoins, notamment en raison de la nécessité de ménager dumatériel pour l’évaluation du statut mutationnel des adéno-carcinomes.

Dans 25 % des cas, le matériel biopsique et/ou cytolo-gique ne permet pas, sur la base de la seule morphologie,d’aller au delà du diagnostic de carcinome non à petitescellules peu différencié. L’analyse immunohistochimique vapermettre, dans 77 % des cas, de préciser le phénotype,adénocarcinome ou épidermoïde [1—5]. Seuls 4—5 % des casseront finalement non classés (carcinome non à petites cel-lules, sans autre spécification).

L’hétérogénéité tumorale réputée des carcinomes bron-chiques est probablement surestimée et n’est pas à l’origined’un taux d’erreurs de typage significatif à partir de matérielbiopsique exiguë [6].

Le panel d’anticorps disponibles pour caractériser le phé-notype des tumeurs s’est récemment enrichi de nouveauxmarqueurs, dont les plus notables sont les anticorps anti-p40 et Napsin A.

308 J.-M. Vignaud

Tableau 1 La prescription des nouvelles thérapeutiques pour le traitement des cancers non à petites cellules de stadeavancé est guidée par le type histologique de la tumeur et ses altérations moléculaires.Novel biological therapies for advanced non-small cell lung cancer are guided by histology-specific molecular alterations or histologicdiagnosis.

Agent Compagnie Mécanisme action Indication

EGFR inhibiteurs inh

inhib

anti

olat

anu

usrpT

r

Erlotinib (Tarceva) Genetech, OSIPharm, Roche

EGFR

Gefitinib (Iressa) Astra-ZenecaCrizotinib Pfizer ALK

Bevacizumab (Avastin) Roche mAb

Premetrexed (Alimta) Eli Lilly Antif

Tableau 2 Immunohistochimie.Immunochemistry.

TTF-1 Napsin A p40 p63

+ ± — ±

— — +diffus +diffus

— — — +focal

± — — —

ADC : adénocarcinome ; CE : carcinome épidermoïde.

�Np63(p40) est une isoforme de p63. L’anticorps p40 estussi sensible (100 %) que p63 pour le diagnostic de carci-ome épidermoïde mais plus spécifique : 100 % vs 68 %, pourn seuil > 5 % de cellules marquées [7].

Napsin A : la protéine de distribution cytoplasmique ane expression tissulaire restreinte (poumon et rein), sapécificité pour le diagnostic d’adénocarcinome sur le maté-iel biopsique est de 100 % et sa sensibilité de 60 %, elleermet de « rattraper » de rares cas d’adénocarcinomeTF-1 négatifs.

En pratique, en présence d’un carcinome peu diffé-encié, les anticorps TTF-1 et p40 (�Np63), de préférence

àdcfgàggsa

t

Tableau 3 Correspondance entre les terminologies OMS et IAProposed IASLC/ATS/ERS classification for small biopsies/cytology.

OMS 2004 Morphologie/IHC

AdénocarcinomeSous-type mixteAcineux, PapillaireSolideBAC non mucineux

BAC mucineux

Architecture ADC clairementidentifiable

Pas d’équivalent OMS ;la majorité sont desADC solides

Critères d’ADC absents, lediagnostic s’appuie sur IHC,mucines

Carcinomeépidermoïde

Critères d’épidermoïde clairemeidentifiés

Pas d’équivalent OMS Critères d’épidermoïde absents ;diagnostic s’appuie sur IHC

ADC : adénocarcinome ; BAC : carcinome bronchioloalvéolaire ; IHC : im

ibiteurs Adénocarcinomes avec mutationsEGFR

iteur Adénocarcinomes avecréarrangement EML4-ALK

-VEGF Non petites cellulesContre-indiqué pour lesépidemoïdes (risque hémorragique)

e Non petites cellules.Inactif pour les épidermoïdes

CK5/6 CD56 Diagnostic

— — ADC+ — CE— — Non petites cellules - NOS— + Petites cellules

p63[1], permettent de typer la très grande majoritées cas de carcinome peu différencié, associés à CD56 enas de doute avec un carcinome à petites cellules (arté-acts d’écrasement) ou un carcinome neuro-endocrine àrandes cellules. Le panel peut être élargi en cas de besoin

d’autres marqueurs [8—11], de différenciation malpi-hienne : CK5/6 et Desmocollin-3 [12], de différentiationlandulaire : Napsin A [9] et neuro-endocrine (CGA etynaptophysine). Enfin le PAS diastase est une techniquencillaire encore très performante.

Des anticorps identifiant des séquences peptidiquesémoignant d’anomalies moléculaires de gènes supportant

SLC/ATS/ERS.

Terminologie IASLC/ATS/ERS (2011)

ADC, décrire les différentes architecturesprésentes (incluant le pattern micropapillairenon inclus dans la WHO 2004)ADC architecture lépidique (si purementionner : une composante invasive ne peutêtre exclue)ADC mucineuxCarcinome non à petites cellules sans autrespécification ; adénocarcinome favorisé

nt Carcinome épidermoïde

le Carcinome non à petites cellules sans autrespécification ; carcinome épidermoïde favorisé

munohistochimie.

Carcinome non à petites cellules faiblement différencié

Figure 3. Exemple de gestion d’une biopsie bronchique.Example of management of bronchial biopsy.

la prescription de thérapies ciblées sont dès à présentdisponibles : anti-Alk : A5A4 (Abcam) et D5F3 (Cell Signa-ling), anti-EGFR mutés : anticorps E746-A750del et anticorpsL858R (Cell Signaling) ; anti-BRAF (V600E) (Spring Bios-cience). L’intérêt de chacun de ces anticorps n’est pasencore définitivement évalué (Tableau 2).

La classification OMS 2004 (diagnostic à partir de piècesopératoires) n’a pas été validée pour les prélèvements biop-siques. Pour ces derniers, il faut se référer à la classificationIASCL/ATS/ERS (J Thor Oncol 2011) [13] (Tableau 3) (Fig. 3).

POINTS IMPORTANTS À RETENIR

• Le type histologique influence de facon majeurela prise en charge thérapeutique.

• L’anticorps p40 est plus spécifique (100 %) quel’anticorps p63 (68 %) pour le diagnostic de

carcinome épidermoïde, les deux anticorpspartageant la même sensibilité (100 %). L’antiNapsin A peut aider à identifier une petite fractiondes adénocarcinomes TTF-1 négatifs. Le coupleTTF-1 et p40 résout la majorité des situations.

• Se référer à la proposition de classificationIASCL/ATS/ERS adaptée pour les prélèvements depetite taille.

• Une gestion optimisée des rubans de paraffine estnécessaire pour répondre à toutes les exigenceset éviter de biopsier à nouveau le patient. Letransfert rapide vers les plateformes d’oncologiemoléculaires INCa des cas justifiant l’évaluationdu statut mutationnel EGFR et autres marqueursémergeant (ALK) est une demande pressante despneumologues et oncologues pour une prise encharge rapide et optimale des patients de stadeclinique élevé.

Déclaration d’intérêts

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflitsd’intérêts.

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Références

[1] Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-smallcell lung carcinomas lacking morphologic differentiation onbiopsy specimens; utility of an immunohistochemical panelcontaining TTF-1, Napsin A, p63 and CK 5/6. Am J Surg Pathol2011;35:15—25.

[2] Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-smallcell lung carcinomas lacking morphologic differentiation onbiopsy specimens: utility of an immunohistochemical panelcontaining TTF-1, Napsin A, p63 and CK 5/6. Am J Pathol2011;35.

[3] Travis WD, Rekhtman N, Riley GJ, et al. Pathologic diag-nosis of advanced lung cancer based on small biopsiesand cytology: a paradigm shift. J Thorac Oncol 2010;5:411—4.

[4] Terry J, Laskin J, Leslie KO, Gown AM, Ionescu DN. Optimalimmunohistochimical markers for distinguishing lung adeno-carcinomas from squamous cell carcinomas in small tumorsamples. Am J Surg Pathol 2010;34:1805—11.

[5] Loo PS, Thomas SC, Nicolson MC, et al. Subtyping of undif-ferentiated non-small cell carcinomas in bronchial biopsyspecimens. J Thorac Oncol 2010;5:442—7.

[6] Barbareschi M, Cantaloni C, Del Vescovo V, Cavazza A, MonicaV, Carella R, et al. Heterogeneity of large cell carcinoma ofthe lung: an immunophenotypic and miRNA-based analysis. AmJ Clin Pathol 2011;136:773—82.

[7] Bishop JA, Teruya-Feldstein J, Westra WH, Oekisu G, Tra-vis WD, Rekhtman N. p40 (�Np63) is superior to p63 for thediagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma. Mod Pathol2012;25:405—15.

[8] Warth A, Muley T, Herpel E, Meister M, Herth FJ, SchirmacherP, et al. Large-scale comparative analyses of immunomarkersfor diagnostic subtyping of non-small-cell lung cancer biopsies.Histopathology 2012.

[9] Turner BM, Cagle PT, Sainz IM, Fukuoka J, Shen SS, Jagir-dar J. Napsin A, a new marker for lung adenocarcinoma,is complementary and more sensitive and specific thanthyroid transcription factor 1 in the differential diagnosisof primary pulmonary carcinoma: evaluation of 1674 casesby tissue microarray. Arch Pathol Lab Med 2012;136:163—71.

10] Bishop JA, Sharma R, Illei PB. Napsin A and thyroid trans-cription actor-1 expression in carcinomas of the lung, breast,pancreas, colon, kidney, thyroid and malignant mesothelioma.Hum Pathol 2012;41:20—5.

3

[

[

10

11] Nicholson AG, Gonzalez D, Shah P, et al. Refining the diagno-sis and EGFR status of non-small cell lung carcinoma in biopsyand cytologic material, using a panel of mucin staining, TTF-1,cytokeratin 5/6 and p63 and EGFR mutatation analysis. J Tho-rac Oncol 2010;5:436—41.

12] Monica V, Cepp P, Righi L, Tavaglione V, Volante M,Pelosi G, et al. Desmocollin-3: a new marker of squamous

[

J.-M. Vignaud

differentiation in undifferentiated large-cell carcinoma of thelung. Mod Pathol 2009;22:709—17.

13] International Association for the Study of Lung Can-cer/American Thoracic Society/European Respiratory interna-tional multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma.J Thorac Oncol 2011;6:244—85.