Colite néonatale par allergie aux protéines du lait de vache

Colite n6onata le par al lergie aux prot6 ines du lait de vache

J .P. C H O U R A Q U I *, M. B A R B I E R *, A . J O A N N A R D **, P. R A M B A U D ***, M. B O S T **

* U n i M d e N u t r i t i o n et d ' E x p l o r a t i o n s F o n c t i o n n e l l e s D i g e s t i v e s P ~ d i a t r i q u e s ** S e r v i c e s d e M ~ d e c i n e I n f a n t i l e

*** S e r v i c e d e M d d e c i n e N ~ o n a t a l e e t R ~ a n i m a t i o n I n f a n t i l e , C . H . U . d e G r e n o b l e , G r e n o b l e ( F r a n c e )

Cow's milk protein-induced colitis of early infancy

RI~SUMI~

La survenue de rectorragies en p6riode n6onatale dolt, apr~s avoir 61imin6 une ent6rocolite ulc6ro-n6crosante (ECUN), faire 6voquer entre autre une colite au lait de vache (LV). 33 nouveau-n6s pr6sentant une colite par allergie au LV prouv6e sont d6crits cliniquement et endoscopiquement. Tous les cas, en effet, ob6issent aux crit~res diagnostiques de I'ESPGAN. 66,4 % d'entre eux ont manifest6 l'affection avant l'gtge de 15 jours. 12 sont n6s pr6matur6ment, dont 7 6taient exclusivement nourris au lait maternel. Les principaux signes associ6s 6taient de la diarrh6e (60 %), des vomissements (42,4 %), un gain pond6ral insuffisant (30 %). Deux des pr6matur6s ont d6velopp6 une ECUN concomitante qui a conduit ~ un grEle court dans 1 cas et une st6nose colique dans I'autre. Dans tousles cas, la muqueuse rectosigmoidienne 6tait 6ryth6mateuse, suintante et 0ed6mati6e avec, en outre, une friabilit6 excessive dans 15 cas et des micro-ulc6rations dans 8. Chez les 7 enfants ofi elle a pu Etre pratiqu6e, la biopsie a r6v616 un infiltrat inflammatoire de gravit6 variable et dans 2 cas des abc~s cryptiques.

Dans tousles cas, en dehors de ceux compliqu6s d'ECUN, la symptomatologie s'est amend6e en moins de 10 jours (moyenne + SD = 3,5 _+ 2,3 jours) apr~s exclusion des prot6ines du LV. 63,6 % des enfants ont pu reprendre une alimentation normale ~ 1 an et 85 % ~ 2 ans.

L'exp6rience rapport6e met en exergue l'importance de corr61er les donn6es anamnestiques, cliniques et endoscopiques dans le diagnostic des rectorragies du petit enfant. La colite au LV est, en effet, une entit6 assez bien d6finie dont l'6volution est favorable sous alimentation d'exclusion appropri6e.

S U M M A R Y

Rectal bleeding in neonatal period is not a rare event and should make the physician suspect necrotizing enterocolitis (NEC) and discuss cow's milk (CM) protein induced colitis among other etiologies. The clinical and endoscopic findings f rom 33 newborn infants with acute demonstrated CM allergy colitis are detailed. All o f them fulfilled indeed the ESPGAN's diagnostic criteria for food allergy. 66.4 % of the reported patients had onset within the two first weeks o f life. 12 o f them were preterm babies among whom 7 were breast fed. Remarkable clinical associated features were diarrhea (60 %), vomiting (42.4 %), failure to thrive (30 %). Two preterm infants developed simultaneous N E C with subsequent short bowel syndrom in one case and colonic stricture in the other one. Mucosal alterations included erythema edema and exsudate in all cases. The mucosa was moreover friable in 15 cases and ulcerated in 8. Biopsies performed in only 7 infants showed various degrees o f inflammation with crypt abcesses in 2 cases. Except for the NEC cases symptoms subsided within ten days (mean +_ SD = 3.5 + 2.3 days) after milk elimination diet. 63.6 % o f the children were able to drink milk at one year o f age and 85 % at 2 years.

The experience reported emphasize the importance o f correlating history and endoscopy when diagnosing causes o f infant's rectal bleeding. CM induced colitis is well defined clinically and histologically and resolved completely on an appropriate exclusion diet.

La s u r v e n u e de r ec to r rag ies en p6r iode n6ona- tale est u n 6 v 6 n e m e n t n o n excep t ionne l mais i nqu i6 t an t li6e ~ u n n o m b r e r e l a t i vemen t l imit6 d '6 t io logies . E n p r e m i e r l ieu , le m6dec in va crain- dre une en t6 roco l i t e n 6 c r o s a n t e puis discuter l ' 6ven tua l i t6 d ' u n e col i te a l l e rg ique pa rmi d ' au t r e s possibil i t6s te l les que n o t a m m e n t une en t6rocol i te infec t ieuse ou u n e en t6 roco l i t e seconda i re ~ une ma lad ie de H i r s c h s p r u n g .

Le lait de vache (LV) reprEsente la p remie re source d ' a l l e rg~nes a l i m e n t a i r e s suscept ib le d ' en - g e n d r e r u n e hype r sens ib i l i t 6 chez le nour r i s son

puis des man i f e s t a t i ons a l l e rg iques qui , g6n6rale- m e n t , s u r v i e n n e n t apr~s le p r e m i e r mois de vie. P e u d ' 6 tudes on t , ~ no t r e c o n n a i s s a n c e , 6t6 consa- cr6es ~ la s u r v e n u e d ' u n e col i te i ndu i t e avec certi- t u d e pa r le L V au cours du p r e m i e r mois de vie [7-9, 12, 13, 16-20, 22].

Le bu t de la p r6sen te 6 tude est d ' a n a l y s e r les d o n n 6 e s de 33 cas de n o u v e a u - n 6 s qui on t 6t6 observ6s , au cours des dix de rn i~ res a nn6e s , dans les services de P6dia t r ie du C H U de G R E N O B L E avec le d iagnos t ic de col i te i n d u b i t a b l e m e n t caus6e pa r u n e al lergie au lait.

Tir6s ~ part : J.P. CHOURAQUI, Unit6 de Nutrition et d'Explorations FonctionneUes Digestives P6diatriques, C.H.U. de Grenoble, F-38043 Grenoble Cedex.

Mots-cl(s : allergies aux prot6ines du lait de vache, colite, Evolution, nouveau-n6. Key-words : colitis, cow's milk allergy, newborn infant, outcome.

Acta Endoscopica Volume 24 - N ~ 5 - 1994 461

M I ~ T H O D E S E T R t ~ S U L T A T S

Pa t i en t s et m ~ t h o d e s

Au cours des dix derni6res ann6es, 33 nouveau- n6s, c'est h dire d'~ge inf6rieur h 4 semaines, ont 6t6 pris en charge dans l'Unit6 de M6decine N6o- natale ou dans celle d'Urgences du D6partement de P6diatrie du Centre Hospitalier et Universitaire de Grenoble pour une colite par allergie aux pro- t6ines du lait de vache. Ce diagnostic a 6t6 chaque fois affirm6 sur les crit6res suivants :

- - c o l i t e document6e par l 'examen endoscopique ;

- -d i spar i t ion compl6te des sympt6mes apr6s exclusion des prot6ines du lait de vache de l'alimentation de l'enfant (lait pour nourrisson) ou de celle de la m6re ;

- - r6cidive des sympt6mes lors d'un test ouvert de provocation au lait, r6alis6 pas moins d'un mois apr6s la disparition des signes cliniques ;

- - exclusion de toute infection concomitante.

L'endoscopie a 6t6 r6alis6e sans s6dation l'aide d'un fibroscope GIF P3 ou GIF XP. L'insuf- flation a 6t6 limit6e afin d'6viter une distension abdominale. Chez les nourrissons les plus petits et les pr6matur6s (n = 13), l 'examen endoscopique a 6t6 r6alis6 en utilisant un otoscope ordinaire. La pratique de biopsies a 6t6 r6fut6e chez la plupart des patients du fait de leur faible poids au moment de l'examen.

D o n n ~ e s c l i n iques et de l abora to i re

Parmi les 33 enfants enr616s, 21 6taient n6s terme apr6s une grossesse normale et leur poids la naissance variait de 2 700 ~ 4 200 g (moyenne ___ SD : 3 400 + 370 g). Les 12 autres nouveau-n6s 6taient pr6matur6s (36,4 %). Leur age gestationnel variait de 31 h 35 semaines (moyenne _ SD: 342,83 + 1,53 semaines) et leur poids h la naissance variait de 1 150 h 2 700 g (moyenne __+ SD : 1 933 _ 578 g).

L'hge moyen d'apparition des sympt6mes varie entre 1 et 26 jours de vie (moyenne + SD : 11,3 + 7,2 jours). Dans 30 % des cas, des selles h6morragiques sont survenues au cours de la pre- mi6re semaine de vie et dans plus de la moiti6 d'entre eux, au cours des trois premiers jours. Dans 36,4 % des cas, le tableau clinique s'est d6velopp6 au cours de la deuxi6me semaine de vie et dans 27,3 % au cours de la troisi6me. Au moment de l'apparition des signes, les pr6matur6s 6taient significativement plus ~g6s (moyenne 12,6 jours) que les enfants n6s ~ terme (moyenne 10,5 jours) (p < 0,001). L'hge moyen de la pre- mi6re t6t6e 6tait respectivement de 5,7 + 6,3 jours chez les pr6matur6s et 3,8 + 6,2 jours chez les enfants n6s h terme (NS). 7 parmi les 12 pr6- matur6s (53,3 %) 6taient nourris avec le lait de leur propre m6re au moment de la survenue de l'affection alors que tous le s enfants n6s a terme 6taient nourris avec un lait pour nourrisson suite

parfois ~ une br6ve p6riode d'allaitement (3 dans le groupe des pr6matur6s et 14 dans le groupe des enfants h terme). Dans le groupe des enfants nourris artificiellement, les signes et sympt6mes ont commenc6 6,8 _+ 5,6 jours (moyenne _+ SD) apr6s introduction du LV dans l'alimentation de l'enfant. II importe de souligner que la majorit6 des 24 m6res allaitantes (75 %) consommaient plus de 750 ml de lait de vache pasteuris6 ou de produits laitiers par jour.

L'ensemble des patients n'avaient pas pr6sent6 de probl6me en p6riode p6rinatale si ce n'est la survenue d'un syndrome de d6tresse respiratoire dans 7 cas avec n6cessit6 d'une ventilation artificielle dans 2 cas. II faut ajouter une trisomie 21 dans un cas et une fente palatine dans un autre.

Des rectorragies 6talent pr6sentes chez tous les enfants mais une diarrh6e n'a 6t6 observ6e que dans 20 cas (60 %). I1 s'agissait dans ces cas de 3

10 volumineuses selles h6morragiques par jour. 14 enfants pr6sentaient des vomissements associ6s et 2 des douleurs abdominales de type ~ colique. Au moment de l'apparition des sympt6mes, tous sauf 10 (30 %) d'entre eux pr6sentaient un poids et un d6veloppement normaux et s'alimentaient correctement. Deux patients avaient en outre des manifestations cutan6es et 7 des troubles neurolo- giques tels que hypotonie [5], irritabilit6 [2] et/ou apn6e [3]. Aucun enfant, h l'exception des 2 atteints simultan6ment d'ent6rocolite ulc6ro-n6cro- sante (ECUN) ne pr6sentait de distension ou de sensibilit6 abdominale ou encore d'organom6galie. Aucune 16sion p6rianale susceptible d'un saignement n'a 6t6 mise en 6vidence. D'autre part, aucun des enfants de cette s6rie n'avait pr6sent6 de saignement extraintestinal ou du tractus digestif sup6rieur.

Les examens radiologiques r6p6t6s n'ont r6v616 aucun signe comparable ~ ceux observ6s en cas d'ECUN, h l'exception de deux pr6matur6s, tous deux n6s avec un gtge gestationnel de 31 semaines. Le premier pr6sentait un poids ~ la naissance de 2 050 g e t le second de 1 150 g. L'apparition des sympt6mes est survenue respectivement au 4 e jour de vie alors que l'enfant 6tait nourri au lait maternel et au 24 e jour chez un enfant recevant une alimentation artificielle. Dans les deux cas, les radiographies d'abdomen sans pr6paration ont r6v616 une distension des anses intestinales et la pr6sence d'une pneumatose intestinale compliqu6e de pneumop6ritoine n6cessitant une cure chirurgicale dans le second cas. Le premier patient a d6velopp6 ult6rieurement une st6nose colique n6cessitant une r6section.

Les principales anomalies biologiques compor- tent une 6osinophilie prononc6e (> 0,6 g/l) dans 8 cas et une hypoalbumin6mie dans 3 des 10 cas pr6sentant un retard de croissance. Une mesure de la D'Xylos6mie h une heure a 6t6 r6alis6e dans 21 cas, en particulier chez les enfants avec diarrh6e ; elle 6tait anormale dans 13 cas (< 2 nmol/l). La probabilit6 d'une allergie au lait de

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vache a 6t6 renforc6e par des tests radio-allergo- absorbants (RAST) positifs pour les prot6ines du lait de vache au moment de l'apparition des symp- t6mes dans 10 cas. Chez 6 autres patients, ces RAST sont devenus positifs apr~s r6introduction du lait. 12 enfants (36,4 %) pr6sentaient une histoire familiale d'atopie chez au moins un des colla~ t6raux. D'autres investigations, y compris le bilan complet des facteurs de coagulation, sont rest6es sans particularit6.

L'examen des selles pour recherche de sucre r6ducteur a 6t6 n6gatif. Les coprocultures n'ont identifi6 aucun germe pathog~ne, en particulier Yersinia enterocolitica et Campylobacter sur 3 pr6- l~vements chez chaque enfant. Les examens de selles pour recherche de parasites, rotavirus, enterovirus et cytomegalovirus sont rest6s uniform6- ment n6gatifs. Aucun germe pathog~ne n'a pouss6 sur h6moculture h l'exception d'un des deux cas d'ECUN.

D o n n ~ e s rec tos igmo~ 'doscop iques

Les alt6rations muqueuses comportaient dans tous les cas 6ryth~me et 0ed6me avec perte de la r6ticulation vasculaire et exsudat. En outre, dans 15 cas, il rut constat6 une friabilit6 anormale de la muqueuse, spontan6e ou provoqu6e. Dans 8 cas, y compris les deux observations d 'ECUN, l'examen a montr6 en outre des micro-ulc6rations muqueuses.

Des biopsies ont 6t6 pr61ev6es chez 7 enfants. L'examen microscopique a mis en 6vidence un large spectre d'anomalies allant d'un 16ger infiltrat lymphocytaire et 6osinophilique au niveau de la lamina propria (n = 4) jusqu'~ un infiltrat polynu- cl6aire neutrophile avec destruction de la surface 6pith61iale (n = 3), distorsion des glandes rectales et abc~s cryptiques (n = 2). De telles anomalies muqueuses 6taient compatibles avec une colite aigu~ fulminante. Dans le cas d 'ECUN n6cessitant une intervention chirurgicale imm6diate et une r6section intestinale, on constata des ulc6rations muqueuses superficielles, un 0ed6me de la sous- muqueuse avec h6morragie et une n6crose isch6- mique locale transmurale entralnant une perforation localis6e.

M a n i p u l a t i o n s di~t~t iques et test de p r o v o c a t i o n

Dans les 24 heures qui ont suivi l'apparition de la premiere rectorragie, l'attitude m6dicale a com- port6 la suppression du lait de l'alimentation de l'enfant ou de la m~re. Pour les 15 cas les plus s6v~res, des perfusions ont 6t6 suivies d'une alimentation parent6rale exclusive pendant une dur6e d ' l ~ 12 jours. Ensuite, les enfants ont 6t6 nourris avec un hydrolysat de prot6ines (Alfar6 | Nestl6 dans 24 cas, Peptijunior ~, Nutricia dans 5 cas ou Pregestimil | Mead-Johnson dans 4 cas). Pour les pr6matur6s nourris au sein, les prot6ines du lait de vache ont 6t6 61imin6es de l'alimentation maternelle et l'allaitement a 6t6 poursuivi. Aucun des

enfants, h l'exception des deux cas d 'ECUN, n'a 6t6 soumis ~ une antibioth6rapie et aucun de la totalit6 du groupe n'a requ de corticoides.

En quelques jours, soit de 2 h 10 jours (moyenne _+ SD : 3,5 _+ 2,3 jours), les sympt6mes ont r6gress6 dans tousles cas apr~s 61imination du lait. Dans les 19 cas of~ une rectosigmoidoscopie a 6t6 r6p6t6e, elle s'av6ra normale, pass6 ce delai.

Tous ont subi un test de provocation avec r6in- troduction du lait de vache sous forme d'un lait pour nourrisson, pas moins d'un mois apr~s la r6gression des sympt6mes et sous surveillance m6dicale hospitali~re. L'gtge moyen au moment du test de provocation 6tait de 3,2 + 1,9 mois avec une 6tendue de 1 h 8 mois. Une diarrh6e stri6e de sang et des modifications de muqueuse analogues aux alt6rations initiales ont 6t6 observ6es dans 14 cas et sont survenues en quelques heures apr~s la r6introduction du lait. Cette r6action 6tait accompagn6e de vomissements dans 3 cas. Chez les autres patients, les sympt6mes induits par le test de provocation diff6raient de la pr6sentation initiale. Les vomissements 6taient le seul symp- t6me dans 2 cas et 6taient associ6s ~ un urticaire dans deux autres cas. En outre, 10 autres enfants ont manifest6 un 6pisode d'urticaire et/ou d'ced6me angioneurotique. Et, dernier sympt6me et non des moindres, deux enfants ont d6velopp6 une r6ponse clinique h risque vital quelques minutes apr~s l'introduction du lait, ce qm a n6cessit6 l'administration imm6diate d'Epin6- phrine.

Ces signes cliniques ont disparu apr~s r6intro- duction d'une di~te comportant des hydrolysats de prot6ines et la tol6rance au lait fut finalement acquise h un fige moyen (+ SD) de 14,3 + 10,3 mois (limites 3-46 mois). La majorit6 des enfants ont 6chapp6 ult6rieurement h la surveillance m6dicale.

La compliance vis-a-vis du r6gime d'exclusion a 6t6 apparemment excellente, du moins chez les enfants fig6s de moins de 2 ans. Les enfants plus ~g6s ont, dans l'ensemble, refus6 de boire les solutions d'hydrolysats prot6iques.

D I S C U S S I O N

L'existence chez le nourrisson de colite ou de proctite li6e aux prot6ines du lait de vache est clairement 6tablie [2, 7-9, 12, 14, 20]. N6anmoins, peu d'6tudes ont 6t6 conduites sur une large cohorte de cas. Une telle r6action inflammatoire du c61on, ~ l'exclusion de I'ECUN et de la colite infectieuse, est rarement rapport6e en p6riode n6onatale mais elle est certainement plus fr6- quente. Dans la s6rie de Dupont et a l . , elle ne fut retrouv6e chez aucun des 10 enfants atteints de colite et nourris sous di~te artificielle. Elle n'6tait pr6sente que dans un seul cas des 23 enfants nourris au sein [4].


Nous avons rapport6 de faqon d6taill6e les don- n6es cliniques et endoscopiques de 33 nouveau-n6s souffrant de colite aigu6 avec allergie au LV. Plusieurs auteurs [2, 4, 7, 9, 10, 14, 20] ont soulign6 l'importance de la proctosigmo~doscopie et de la biopsie rectale dans la d6termination de la cause de la colite infantile. Chez nos enfants, la proctosigmoidoscopie et l'histologie rectale ont d6montr6 des modifications compatibles avec une colite allergique telles que d6crites pr6c6demment [2, 7-10, 14, 20]. Les abc~s cryptiques pr6sents dans 2 cas avaient d6jh 6t6 d6crits par d'autres [9]. L'origine alimentaire de l'inflammation colique a 6t6 confirm6e dans notre s6rie par l'6volution clinique, et la r6ponse de tous les enfants ~t l'61imi- nation du lait de vache puis ~ sa r6introduction lors du test de provocation. Cette 6volution satis- fait les crit~res diagnostiques d'allergie alimentaire tels qu'il sont d6finis par I 'ESPGAN [6].

Dans notre s6rie, d'autres donn6es apportent des arguments en faveur du diagnostic : l'incidence 61ev6e d'une histoire familiale d'atopie (36,4 %), la positivit6 fr6quente des RAST au d6but de l'affection ou apr~s test de provocation (48,5 %) et l'hyper6osinophilie dans 24,2 % des cas. Cette derni~re anomalie est associ6e h de nombreuses 6tiologies mais semble 6galement impliqu6e dans le m6canisme de la r6ponse in f l ammato i r e locale [7]. L'6osinophilie n'est toutefois pas en relation avec le type d'alimentation dans une large cohorte de nourrissons pr6sentant des rectorragies [4]. Enfin, le test au D'Xylose pr6sentait souvent des valeurs basses. Ceci est vraisemblablement dO

une acc616ration du transit intestinal r6sultant de la diarrh6e. Ceci peut 6galement refl6ter une alt6- ration muqueuse du gr61e proximal, mais dans la sensibilisation au LV, l'ingestion des prot6ines de LV est susceptible de provoquer des 16sions muqueuses du c61on distal sans alt6rer la muqueuse de l'intestin gr61e [10].

Dans la majorit6 des cas, la colite par allergie aux prot6ines du lait semble avoir un excellent pronostic lorsqu'elle est trait6e rapidement et correctement par un r6gime d'exclusion [9, 12, 17]. Tous les patients 6tudi6s sont devenus tol6rants au lait de vache avant l'gige de 4 ans. 63,6 % furent capables de consommer du LV ~ l'hge de 1 an et 85 % h l'~ge de 2 ans.

Par ailleurs, les deux cas associ6s ~ une ECUN ont pr6sent6 une 6volution plus pr6occupante. L'un d'entre eux a d6velopp6 une st6nose colique, ce qui avait d6j~ 6t6 rapport6 pr6c6demment [18, 19]. Le second a n6cessit6 une r6section intestinale, suivie d'un syndrome de gr61e court. Dans les deux cas, le retour h une alimentation normale a 6t6 recul6. Plusieurs observations ont rapport6 une telle association [3, 16-19, 22]. Selon certains auteurs, I'ECUN pourrait, dans certains cas parti- culiers, r6sulter d'une allergie au LV [3, 18, 19,

22]. Par cons6quent, il ne serait pas surprenant que l'on puisse, gr~tce h une identification pr6coce de la colite allergique, pr6venir chez ces enfants l'apparition de cette complication s6v~re. De toute fa~on, par s6curit6, il est conseill6 d'6viter toute alimentation contenant des prot6ines du lait de vache intactes au cours de la phase initiale de renutrition des enfants qui ont surv6cu h une ECUN. Des arguments plaident pour l'existence d'une perm6abilit6 intestinale accrue qui pourrait 6tre l'expression de l'interruption de l'int6grit6 muqueuse dans I'ECUN, ce qui permettrait alors l'absorption d'antig~nes alimentaires [5].

Sept de nos patients ont d6velopp6 les symp- t6mes sous alimentation maternelle exclusive et d'autres 6tudes ont 6galement rapport6 des colites induites par allergie au LV chez des enfants nourris au sein [2, 9, 14, 20]. D'autres 6tudes ont 6galement d6montr6 que les prot6ines lact6es de l'alimentation maternelle pouvaient se retrouver dans le lait de la m~re [1, 11] et la majorit6 des m~res de ces enfants avaient selon l'anamn~se, ing6r6 de grandes quantit6s de lait de vache.

Le dernier point int6ressant de cette 6tude est la possibilit6 d'une sensibilisation trans-placentaire au lait de vache et la d6monstration de ce qui fait des premiers jours de la vie une p6riode particuli~re- ment vuln6rable du point de vue de la sensibilisation aux prot6ines alimentaires. Ceci est sugg6r6 par l'apparition pr6coce des sympt6mes qui sur- viennent principalement au cours des deux pre- mieres semaines de vie. La seconde 6ventualit6 peut 6tre mise en rapport avec une perm6abilit6 muqueuse accrue au cours de la p6riode n6onatale [13, 15]. On pourrait en effet envisager que le d6veloppement pr6coce de la colite induite par le lait de vache puisse 6tre le fait d'une d6fection du m6canisme r6gulateur immunologique, en particulier celui concern6 par la stimulation lymphocytaire [21].

Ainsi, une colite induite par le LV peut survenir tr~s pr6cocement au cours de la vie. Notre exp6- rience souligne l'importance de corr61er l'anam- n~se et l'endoscopie dans le cadre du diagnostic diff6rentiel des rectorragies du jeune enfant. Cette pathologie est, en effet, bien d6finie du point de vue clinique et histopathologique et r6gresse compl~tement sous un r6gime d'exclusion appropri6. En outre, l'intol6rance alimentaire semble tempo- raire. Compte tenu de ces donn6es, la m6connais- sance de cette entit6 morbide peut conduire ~ des interventions th6rapeutiques inad6quates et nuisi- bles.

R e m e r c i e m e n t s : Les auteurs remercient J. D I ETSCH et D. BASSET pour leur concours dans la pr6paration de ce manuscrit ainsi que A. D E B O S T pour ie travail de secr6tariat.

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Rectal bleeding in neonatal period is not a rare but an alarming condition which has a limited number of causes in the newborn infant. It should make the physician first suspect necrotizing enterocolitis and discuss allergic colitis among other etiologies such as Hirschsprung's or infectious enterocolitis.

Cow's milk (CM) is obviously the main alimen- tary allergen source leading to hypersentivity in infants and giving rise to allergic reactions which usually begin after the first month of life. Very few studies have, to our knowledge, focussed on demonstrated CM-induced colitis within the first month of life [7-9, 12, 13, 16-20, 22].

The aim o f this study is to review the 33 newborn infants who have, during the last ten years, presented to our clinic with colitis undoubtedly caused by milk allergy.

M E T H O D S A N D RESULTS

Patients and methods

During the last decade 33 newborn infants, ie under 4 weeks o f age, referred to the division of

neonatal care or to the emergency unit o f the Department o f Pediatrics, Grenoble University Hos- pital, were diagnosed as having cow's milk protein induced colitis according to the following criteria :

- - d o c u m e n t e d colitis on endoscopic examination ;

- - definitive disappearance of symptoms after elimination of cow's milk f rom the infant's (infant formula) or mother's diet ;

- - r e c u r r e n c e of symptoms after an open milk challenge test performed later than one month after abatement of signs and symptoms ;

- - exclusion of coincidental infection.

Endoscopy was performed with gastrointestinal fiberscopes GIF P3 and GIF X P without any seda- tion. Gas inflation was limited in such a way that any abdominal distension was avoided. In the smal- ler or preterm infants (n = 13) endoscopic examination was performed using an ordinary otoscope. Biopsy was declined in most o f the patients owing to their low weight at the time of the procedure.

Clinical and laboratory features

Among the 33 selected infants, 21 were delivered after a normal full term pregnancy, with a birth


weight ranging from 2,700 to 4,200 g (mean +_ SD : 3,400 + 370 g). The 12 others newborn infants were preterm ones (36.4 %). Their gestational age was ranging from 31 to 35 weeks (mean +_ SD : 32.83 + 1,53 weeks) and their birth weight from 1,150 to 2,700 g (mean + SD : 1,933 + 578 g). The total population mean birth weight was 2,850 + 798 g.

The age at onset was ranging from 1 to 26 days of life (mean + SD : 11.3 + 7.2 days). So that 30 % of the cases had the onset o f bloody stools within the first week of life, with more than half o f them within the 3 first days. In 36.4 % of the cases onset was during the second week of life and in 27.3 % in the third one. A t onset preterm babies were significantly older (mean age 12.6 days) than term ones (mean age 10.5 days) (p < 0.001). The mean age at the first feeding was respectively 5.7 + 6.3 days in the preterm babies and 3.8 +_ 6.2 days in the term ones (NS). 7 out o f the 12 preterm babies (53.3 %) were fed with their own mother's milk at the time o f presentation whereas all the term infants were formula fed sometimes after a short course o f breast feeding (3 in the preterm group and 14 in the term one). In the formula fed infants the onset o f signs and symptoms begins 6.8 + 5.6 days (mean +_ SD) after the introduction of CM into the infant's diet. It must been noticed that most (75 %) o f the 24 nursing mothers were consuming more than 750 ml per day of pasteuri- zed cow's milk or dairy products.

All o f the patients denied previous perinatal pro- blem but a respiratory distress syndrom in 7 cases with need o f artificial ventilation in two cases. There was moreover a Down syndrom in one case and a clef palate in an other patient.

Hematochezia was present in all infants, diarrhea however occured in only 20 (60 %) patients. These ones were passing from 3 to 10 grossly bloody diarrheal stools a day. 14 had associated vomiting and 2 colicky abdominal pain. A t time of presentation all but 10 (30 %) had normal growth and development and were taking feeding well. Two cases had presented with associated cutaneous manifestations and 7 neurologic disorders such as hypotonia [5], irritability [2] and~or apnea [3]. None but the two infants with simultaneous necrotizing enterocolitis (NEC) had abdominal distension or tenderness or organomegaly. No perianal lesions were found to account for the bleeding. On the other hand, none o f the reported infants had evidence of extraintestinal or high intestinal bleeding.

Repeated radiologic evaluation failed to reveal any features similar to those in NEC except for two preterm infants who both were born with a gestational age o f 31 weeks. The first one had a birth weight o f 2,050 g and the second one of 1,150 g. Onset was respectively at 4 days of life while he was fed with mother's milk and 24 days in a formula fed infant. In both cases plain film o f abdomen revealed distension of bowel loops and intra- mural air with a subsequent pneumoperitoneum lea-

ding to surgery in the second case. The first patient developed a subsequent colonic stricture requiring resection.

Laboratory abnormalities included marked eosinophilia (> 0.6 G/l) in 8 cases and hypoalbumine- mia in 3 of the ten patients with failure to thrive. One hour D. Xylose blood test performed in 21 cases, specially in those with diarrhea, was abnormal (< 2 nmol/l) in 13. The likelihood of milk allergy was enhanced by a positive radioaller- gosorbent tests for cow's milk protein in 10 cases. In 6 additional patients they became positive as the result o f the milk provocation test. 12 of the infants (36.4 %) gave a family history of atopy in at least one first degree relative. Other evaluations obtai- ned, including complete investigation of the clotting factors, were unremarkable.

Stools were negative for reducing sugar. Stool cultures grew no routine pathogens including Yersi- nia enterocolitica and Campylobacter on at least 3 specimens f rom each infant. Examination of stool samples for parasites, rotavirus, enterovirus and cytomegalovirus were uniformly negative. No pathogens were isolated f rom blood except for one of the two N E C cases.

Rectosigmoidoscopy findings

Mucosal alterations included in all cases erythema, edema with loss o f vascular pattern, exsudate. There were moreover both spontaneous and induced friability o f the mucosa in 15 cases. In 8 cases including the two with NEC endoscopy visualized furthermore mucosal microulcerations.

Biopsies were performed in 7 children. Micro- scopic examinations demonstrated a range of fin- ding from a slight infiltrate of lymphocytes and eosinophils in the lamina propria (n = 4) to poly- morphonuclear cell infiltrate, destruction of the surface epithelium (n = 3), distortion of the rectal glands and crypt abcesses (n = 2). Such mucosal changes were consistent with acute fulminating colitis. In the case o f N E C who required immediate surgery and intestinal resection there was superficial mucosal ulceration and submucosal edema and hemorrhage with a focal transmural ischemic necro- sis leading to local perforation.

Dietary manipulation and challenges

Once rectal bleeding became evident medical attention was sought within 24 hours and milk was withdrawn f rom the infant or mother diet. In the 15 more severe cases intravenous fluid followed by total parenteral nutrition was administered one to 12 days. After that the infants were fed with a hydrolyzed protein formula (Alfare | Nestl~ in 24 cases, Peptijunior ~, Nutricia in 5 cases or Pre- gestimil ~, Mead Johnson in 4 cases). For the breast fed preterm babies cow's milk proteins were elimi- nated from the maternal diet and breast feeding continued. None o f the infants but the two with NEC were treated with antibiotics and one with corticosteroids.


In all cases symptoms subsided after milk elimination within a few days ranging from 2 to 10 days (mean + SD : 3.5 +_ 2.3 days). In the 19 cases in which it was performed repeated procto-sigmoi- doscopy was then normal.

In all cases a challenge test with a cow's milk based infant formula was performed not sooner than one month after symptom resolution, under medical supervision in hospital The mean age at food challenge was 3.2 +_ 1.9 months with a range of 1 to 8 months. A blood streaked diarrhea with mucosal changes similar to the initial ones recurred in 14 cases within few hours after a trial feeding of milk. It was associated with vomiting in 3 cases. In the remaining cases symptoms found on provocation test were different f rom those at presentation. Vomiting was the sole symptom in 2 cases and was associated with urticaria in 2 other cases. 10 additional infants experienced an acute episode of urticaria and~or angiodema. Last but not least 2 infants developped a life-threatening clinical response within minutes o f exposure to milk and required immediate administration of epinephrine.

Signs and symptoms cleared again after reinstitu- tion of the protein hydrolysate formula feedings and tolerance to milk was gained at the mean age of (+ SD) 14.3 +_ 10.3 months (range 3-46 months). Most o f these children were lost to follow up afterwards.

Compliance with exclusion diet was apparently excellent at least in patients under 2 years of age. Older children generally refused to go on drinking hydrolysate.

DISCUSSION

Colitis and proctitis induced by CM protein have been well established and appear to occur mainly in infants [2, 7-9, 12, 14, 20]. But very few of these studies dealed with a large cohort of cases. Such inflammation of the colon exclusive of NEC and infectious colitis is rare in neonatal period but certainly more common than reported. CM allergy was however demonstrated in none of the 10 formula-fed infants with colitis in the series of Dupont et al. and in only one o f the 23 breast-fed ones [4].

We have detailed the clinical and endoscopic findings from 33 newborn infants with acute CM allergy colitis. Several authors [2, 4, 7, 9, 10, 14, 20] have stressed the importance of proctosigmoi- doscopy and rectal biopsy in delineating the cause of infantile colitis. In our patients proctosigmoi- doscopy and rectal histology demonstrated changes compatible with an allergic colitis as previously described [2, 7-10, 14, 20]. The crypt abcesses seen in 2 cases have been noted before [9]. The likelihood of dietary origin for the colic inflammation was confirmed by the clinical course and response of all infants to elimination and rechallenge with cow's milk formula. So that all infants fulfilled the ESPGAN's diagnostic criteria for food allergy [6].

In our series the pertinent data were in other respects the high incidence of a family history of atopy (36.4 %), the frequent positive R A S T at onset or after a challenge test (48.5 %), and an hypereosinophilia in 24.2 % of the cases. This last feature may be associated with numerous etiologies but seems also to be involved in the mechanism of the local inflammatory response [7]. Eosinophilia was however not related to the mode of feeding in a large cohort of infants with rectal bleeding [4]. Lastly the D. Xylose test was often dropped. This is likely due to the accelerated intestinal transit in connection with diarrhea. It may also account for upper small bowel mucosal damage, but in CM sensitization ingestion of CM proteins may injure the distal colonic mucosa without affecting the proximal small gut [10].

In most cases milk allergy colitis seems to be benign with an excellent prognosis if treated cor- rectly with prompt elimination diet [9, 12, 17]. All the patients reported did become tolerant before 4 years of age. 63.6 % were able to drink CM at one year of age and 85 % at 2 years.

On the other hand, two cases presented with associated NEC and had a more worrying outcome. One developped a colonic stricture and this has been soon reported [18, 19]. The other one needed a bowel resection with subsequent short bowel syndrom. In both cases return to normal diet has been quite postponed. Several reports provided documented evidence of such an association [3, 16- 19, 22]. For some of these authors NEC could be in all probability a result o f CM allergy in the peculiar reported cases [3, 18, 19, 22]. So we can wonder if early recognition of allergic colitis might not prevent in some infants this potential complication. Anyway, it certainly might be safer to avoid whole proteins formulas in the early stages of refee- ding infants who survive NEC. It has been suggested indeed that enhanced intestinal permeability may be an expression of the disruption of mucosal integrity in NEC, allowing then the absorption of foreign antigens [5].

7 of our cases exclusively breast-fed at occurence of symptoms and other studies than ours have reported CM protein induced colitis in breast-fed infants [2, 9, 14, 20]. Prior studies have also demonstrated that proteins in the maternal diet can be recovered in the breast milk [1, 11], and most o f the infant's nursing mother had a history of inges- ting large quantities o f cow's milk.

The last interesting aspect o f this report is the evidence of a potential transplacental cow's milk sensitization and that the first days of life are a particularly vulnerable period with regard to dietary protein sensitization. These are suggested by the early onset o f symptoms which mainly occurs within the two first weeks o f life. The second assertion may be related to an increased mucosal permeability during the newborn period [13, 15]. One could postulate moreover that the early development of milk protein induced colitis represents a


failure in regulation o f immune reactions especially those involving lymphocytes stimulation [21].

So C M induced colitis may occur in the early life. Our experience emphasize the importance o f correlating history and endoscopy when diagnosing causes o f infant's bloody stools. The condition is indeed well defined clinically and histologically and resolved completely on an appropriate exclusion

diet. Food intolerance seems also to be temporary. According to these data any failure to appreciate this entity may lead to inappropriate and deleterious therapeutic intervention.

Acknowledgements : The authors thank for their expert assistance in the preparation of the manuscript J. D1ETSCH and D. BASSET, and also A. DEBOST for secretarial assistance.


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Colite néonatale par allergie aux protéines du lait de vache