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INTÉRÊT DE LA RECHERCHE DE LA TELOMERASE ET DE S100A4 DANS LE DIAGNOSTIC DE MALIGNITÉ DES TUMEURS ENDOCRINES PANCRÉATIQUES D. Vezzosi (1), M. Bouisson (1), H. Laurell (1), J. Selves (2), Ph. Seguin (2), C. Susini (1), L. Pradayrol (1), L. Buscail (1) (1) INSERM U531, IFR-31, CHU Toulouse Rangueil ; (2) Service d’anatomo-pathologie, CHU Toulouse Purpan ; (3) Service d’urolo- gie, CHU Toulouse Rangueil. Introduction : Les tumeurs endocrines sont composées de cellules ayant un phénotype commun caractérisé par l’expression de marqueurs protéiques (neuron specific enolase, chromogranine et synaptophysine). Le diagnostic de malignité est difficile en raison de l’absence de critères histologiques spécifiques de malignité. En effet, la cytologie et la structure tumorale peuvent être celles d’une tumeur bénigne même dans les métastases. La télomérase (hTERT) est impliquée dans l’immortalisation cellulaire alors que la protéine S100A4 a un rôle dans le potentiel invasif et métastatique de nombreux cancers. But : Etudier l’activité télomérase ainsi que l’expression des ARNm de hTERT et de S100A4 dans des tumeurs endocrines humaines bénignes et malignes. Matériels et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur 21 tumeurs endocrines (bénignes, n = 12 ; malignes, n = 9) dont 14 tumeurs pancréatiques, 3 carcinoïdes et 4 phéochro- mocytomes. L’activité télomérase a été déterminée par la méthode TRAP (telomeric repeat amplification protocol) et les ARNm de la sous-unité catalytique de la télomérase (hTERT) et de S100A4 ont été quantifiés par RT-PCR quantitative en temps réel. Résultats : Une activité télomérase était uniquement détectée dans les tumeurs malignes métastatiques. L’expression de l’hTERT et de S100A4 était significativement plus élevée dans les tumeurs malignes (métastatiques ou non-P < 0,03 pour hTERT et P < 0,004 pour S100A4). Ces marqueurs ont chacun une valeur prédictive négative de 100 % alors que leur valeur prédictive positive reste faible (56,2 %). La mesure simultanée de ces deux marqueurs augmente leur valeur prédictive positive (69,2 %). Conclusion : Nous montrons que les quantifications des ARNm de l’hTERT et de S100A4 par RT-PCR quantitative ont une bonne valeur diagnostique en particulier pour éliminer une tumeur endocrine maligne. La positivité de la recherche de l’activité télomérase pourrait quant à elle justifier un bilan à la recherche de métastases. COMPARAISON DU TRAITEMENT PAR GEMCITABINE VS GEMCITABINE + OXALIPLATINE (GEMOX) CHEZ DES MALADES ATTEINTS D’ADENOCARCINOME (AP) DU PANCRÉAS INOPÉRABLE P. Hammel, C. Louvet, R. Labianca, G. Lledo, F. de Braud, T. André, M. Cantore, M. Ducreux, A. Zaniboni, P. Ruszniewski, A. de Gramont, le GERCOR Clichy, Paris, Bergame, Lyon, Milan, Mantova, Villejuif. La gemcitabine est un traitement de référence de l’AP. L’association Gemox était prometteuse en phase II : taux de réponse objective : 30 % et survie médiane : 9,2 mois (Louvet JCO 2002 ;6 : 1512-8). But de l’étude : Comparer en phase III gemcitabine (1 000 mG/m 2 en 30 min hebdomadaire 7 s/8 puis 3 s/4) vs Gemox (gemcitabine 10 mG/m 2 /mn J1+ oxaliplatine 100 mG/m 2 J2 en 2h tous les 14 j). Objectif principal : survie globale ; secondaires : survie sans progression, taux réponse, tolérance et bénéfice clinique (BC). Malades et méthodes : 326 malades inclus (13 exclus secon- dairement) ayant un AP localement évolué (AP-LE) ou métastatique (AP-M) histologiquement prouvé, sans radio-chimiothérapie anté- rieure, index OMS 0-2, avec ictère et douleurs contrôlés avant début de la chimiothérapie. Résultats : tableau Conclusions : 1) Gemox était plus efficace que la gemcitabine seule pour le taux de réponse tumorale, la survie sans progression et le bénéfice clinique ; 2) Gemox avait une toxicité hématologique et neurologique supérieure ; 3) au moment de cette analyse, il n’y avait pas de différence de survie globale entre les deux traitements (résultats définitifs : fin 2003). Taux de réponse gemcitabine (n = 156) Gemox (n = 157) — Global 16,1 25,8 P = 0,03 — AP-LE 13 25 — AP-M 17,4 26,7 Durée réponse* 41 s 42 s Survie globale (1 an) 13,6 14, 9 « sans progression » 13,7 26,9 Bénéfice clinique 28,3 39,2 P = 0,05 Toxicité grade 3-4 — PNN 26,3 18,5 P = 0,004 — Plaquettes 3,8 12,8 P = 0,03 — Vomissements 3,2 8,9 P = 0,0001 — Neurologique 0 15,3 Tous les chiffres sont des pourcentages sauf* 241

Comparaison du traitement par gemcitabine vs gemcitabine + oxaliplatine (gemox) chez des malades atteints d’adenocarcinome (AP) du pancréas inopérable

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Page 1: Comparaison du traitement par gemcitabine vs gemcitabine + oxaliplatine (gemox) chez des malades atteints d’adenocarcinome (AP) du pancréas inopérable

INTÉRÊT DE LA RECHERCHE DE LA TELOMERASE ET DES100A4 DANS LE DIAGNOSTIC DE MALIGNITÉ DESTUMEURS ENDOCRINES PANCRÉATIQUESD. Vezzosi (1), M. Bouisson (1), H. Laurell (1), J. Selves (2),Ph. Seguin (2), C. Susini (1), L. Pradayrol (1), L. Buscail (1)(1) INSERM U531, IFR-31, CHU Toulouse Rangueil ; (2) Serviced’anatomo-pathologie, CHU Toulouse Purpan ; (3) Service d’urolo-gie, CHU Toulouse Rangueil.

Introduction : Les tumeurs endocrines sont composées de cellulesayant un phénotype commun caractérisé par l’expression demarqueurs protéiques (neuron specific enolase, chromogranine etsynaptophysine). Le diagnostic de malignité est difficile en raison del’absence de critères histologiques spécifiques de malignité. Eneffet, la cytologie et la structure tumorale peuvent être celles d’unetumeur bénigne même dans les métastases. La télomérase (hTERT)est impliquée dans l’immortalisation cellulaire alors que la protéineS100A4 a un rôle dans le potentiel invasif et métastatique denombreux cancers.

But : Etudier l’activité télomérase ainsi que l’expression des ARNmde hTERT et de S100A4 dans des tumeurs endocrines humainesbénignes et malignes.

Matériels et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospectiveportant sur 21 tumeurs endocrines (bénignes, n = 12 ; malignes, n= 9) dont 14 tumeurs pancréatiques, 3 carcinoïdes et 4 phéochro-mocytomes. L’activité télomérase a été déterminée par la méthodeTRAP (telomeric repeat amplification protocol) et les ARNm de lasous-unité catalytique de la télomérase (hTERT) et de S100A4 ontété quantifiés par RT-PCR quantitative en temps réel.

Résultats : Une activité télomérase était uniquement détectéedans les tumeurs malignes métastatiques. L’expression de l’hTERT etde S100A4 était significativement plus élevée dans les tumeursmalignes (métastatiques ou non-P < 0,03 pour hTERT et P < 0,004pour S100A4). Ces marqueurs ont chacun une valeur prédictivenégative de 100 % alors que leur valeur prédictive positive restefaible (56,2 %). La mesure simultanée de ces deux marqueursaugmente leur valeur prédictive positive (69,2 %).

Conclusion : Nous montrons que les quantifications des ARNmde l’hTERT et de S100A4 par RT-PCR quantitative ont une bonnevaleur diagnostique en particulier pour éliminer une tumeurendocrine maligne. La positivité de la recherche de l’activitétélomérase pourrait quant à elle justifier un bilan à la recherche demétastases.

COMPARAISON DU TRAITEMENT PAR GEMCITABINEVS GEMCITABINE + OXALIPLATINE (GEMOX) CHEZDES MALADES ATTEINTS D’ADENOCARCINOME (AP)DU PANCRÉAS INOPÉRABLEP. Hammel, C. Louvet, R. Labianca, G. Lledo, F. de Braud,T. André, M. Cantore, M. Ducreux, A. Zaniboni, P. Ruszniewski,A. de Gramont, le GERCORClichy, Paris, Bergame, Lyon, Milan, Mantova, Villejuif.

La gemcitabine est un traitement de référence de l’AP. L’associationGemox était prometteuse en phase II : taux de réponse objective :30 % et survie médiane : 9,2 mois (Louvet JCO 2002 ;6 : 1512-8).

But de l’étude : Comparer en phase III gemcitabine(1 000 mG/m2 en 30 min hebdomadaire 7 s/8 puis 3 s/4) vsGemox (gemcitabine 10 mG/m2/mn J1+ oxaliplatine 100 mG/m2

J2 en 2 h tous les 14 j). Objectif principal : survie globale ;secondaires : survie sans progression, taux réponse, tolérance etbénéfice clinique (BC).

Malades et méthodes : 326 malades inclus (13 exclus secon-dairement) ayant un AP localement évolué (AP-LE) ou métastatique(AP-M) histologiquement prouvé, sans radio-chimiothérapie anté-rieure, index OMS 0-2, avec ictère et douleurs contrôlés avantdébut de la chimiothérapie.

Résultats : tableau

Conclusions : 1) Gemox était plus efficace que la gemcitabineseule pour le taux de réponse tumorale, la survie sans progressionet le bénéfice clinique ; 2) Gemox avait une toxicité hématologiqueet neurologique supérieure ; 3) au moment de cette analyse, il n’yavait pas de différence de survie globale entre les deux traitements(résultats définitifs : fin 2003).

Taux de réponse gemcitabine (n = 156) Gemox (n = 157)

— Global 16,1 25,8 P = 0,03

— AP-LE 13 25

— AP-M 17,4 26,7

Durée réponse* 41 s 42 s

Survie globale (1 an) 13,6 14, 9

« sans progression » 13,7 26,9

Bénéfice clinique 28,3 39,2 P = 0,05

Toxicité grade 3-4

— PNN 26,3 18,5 P = 0,004

— Plaquettes 3,8 12,8 P = 0,03

— Vomissements 3,2 8,9 P = 0,0001

— Neurologique 0 15,3

Tous les chiffres sont des pourcentages sauf*

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