Bull. Soc. Chim. Belg., 59, pp. 228-237, 1950 -7

Contribution ii 1’6tude des d6rivCs f ilaricides de la N.mBthylpipCrazine

par

H. MORREN, 5. TROLIN, R. DENAYER et E. GRIVSKY (Bruxelles)

R~~SUIMI’C. - Produits resultant de l’action : 1. D’amidc s ou d’esters d’acides aliphatiques haiogCnCs, 2. De chlorures d’acides, 3. De sulfochlorures,

Produits resultant de l’nctinn dii chlorurc de l-m6thylpipi.ra/.iiie-J- sur 13 N.methylpip6razine.

carbonyle sur les amines.

Introduction

La filariose est une affection tropicale et subtropicale nttei- gnant des millions d’individus. Cette maladie est trait6e act,uel- lement par divers produits pharmaceutiques organiques, con- tenant de l’arsenic, de l’antimoine, du soufre ou du mercure, ainsi que par certains antibiotiques et des colorants apparent& aux cyanines.

Ces derniers temps, grhce aux recherches effeetuCes dans les lahoratoires de l’bmerican Cyanamid Co., une nouvelle cntdgorie de produits chimiques, d6riv6s de la p i p h z i n e , s’cst r6v616e &re dou6e de propri6t6s filaricides intenses.

Certaines de ces substances ont comme structure g6n6rale

C,H,--CH, \

NII” /

K’N

R’ et R” 6tant des restes organiques extrBmement variBs (’- ’9 ’) .

( l ) KUSIINER et coll., Annals of t h e New York A c a d e m y of Sciences,

(z) HEWITT et coll., J . Lab. C l i n . Med. , 32 (1947), 1304-1313. (9 KUSHNER, STEWART e t coll., J . Org . C h e m i s t r y , 13 (1948), 134-143

Vol. 50, Art. 2 (1948), 120-139.

et 144-153.

DERIVBS DE LA N. MBTRYLPIPBRAZINE 229 Parmi les composCs les plus actifs contre les microfilaires,

on note les chlorhydrates de l-rn6thyl-4-di~thylcarbarnylpip6ra- zine, l-m6thyl-4-mono6thylcarbamylpip6razine, l-m6thyl-4-di- m6thylcarbamylpip6razine, l-m6thyl-4-monom~thylcarbamyl- pip6razine.

Nous avons prepare un certain nombre de nouveaux dkri- v6s de la. N.rn6thylpip6razine dans le but d’ktudier leur activiti: filaricide qui sera d6crite ailleurs, en details.

Ces produits peuvent &re class6s en plusieurs shies d’aprhs la nature du substituant R”.

PremiPre sdrie : composds obtenus par action de diff6rents amides ou esters d’acides aliphatiques halog6nCs sur la m6thyl- piperazine ou son dichlorhydrate, en milieu alcoolique et en prksence de C0,NaH. (Exemple A.)

DeuziBme se‘rie : composes obtenus par action de diffkrents chlorures d’acides sur la m6thylpipkrazine ou son dichlorhy- drate, en milieux varies et en presence d’un accepteur d’acide halog6n6 tel yue l’achtnte de Na, l’hydroxyde de potassium ou la m6thylpipkrazine elle-m&me. (Exemple B. )

T r o i s i h e se‘rie : compos6s obtenus par action de diffhents sulfochlorures sur la methylpiphzine, en milieu chlorofor- miyue. (Exemple C.)

Quatrieme sdrie : composCs obtenus par action du chlorure de l-rn6thylpip6razine-4-carbonyle sur des amines, en milieux vari6s. (Exemple D.)

La m6thode de preparation de ce chlorure d’acide, dPjB dkcrite (‘), a 6t6 fortement amelior6e.

Nous indiquons ci-aprcs, en un tableau, les propriktes physiques, ainsi que les analyses des produits synthktisks. Nous nous bornerona B dkcrire dans la partie experimentale un exemple de la prkparation d’un corps de chaque s6rie.

Pour obtenir des sels cristallisables, non deliquescents, a partir de ces d6rivCs pipdraziniques, nous avons dO souvent avoir recours B I’emploi d’acides organiques.

(V . tableaux p p . 2.78-2.17.)

(“) MORRER et DGNAYER, Bull. SOC. Chim. B e l g . , 58 (1949), 108.

230 H . M O H I ~ E N , s . TROLIN, R . D I T R ~ Y E R E’r I?. GRIVSKY

PARTIE EXPERIMENTALE

Chlorhydrate de rhlorure de 1-mithylpipCrazine-4-carbonyle

Pour pr6par“cr ce produit, au lieu d’op(.iw sous pression, on n adopth, en i:chclle semi-industrielle, lc proc6rl6 suivant : im pr6pare i i n r solution tolu6nique de mhthglpipGrazine R 4 p. 100, on ajoute cctte solution, avec agitation vigoureuse et vers OD, A iinc soliltion tolu6niqtir h 20 p. 100 dc phosghne (60 % d’eschs). On poursuit l‘agitatiolt h bassc IornpCra t urc prnclant un(1 houre.

Le chlorhytlrate du chloriire tl’acidc fornii. est alors filtrB et siii-

gneusemerit lay6 au tolubne et B 1’6thrr s ~ . Le It~ndenient est qiiiinti- tatif.

Dans ccrtains r n s , il n’cst pas n0ccssairc tle filtrcr It: produit : i l suffit tle chnssrr 1’excPs dc phosgiwe en distillant DU vide U I I O partic dii solvatit dt: la suspension obtenue.

(Le phosgi.ne d6gag6 cst capt6 d a m u n pihge h nmmoninquc.)

EXEMPLE A . - I-4ltth?’Zpipe‘ruzine-4-!~~-(Zitfh~luce‘fn~~~~(~~ (n* 1 tlu tableau)

Chauffcr R reflux pendant 10 heures 346 g dc tlic~hlorliytl~oti~ (It’

ni6thylpipi.raziiie (2 M . ) , 504 g de CO,KaH (6 11.:) et 300 g dr: N N - d i 6 t l i y l - chlorar4tamitlc (2 M.) dans 2 litres d’alcool.

Rcfroidir ct filtrer les sels minCraux. Evaporer Ic solvanl. U6shy- dratrr par distillation azeotropique a u h r n z h e . Distillrr lc rtkiilu sotis \ide profnnd.

J,a hase isolPe cst transformer en tliinal6;ile acidr. 232 g d’acitlc innlfiiqiie (2 M.) sont dissous tlans 1.200 cni3 d’alcool 6thyliqur h No r t on y ajiiute, avec, agitation, unc solution de 213 g de la base (1 M.) dans 1.200 cm3 d’nlcool Pthyliqur A 9 4 O . Lc dimaltatt. aridr tlr

l - m ~ t h y l p i ~ ~ P ~ i i ~ ~ n c - 4 - ~ ~ - ~ ~ i ~ t h ~ l ~ 1 c P f ~ ~ 1 1 i i ~ l ~ cristirllise irnnitdiatrincnt ct q n n r i Ii tnli\tnmciit.

EXEMPIX FL - I-~~gthyZ-4-e’tI~ornlyl-piDr‘l.azirie (no XI d u tableau)

17,3 g tlc tlichlorhgdrate de mllhylpiphrazine (0.1 \I .) sont tiissons dans une solution do 12 g de KOH dans 150 r1n3 d’eau. On y a jo i i l r , avec agitation et vers O”, s i n i u l t a n h e n t 15 g de chloriire d’6thoralylc (0,l M. + 10 %) et une solution de 6 g dc KOH dans 10 cn13 tl’ran. O n poursuit I’agitation pendant une heure A Oo, puis 011 saturc la solu- tion par du K,CO, et on 1’Cpuise h l’tther. L’extrait &her6 est s6ch6, concrntrE ct distill6 sous vide profoncl.

La hasc isol6c est transform& en chlorhydrate par traitenirnt d’une solution henzEno-alcooliqiie de la base par HCl sec. Le produit collant obteiiu es1 facilrmciit rtvri,tnllisi. d a m t l i i 1)cnzi.nc ioii dr 1 ‘nr t%) i id contenant 10 74, d’alcool.

EXEMPI.E C. - I-~lEtl i \ . l~i ip~~azi , te-4-diPtI i~lsrclf trni ide (110 TIV c l u tabIciiu)

20 g dc ni6thylpip6razinc (0,2 M . ) sont clissous dans 50 tins de chloroforme src et on y ajoute, vers 00 et aver agitalion m6caniqiir,

DBRIVBS DE LA N . MBTHYLPIPBRAZINE 231 17,l g (0,l M . ) dt. chlorure de dit;thylaminosulfuryle, dissous d m s 50 cni3 dc chloroforlne. 0 1 1 rhauffe h reflux pendant 12 heures et 011 Climine ensuite le solvant par distillation h la pression ordinaire.

Par refroidissi~meiit, le rCsidu se solidifie. On le triturc nvec 10 cms tl’alcool absolu c’t on y ajoute 100 cm3 tl’ether sec; on filtre et sEpare ainsi environ 0, l 51. t l r Inonochlorhydralc de rnethylpipEraziiie (P. F. 130O).

Le filtrat est Evaport! nu vide. Le r6sidu huileux est dissous t lanb 100 cm3 d’ethcr e l filtr6 avcc un peu de noir. On ajoute cette solution PthWc, avcc bonnc agitation, h une solution CthEro-alcoolique d’at%le maleique (0,l M. ) . Le sel form6 est uiie huile qui cristallise par graftage. On le recristallisc par dissolutioii ciails u n minimum d’alcool absolu et prtkipitation par 1’Pther.

EXI~MPLI: D. - l-M~tI~yl-4-mEth~le‘thylcu~burnylpipe‘~nzirie (no XXIX du tableau)

19,9 g de rhlorhydrate dc chlorure de l-niethS1pipi.rnzinc-4-carbcJ- riyle (0,l M.) sont mis en suspension dans 100 cm3 de toluene sec. On rcfroidit vers 0” ot ajoute, avec agitation, 20 g de niCLhylethylamine (0,3 M. + 10 % en exrbs) cn solution dans 100 cinS de toluene sec. On chauffc progressivcment et rnaintient la solution ?I reflux pendant unc heure. Le chlorhydrate ifc mhthyl6thylamine fomE adhPre aux parois clri recipient.

On refroidit, njoulc un volume d’Ether e t dEcante la solution trth6ro- toluCnique. Le solvaiit est Evapor6 et le rCsidu est distill6 au vide.

On prepare le fumarate de la base obtenue en ajoutant une solu- tion 6thCr6e de In basc A une suspension dc 12 g d‘acidc fumarique tlans 60 cms d’akool absolu. On Evapore 1’8ther et chanffe la solution alcoo- liquc jiisqu’b dissolution totale d u sel form& On laisse r.rislalliser cf ajoute ensuite deux volumcs d’bther.

Le sel sEpar6 rst recristallise par dissolution dans 111 ntiitimum d‘iro- propaiiol scc et precipitation par 1’Cthcr.

* * *

Les microanalyses ont 6th effectuPes par M . Eydt, du Lilbo- rntoire d’analyses de In Division pharmaceutique de 1’Union c h imique belpe.

UXION CHIMIQUE BELGE,

Lctboratoire de Chinzie orgarticlue, Division phctrmaceu t ique .

(:ornniuniqui d la SoeiCtC rhintique d e Bely ique , le 20 /Curit-r 1950.

232 11. MORREN, 5. TROLIN, R . DEN4YER ET E. GRIVSKY

c112- /

\ ClIs N

CHP-

I

I1

111

IV

V

V[

VII

VIII

1x

x XI

XI1

XI11

11” P.Eh. Ilerrde- Ilt;tliu- Furnrule nirirt cle Iirutv

O/O

-CHpCON (C2 H5)2 112-115”/1 nim 55 A C‘i lH2sON3

-CIIzCON (C‘H3)z 110-112~/1 mm 72 A CglI19ON3

-ClIz CON-CH3 113-115°/0,5 mm 50 ( O ) Ce tII7ONB I

I 1

CHpCHz

(4) La 0-NN.di6thylchlorpropionamide. obtenue par aclion du chlorure de 0-chlorpropiooyle 8ur la dlEthlyamine h u t 1220/15 mm.

( b ) Prepare par saponification de la l-m~thylpip6razine-4-acPtate d’6thyle (VII) au moyen de mono- mfthylamine.

(C) La I-mPthyI-4-chlorac6topip~razine a Ct6 preparke 1’6tat brut par action du chlorure tie chlorac6- tyle sur la mflhylpiperazine, en milieu aqueux et en presence de KOH.

( d ) Prepark par action de la l -m~thyi -4-chlorac~topi~ra~lne sur la dikthylaminc.

DBRIVES DE LA N. METHYLPIPBRAZINE 233

-cHe \ /

N-R"

-crr2

Acide utilisO pour la

snlificatioii

Yalbique Chlorhydrique

Chlorhydrique

MalQique

MalQique

Mal6ique

P.F. des sels

175. (inst.) 215" ))

221" 1)

1540

1770 ))

16i0 ))

MalQique 1800 ))

MalQique 160° ))

Malkique 1410 >I

Analyses N Ci

Cnlc. l'rouv6 Cnlc. l'rouvd

9,49 9,45 14,70 14,63 24,80 24,40

16,28 16,03

10,79 10,65

10,07 9,75

9,15 9,08

9,15 9,11

6,69 6,65

10,42 10.32

Chlorhydrique 215" (dbc.) C ~ ~ H Z ~ O N ~ C I ~ 16,02 15,80 30,4 29,8

Chlorhydrique 215" (dbc.) C I I H2:,ONsCIg 14,7 14,2 %P,8 25,2

Chlorhydrique 1400 CgH1703NeC1 11,84 11,60 15,01 14,82

Chlorhydrique 190° C11H~zOzN3Cl 15,94 i5,80 13,47 13,60

Citrique 135" CiaHzaO~oNz 6,90 7,02

234 I€. MORREN, S. TROLIN, R . DENAYER E F E . GRIVSKY

CH2- /

\ CHsN

CHI-

S' It"

XXI -COi\iII-Ctt-(CHn)3N(C-2Hslz 120-1210/ I mm 70 I ) C1~tIs&N4 19,52 19,F I

CH3

XXJl -CONiI-((:Hz)4N(CaH:)z l l fL i I80 /1 mm 70 D CllH300Nl 20,75 20,5

XXIII -C0NII-CH2CHpN(C2H& 168-170a/3 mm 60 I) C I Z H O & N ~ 23,14 23,7

XXIV -CO--NH I

P.F. 173-174" 50 D ClcHld3NS 15,61 15,3

(e) Pr(.parb par sqmnitication du compod KXVlI (I) Pas de Eel c~ ir ta l l i~ab le .

D R R I V ~ S DE LA r i . M~TIIYLPIPBRAZINE 235

-CNe \ /

N-R"

-CH*

MalBique 96- Cl3HZ50cNsS 11,96 12 , l l 9,12 9,02 9 P

138' MalBiqne 136- C I ~ H Z I O O N $ ~ 13,OO 13,17 9,91 10,oo

Maleiqne 1350 C I S H ~ ~ O C N ~ S 11,08 I l , 20 8,45 8,60

10,78 10,79

12.55 12,51 Malbiqus 180° C ~ S H Z I O S N ~ S 11,32 11,32 Chlorhy- 234- C ~ I H ~ ~ O ~ N ~ S C I 14,40 14,3t 12,18 12,56

drique 23P

Chlo~hy- 229"- CleHzoON3SCI 8,85 8,75 drique 9310 f1,61 11,74 9.83 9,99

Maldique 203,, C ~ ~ H ~ ~ O G N ~ S 8,68 8,56 0,63 6,70

236 H . MORREN, s. TROLIN, R . DENAYER ET E. GRIVSRY

CH*- /

\ CH3N

CHb-

N- It" P.Eb.

xxv --CO-NH-CH I CH3

CHzCH:, / '\

\ / XXVI -CO-NH-CII CHZ

CH2CHz

XXVII --CO-K(CH&HeC6H5)o

XXVIIl --CO--NHCH2CHzCsH:,

CH3 /

\ XXIX --cO-N

CZHj

X X X --CO--NHCH3

CHg-CHz

XXXI -(XI-N \ / I N = C H

\ / I N = CH

CB=CH

XXXII -CO-N

- XXXIII -GO -NH--/-\-cI \-/

XXXlV - CO - N - CH

-CO-N=C CH I II

\ /'

XXXV -CO-NH--C--NHz /I N H

172-174"/0,5 mm

P.F. 126-13'i0

21 50/0,35 rn m

170/1 mrn

13P-131/15 mtn

1400/2 m m

138-140°10,5 mm

128"/-l,5 mm

P.F. 1740

Ronde- lnellt

010

72

80

T o

88

70

70

90

90

68

45

50

Mdtliu. de

D

I)

D

1)

D

D

D

D

1)

D

zi

DfiRIVfiS DE L A N. MfiTHYLPlPl?RAZiNE 237

-CH* \

N-R" /

-CHn

Analysi-a Acide ut i l id P.V. L'onnulr AlllblJ'YCS N . pour dcs brute N S

:ale. l'rouv6 nelifiuitiou bels Calc. Trouvi. C~lr.~~'L'rouvti &lc. 'I'rouvd

Maldique 750 C I ~ H ~ ~ O ~ I V ~ l i , i 4 11,08

8,66 18,56 Malkique 143O C10H2705N3

Chlorhy- 186- C ~ Z H ~ ~ O N ~ C I 10,83 10,98 9,17 9,30

Citrique 127' CZOH~ROSN~ 9 3 5 9,46

drique 18S0

Fumarique 13,95 13,80

Malitique 14.1" C I I H I ~ O ~ N ~ 15,38 15,36

C i t riq ue 155' C15HzdOsN1 14,42 14,33

Xlalbique 129" C I ~ H I S O ~ N I 18,06 18,26

Ci trique dPc. C I ~ H 3 1 0 1 5 N 5 i2,30 i3,29 5w