Bull. SOC. Chim. Belg. vo1.90/n0 7/1981

CONTRIBUTION A L'ETUDE ELECTROCHIMIQUE DE DERIVES DE L'ACIDE MERCAPTQ-2 PYRIDINE CARBOXYLIQUE-5

R. Lejeune', J.L. Vandenbalck"', G.J. Patriarchex' et C.L. Lapiere'""

' Aspirant F.N.R.S. Instituts de Pharmacie U. La. et U.L.B.

Institut de Pharmacie de 1'Universite Libre de Bruxelles. Campus Plaine - Bd du Triomphe - C.P. 205/6 - 1050 Bruxelles

Institut de Pharmacie de 1'Universitf de Liege. Rue Fusch - 4000 Liege.

Received : 13/04/1981 - Accepted : 09/06/1981

ABSTRACT

5-methoxycarbonyl-1-methyl-2-methylthio- pyridinium iodide and 5-carboxy- 1-methyl-2 -methylthio- pyridinium iodide have been studied by recent polaro- graphic and voltammetric technics. The results obtained with a continous and analternative polaroqraphic current were compared to those obtained by cyclic voltametry. These former experiments and a study as a function of pH lead to proposing a reduction mechanism of the thioether function with is the reactive site of these mlecules. A complementary study as a function of concentration permetted to establish the optimal conditions for quantitation and the detection limit reached with clas- sical and differential pulse polaroqraphies.

La litterature concernant l'electrochimie des comooses 1 activitf pharma- cologique et plus particulierement les derives des thiols et disulfures a ete revue en details par Patriarche et al. (1).

Lors d'un screening pharmacologique, Blanck 8. et a1 (2) ont m i s en Bvi- dence une activite hypoglycemiante produite par certains acides mercaptopyri- dine carboxyliques, composes q u i ont tous ete synthetises et decrits avant 1970 ( 3 a 1 0 ) .

L'acide mercapto-3 pyridine carboxylique-2 s'est revel6 le plus actif des pro- duits qui avaient fait l'objet de cette etude tandis que l'acide mercapto-2 pyridine carboxylique-6 inhibe encore la neoglucoqen~se de facon non neglige- able. Les autres isomeres n'influencent pas la slycfmie. I1 nous a des lors paru interessant d'etudier les proprietes physicochimiques des derives actifs et de les comparer a celles de composes inactifs que nous avons synthetises dans nos laboratoires ( 1 1 , 12). C'est dans ce contexte aue s'inscrit l'etude electrochimique de l'acide mercapto-2 pyridine carboxyliaue-5 et de ses derives de methylation en utilisant les polaroqraphies classique (DC), alternative (AC), impulsionnelle differentielle (DPP), la voltamnetrie cyclique (VC) ainsi nue la coulometrie a potentiel contrble.

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INTRODUCTION

Dans cette premiere partie, nous etudierons tout d'abord l'iodure de m6thoxycarbonyl-5 methyl-1 methylthio-2 pyridinium at l'iodure de carboxy-5 me thy 1- 1 methy 1 thio-2 py ridinium . Dans ces deux produita lea fonctions soufree et azotee sont figees par la sub- stitution de leur proton par un groupe methyle. Ceci permet une meilleure ap- proche de la reactivite de la fonction thioether et l'influence des fonctions eloignees du site reactionnel est par ailleurs plus facilement mise en evidence

APPAREILLAGE

Lee mesures polarographiques ont ete effectuees B l'aide d'un appareillage de marque T A C U S S E L, constitue d'un potentiostat type P €2 T 30-01, de l'unite polarographique P R G 34 et d'un generateur de signaw triangu- laires G S T P couples un enregistreur E P L 2B. La cellule polarogra- phique comporte 3 electrodes et tous lee potentiels mentionnh ont 6te mesures par rapport B l'electrode au calomel sature. Pour lee different6 types de polarographie, ainsi que pour la voltam&trie cyclique, sauf specification contraire, nous avons utilise les parametres repris dans le tableau I suivant.

TABLEAU I

Parametres polarographiques utilises

Les mesures de voltametrie cyclique B vitesee de balayage lente (10 B 300 mV 6-l) ont Bte realiaees avec une electrode B goutte de mercure pendante (Methrom E 410) le generateur de signaux ayant Bte congu dans nos laboratoires.

Les meeures de pH ont Bte effectuees au moyen d'un pHmetre TACUSSEL (Mini- sis 6000).

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REACTIFS

PH

8.8

Tous les composes etudies ont ete purifies par une double cristallisation (11, 12). La solution mere du derive analyse doit etre conservee a l'abri de la lumiere et renouvelee frequement.

E 1/2 D.C EP A.C. Ep D.P.P. Volt v,s E.C.S. Volt. v.s E.C.S. Volt. v.s E.C.S.

- 0,99 - 1,03 - 0,96 - 1,29 - 1,29 - 1,43 - 1,44 - 1 , 4 0

Les substances entrant dans la composition du milieu polaroqraphiaue (electolytes-solvants) ont ete purifiees jusqu'a l'elimination de tout pic d'impurete decelable. Les rnethodes utilisees sont la coulometrie a potentiel contrdle pour les substances ionisees fixes et la distillation pour les pro- duits volatils.

La solution mere de tampon est constituee d'une solution aqueuse de dihy- drogenophosphate de potassium, d'acetate de potassium, d'hypophosnhite de so- dium (antioxydant) (11, 1 2 ) et de borax, tous a une concentration de 0,125 M.

La solution du compose a etudier (25 ml) contient 4 % de methoxy-ethanol et 10 ml du melanqe tampon dont le pH est ajuste par addition d'acide chlorhy- drique ou d'hydroxyde de sodium. Une force ioniaue de 0,5 est maintenue con- stante par addition de chlorure de potassium 1,5 M.

RESULTATS ET DISCUSSION

cH300c0 Etude en fonction du signal impose et du pH.

Cette substance a ete etudiee a des pH compris entre 2 et 9. Au-dela de pH 9, la vitesse d'alteration des fonctions ester et thioether par hydrolyse est trop rapide pour etre compatible avec l'analyse polaroqraphique.

consideration dans le present travail. Signalons que les vagues dues a l'anion iodure ne sont jamais prises en

La solution utilisee est de 3. 10-4 M. Cette solution analysee Dar pola- roqraphie conventionnelle (D.C) fournit trois vagues a un pH de 8,8 aui corres- pondent a deux pics en polaroqraphie alternative (A.C) et a trois pics en pola- roqraphie impulsionnelle differentielle (D.P.P.). Les valeurs respectives des potentiels de demi-palier et de pics fiqurent au tableau 11.

TABLEAU I1

- 665 -

6,9

4,3

2,o

A pH 7, la vague situee I -1,29 volt disparalt au profit de celle presente I -1,44 volt V.S. E.C.S. AUX pH inferieurs I 5, seule la vague se trouvant I -0,97 volt subsiste (FIG.1). A cette vague correspond un pic I -1,03 volt en A.C. et I -0,99 volt en D.P.P.

- 0197 - 1 ,02 - 0,95 - 1,44 - 1,46 - 1,44 - 0,97 - 1,03 - 0,99 - 0,97 - 1 ,05 - 0,96

-0.6 -0.8 -1.0 -1.2 V va LCS

FIG.1 : Polarographie conventionnelle et impulsionnelle differentiella de l'iodure de methoxycarbonyl-5 methyl-1 methylthio-2 pyridi- nium I p~ 4,3. Concentration : 3. 10-4 M.

Lorsque la concentration en depolarisant diminue jusqu'I 1, 10-6M, toutes lea vagues disparaissent I l'exception de la premiere. Cette vague, I deux electrons, dont le potentiel independant du pH se stabilise alors I -1,23 volt, correspond I la reduction de la liaison thioether avec elimination de thiome- thanol. Les mesures coulometriques confirment le nombre d'electrons echanges at permettent la mise en evidence du thiomethanol produit dans la reaction. D'autre part, pour expliquer le comportement de la vague en fonction du pH, on p u t suggerer un mecanisme analogue I celui propose par M. Von Stackelberg (13) pour elucider la reduction de derives halogenes : la reaction s'effectuerait en deux Btapes, dont la premiere est lente, determine la cinetique de la reac-

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tion et n'inclut pas l'intervention de protons. Les variations de potentiel observees lorsque le pH de la solution varie,

doivent etre attribuees a l'intense adSOrDtiOn du depolarisant et surtout des produits de reduction a la surface meme de l'electrode a goutte de mercure. L'adsorption de ces substances sur l'electrode a Bte mise en evidence anteri- eurement tant en polarographie conventionnelle qu'alternative ainsi qu'en vol- tammetrie cyclique (14). La hauteur de la premiere vague varie proportionnel- lement a la hauteur de la colonne de mercure presentant ainsi un caractere se rapprochant des prevagues decrites dans les travaux de Brdicka (15,,b). En po- larographie alternative (AC), le pic qui lui correspond varie peu en fonction de la frhuence mais l'epaulement resultant de l'adsorption, tres sensible aux variations de frequence, n'apparalt qu'entre 45 et 270 Hz. La separation du courant d'adsorution et du courant de reduction est plus visible pour des angles de phase compris entre -45 et 0' et entre 90 et 1 3 5 ' : en effet, le pic de reduction est inverse par rapport au courant capacitif. Dans ces conditions, on p u t observer l'adsorption des produits de reduction qui aDparalt a des pH superieurs a 7 tandis qu'a des pH plus acides les deux formes oxydees et redui- tes sont adsorbees. Ces dernieres le sont avec le plus d'intensite comme le montre la depression de la ligne de base observee aux basses frequences et qui est surtout marquee dans la zone de potentiel aui suit la prevague de reduction.

I . . . . . . . O ? I 0 I1V.S ru

FIG.2 : Polarographie alternative a pH 4,3 a ) de l'electrolyte de support b) de l'iodure de methoxycarbonyl-5 methyl-1 methylthio-2

Angle de phase : 0 Frequence : 4,s Hz Concentration : 3. M pyridinium

Les voltamnogrmes cycliques, enregistres en fonction de la vitesse de balayage et du nombre de balayage, fournissent des renseignements comnlemen-

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taires ayant trait a la nature des produits adsorbes a l'electrode. Lors d'un premier balayage a pH 8,8 il se forme un premier pic dont l'intensite varie proportionnellement a la vitesse de balayage. A ce pic ne correswnd aucun phfnomene de reoxydation quelle que soit la vitesse de balayage ce qui con- firme le caractere irreversible de la reaction globale. Toutefois un pic d'oxy- dation apparalt a -0 ,24 volt : ce pic doit etre attribue au thiomethanol forme dans la reaction et qui est rest6 adsorbe a l'electrode. Quand la voltamnetrie cyclique s'effectue en multipliant les balayages, l'in- tensite des pics observes decrolt en fonction du temps. A u deuxieme balayage apparalt deja un pic cathodique a -0,51 volt qui decrolt au cours des balayaqes successifs (FIG.3). Ce pic est d(l a la reduction au compose mercuriel forme

-136 -am -a45 v v . ~ ~ ~ ~ 0.0 -1.80

FIG.3 : Voltammetrie cyclique a pH 8,8 de l'iodure de methoxycarbonyl-5 methyl-1 methylthio-2 pyridinium en fonction du nombre de bala- yages. Vitesse de balayage : 300 mV .s-'

Concentration : 3. 10-4 M.

avec le thiomethanol lors du balayage anodique. Lorsque le pH diminue le meme comportement est observe lors d'un balayage unique avec toutefois adsorption du depolarisant et formation d'un pic de reduction tres asymetrique.

Lorsque l'on multiplie les balayages (FIG.3 et 4 1 , le pic de reduction observe au premier balayage (Ep = -1,0 V) s'attenue et se deplace vers des valeurs plus negatives, deplacement attributable a la reduction de plus en plus difficile

- 668 -

FIG.4 : Voltamnetrie cyclique a pH 4 de l'iodure de methoxycarbonyl-5 methyl-1 methylthio-2 uyridinium en fonction du nombre de ba- layaqes. Vit. de balayaqe a 300 mV .s-l. Concentration : 3.10-4 M.

de l'espece en solution au travers du film d'asorption. Simultanement le pic de reduction du thiomethanolate de mercure s'accroXt dans un premier temps pour diminuer ensuite. Les coefficients de temperature des deux vaques a DH 3,1 ; 0,6 0 par deqre C o pour la premiere (E 1/2 = -0,97 V) et 3,7 % par degre C" pour la seconde (E 1/2 = -1,l V), confirment les affirmations precedentes.

Etude en fonction de la concentration

Entre 1.10-3 et 1.10e5 M, les phenomenes d'adsorption avec formation de films, pertubent les mesures quantitatives rendant impossible le dosage du pro- duit. La limite de detection en polaroqraphie classique s'etablit a 3.10-6 M, le coefficient de regression etant de 0, 9975 entre 1.10-5 M et M. En polarographie impulsionnelle differentielle, le produit Oeut etre dose a des concentrations comprises entre 1 .

est &gal a 0,9983 entre et et 0,9995 entre et ? . l o - ' . Ceci montre qu'une estimation quantitative est possible aux concentrations men- tionnees. La quantite limite detectable en polaroqraphie impulsionnelle est de l'ordre de 3,2 . mq de produit par litre ou l.lO-' M.

et 2.10-7 M. Le coefficient de regression

Etude des parametres variables en polaroqraphie impulsionnelle

L'auqmentation de la vitesse de balayage entre 0.5 et 2 mV s-l produit une variation negligeable de la hauteur du pic. Le passage a une vitesse de 5 mV s-l s'accompagne d'un fort etalement du pic. La reduction du temps de

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g o u t t e e n t r e 4 e t 1 secondes e n t r a r n e une c h u t e d ' i n t e n s i t e d e 30 %. L e raccour- c i s semen t d e l a d u r e e d ' impu l s ion e n t r a l n e un e l a r g i s s e m e n t du p i c p a r a p p a r i - t i o n d ' u n epaulement d ' a d s o r p t i o n . L ' u t i l i s a t i o n d 'un temps de c h u t e d ' une seconde a m h e une a m e l i o r a t i o n d e l a r e s o l u t i o n ; l a l a r g e u r du p i c est diminuee d e moitie e t on e n r e g i s t r e une n e t t e a m e l i o r a t i o n d e l a l i q n e de base , f a c t e u r i n d i s p e n s a b l e si l ' o n d e s i r e t r a v a i l - ler a d e s c o n c e n t r a t i o n s i n f e r i e u r e s a M. L ' i n t e n s i t e v a r i e l i nea i r en ten t avec l ' a m p l i t u d e e t l ' u t i l i s a t i o n de f a i b l e s ampl i tudes est p a r t i c u l i e r e m e n t a d a p t e e (10 mV) a l ' a n a l y s e d e traces.

Etude e n f o n c t i o n du s i g n a l impose e t du pH

C e t t e subs t ance es t e t u d i e e dans un domaine d e pH compris e n t r e 2 e t 1 2 .

Signa lons t o u t e f o i s qu 'au d e l a de pH 9 , l a v i t e s s e d ' hydro lyse d e l a f o n c t i o n t h i o e t h e r n ' e s t p l u s n e g l i g e a b l e e t p e r t u r b e les mesures q u a n t i t a t i v e s .

l i sees par cou lomet r i e a p o t e n t i e l c o n t r a 1 6 mont ren t q u ' e l l e co r re spond a un echange d e deux e l e c t r o n s e n t r a l n a n t l a r e d u c t i o n d e l a l i a i s o n t h i o e t h e r avec e l i m i n a t i o n d e th iomethanol . Le maximum q u i a p p a r a l t dans ce cas p e u t e t re Sup- prime e n m i l i e u a c i d e p a r a d d i t i o n d e methylorange a une c o n c e n t r a t i o n de un pour d i x m i l l e e t en m i l i e u a l c a l i n p a r a d d i t i o n d e f u s c h i n e bas ique , a l a m e m e c o n c e n t r a t i o n , les a u t r e s s u p p r e s s e u r s tels le t r i t o n X 100 e t la g e l a t i n e e t a n t i n o p e r a n t s . A d e s pH i n f e r i e u r s a 1 ,6 , le p o t e n t i e l d e demi-vague est Bgal a -1,05 v o l t e t cor respond 1 l a r e d u c t i o n d e l a molecule sou8 l a forme a c i d e ca rboxy l ique t a n d i s qu ' a d e s pH s u p e r i e u r s a 6 ,6 l e p o t e n t i e l d e demi- vague est & g a l a - 1 , 3 v o l t e t co r re spond a la r e d u c t i o n du p r o d u i t sou8 s a forme b e t a h e . Dans ces deux r eg ions , l a non-denendance du p o t e n t i e l de demi- palier e n f o n c t i o n du pH (FIG.5) s ' e x p l i q u e pa r l ' e x i s t e n c e d 'une etape k n t e d e r e d u c t i o n q u i n ' i n c l u t pas d e p r o t o n s e t qui cond l t ionne l a v i t e s s e d e l a r e a c t i o n g l o b a l e . E n t r e ces deux ex t remes , le p o t e n t i e l d e demi -pa l i e r v a r i e de 6 4 . 5 mV par u n i t e d e pH. En real i te , l ' e x i s t e n c e d ' u n e q u i l i b r e ac ido-bas ique a u v o i s i n a g e de l ' e l e c t r o d e e n t r a f n e un echange p ro ton ique e t l ' a p p a r i t i o n d 'un c o u r a n t c i n e - t i q u e q u i Cree une dependance du p o t e n t i e l d e demi -pa l i e r v i s - a - v i s du pH r e q i e pa r l ' e q u a t i o n d e f i n i e p a r E. Lavi ron (16)

La vague d e r e d u c t i o n a p p a r a f t d a n s t o u t e l a gamme d e pH. L e s mesures r e a -

s e l o n l a q u e l l e :

- 610 -

La valeur de Ka determinee a partir de cette equation est eqale a 10-2132 et est en bonne correlation avec les valeurs obtenues par des mesures du pH ( 1 0 - ~ # ~ ~ ) (17).

FIG.5 : Variation du potentiel de demi-vague de l'iodure de carboxy-5 methyl-1 methylthio-2 pyridinium en fonction du pH. Concentra- tion : 3.10-4 M.

Lorsque la concentration du depolarisant diminue, la vague de reduction et le pic qui lui correspond en D.P.P., subissent un leger deplacement vers les po- tentiels negatifs. Ceci laisse supposer l'existence d'une adsorption marquee des produits de reduction a l'electrode, adsorption confirmee d'ailleurs par les mesures effectuees en polarographie classique et alternative. Si le pH est superieur a 7, on remarque la dependance de l'intensite de diffusion avec la racine carree de la pression du mercure et avec la racine carree de la frequence (FIG.6). Par contre. aux pH inferieurs a 7, la hauteur de pic devient peu depen- dante de la frequence du signal alternatif (FIG.6) et l'intensite de diffusion varie proportionnellement a la hauteur de la colonne de mercure. Ce comporte- ment est a rapprocher de celui de l'iodure de methoxycarbonyl-5 methyl-1 methylthio-2 pyridinium. A pH 2, le pic obtenu en polarographie alternative se dedouble, le deuxieme pic etant tres sensible aux variations de frequence. La distinction entre le courant de diffusion et le courant d'adsorption p u t etre observee a ce meme pH a des angles de phase compris entre -45 et O o et entre 90 et 135'. L'etude de la depression de la ligne de base du polarogramne alternatif a basse frequence confirme l'adsorption des produits de la reaction

- 671 -

FIG.6 : E v o l u t i o n d e l ' i n t e n s i t e d e p i c o b s e r v f e e n p o l a r o g r a p h i e a l t e r n a t i v e e n f o n c t i o n d e l a r a c i n e carree d e l a f r e q u e n c e I o d u r e d e carboxy-5 methyl-1 m e t h y l t h i o - 2 p y r i d i n i w n pH 4 , 3

(0) e t 9 , l ( x ) . C o n c e n t r a t i o n : 3 . 1 0 - ~ M.

d a n s t o u t e l a q a m e d e pH, mais aucune a d s o r p t i o n d u d e p o l a r i s a n t n ' a pu e t r e mise e n e v i d e n c e .

La v o l t a n u n e t r i e c y c l i q u e permet d e p r e c i s e r ces donnees . Dans t o u t e l a g a m e d e pH, on o b s e r v e le p i c d e r e d u c t i o n d u d e p o l a r i s a n t e t l e p i c d ' o x y d a - t i o n du t h i o m e t h a n o l a u p r e m i e r b a l a y a g e t a n d i s q u e le p i c d e r e d u c t i o n d u com- p o d m e r c u r i e l a p p a r a l t a u deuxieme b a l a y a g e . Ceci i m p l i q u e l ' a d s o r p t i o n du t h i o m e t h a n o l g e n e r e d a n s l a r e a c t i o n . Q u a n t a u p i c d u t h i o e t h e r , p r o p o r t i o n n e l a l a r a c i n e carree d e l a v i t e s s e d e b a l a y a g e e n m i l i e u a l c a l i n , i l semble con- t r d l e par l a d i f f u s i o n d a n s ce m i l i e u . (FIG.7) . En m i l i e u a c i d e , l a h a u t e u r n e p e u t e t re m i s e e n r a p p o r t n i a v e c l a v i t e s s e n i a v e c la r a c i n e carree d e l a v i t e s s e , ce q u i s u p p o s e l ' e x i s t e n c e s i m u l t a n e e d ' u n c o u r a n t d ' a d s o r p t i o n e t d ' u n c o u r a n t d e d i f f u s i o n .

L a v a r i a t i o n d e l ' i n t e n s i t e o b s e r v e e e n p o l a r o g r a p h i e c l a s s i q u e e n fonc- t i o n d e l a t e m p e r a t u r e ( 7 0 p a r d e q r e C o a pH 4 , 4 e t 1 , B 0 p a r d e g r e Co a p H 7 , 2 ) v i e n t a l ' a p p u i d e s h y p o t h e s e s a v a n c e e s precedemnent .

E tude e n f o n c t i o n d e l a c o n c e n t r a t i o n

Les m e s u r e s o n t e t e e f f e c t u e e s e n t r e 1.10-3 e t l .10-5 M a pH 7 , 2 e n u t i l i - s a n t le m e t h y l o r a n g e come s u p p r e s s e u r d e maxima et e n t r e l . l O - ' e t 1.10-7 M a pH 8 , 6 . L e t a b l e a u I11 donne , p o u r les d i f f e r e n t e s methodes u t i l i s e e s , les z o n e s d e c o n c e n t r a t i o n e n v i s a q e e s e t le d e g r e d e l i n e a r i t 6 d e l a r e p o n s e .

- 672 -

'P

ao -0.6 V u ~ E C S -1.2

FIG.7 : Voltanunetrie cyclique de l'iodure de carboxy-5 methyl-1 methyl- thio-2 pyridinium a pH 9 , l en fonction de la vitesse de balayaqe et sur goutte identique. Vitesses : 300 - 200 - 100 - 50 - 25 - 10 mV/sec. Etendue : 0 a - 1 . 8 V Concentration : 3 . 1 0 - 4 M .

TABLEAU I11

Concentrations M/L

Coefficient de rdgression

D.C. D.P.P.

1 . a I . I 0 , 9 9 9 9 0 , 9 9 9 9

I 0 , 9 9 9 0 1 , 0 0 0 0 1 1. a 1 . I I 1 . a I . I

~~

0 , 9 9 6 5 0 , 9 9 9 7

I I I

Contrdle de la proportionalite entre le courant mesure et la concentration.

La limite de detection en polarographie classique est de 4,5.10-6M et de 3 . M en polarographie impulsionnelle differentielle, ce qui correspond a 9 ,3 .10 -2 mg/l.

- 6 1 3 -

E t u d e de l a var ia t ion des parametres e n polarographie i m p u l s i o n n e l l e d i f -

f erent ie l le . Une s i t u a t i o n assez complexe se man i fe s t e e n t r e pH 5 e t 12 avec appar i t ion

de p l u s i e u r s p ics don t un p u t &re inverse. C e s phenomemes q u i s o n t accentues avec une duree d ' impu l s ion courte, un temps de gout te long e t une v i t e s s e de balayage @levee, s o n t supprimes par addi t ion

de methylorange.

REMERC I EMENTS

Nos sinceres remerciements v o n t a u Fonds N a t i o n a l de l a R e c h e r c h e Scien- t i f i q u e (F .N .R .S . ) pour l ' a ide apportee I R.L. , G . - J . P . , e t C . L . L .

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