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Fait clinique

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Diabete neonatal permanent par mutationrecessive du gene de l’insuline : uneobservation familiale

Permanent neonatal diabetes and recessive mutation in theINS gene: A familial history

M. Di Benedettoa,*, O. Richarda, P. Pelissiera, S. Darteyreb, H. Cavec,J.-L. Stephana

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Recu le :14 aout 2012Accepte le :13 novembre 2012Disponible en ligne14 decembre 2012

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Service de pediatrie, hopital Nord, CHU de Saint-Etienne, 42055 St-Etienne cedex 02, France

b Service de medecine neonatale, hopital Nord, CHU de Saint-Etienne, 42055 St-Etienne cedex02, Francec Service de genetique moleculaire et de biochimie, pole biologie et pharmacie, hopital Robert-Debre, CHU de Paris, Paris, France

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

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SummaryPermanent neonatal diabetes mellitus is a rare disorder usually

presenting within the first few weeks or months of life and defined

by chronic hyperglycemia due to severe nonautoimmune insulin

deficiency. Nonsyndromic neonatal diabetes is genetically hetero-

geneous and several genes have been linked to this disorder. Here,

we report on a new homozygous recessive mutation in the INS gene in

2 siblings born to consanguineous parents and diagnosed with

permanent neonatal diabetes without extrapancreatic features. Their

clinically unaffected parents were heterozygous. Their phenotype

was also characterized by severe intrauterine growth retardation,

most likely reflecting severe insulin deficiency in prenatal life,

hyperglycemia, and moderate dehydration in the first few days of

life. Their clinical course was uneventful after introduction of insulin

therapy with catch-up growth and acquisition of normal develop-

mental milestones.

� 2012 Published by Elsevier Masson SAS.

ResumeLe diabete neonatal (DNN) permanent est une maladie monogenique

rare, non auto-immune, caracterisee par l’installation d’une hyper-

glycemie prolongee secondaire a une insulinopenie definitive au

cours des 6 premiers mois de la vie. Les formes non syndromiques de

DNN sont heterogenes sur le plan genetique. Nous rapportons une

nouvelle mutation recessive du gene de l’insuline chez 2 enfants

d’une meme famille consanguine. Les parents, heterozygotes, ne

presentaient aucune anomalie glucidique. Outre le debut precoce, le

phenotype etait aussi caracterise par un retard de croissance intra-

uterin, reflet du role de l’insuline dans la croissance prenatale et

l’absence d’atteinte extra-pancreatique. Apres introduction de

l’insulinotherapie, un rattrapage ponderal et un developpement

psychomoteur normal ont ete observes.

� 2012 Publie par Elsevier Masson SAS.

1. Introduction

Le diabete neonatal (DNN) est une maladie monogeniquerare, caracterisee par une hyperglycemie prolongee et uneinsuline indosable, apparaissant au cours des 6 premiers moisde la vie. Des formes transitoires et des formes permanentes,

* Auteur correspondant.e-mail : maud.dibenedetto@gmail.com

0929-693X/$ - see front matter � 2012 Publie par Elsevier Masson SAS.http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2012.11.009 Archives de Pediatrie 2013;20:199-202

en fonction de la duree du besoin en insuline, ont ete decrites.L’estimation de la prevalence du DNN permanent (DNNP) sesitue entre 1:215 000 et 1:260 000 naissances [1,2]. Les mani-festations cliniques au moment du diagnostic comportent unretard de croissance intra-uterin (RCIU), une hyperglycemie,une glycosurie, une polyurie osmotique, une deshydratationet une detresse respiratoire. L’administration d’insulinecorrige les troubles metaboliques et permet un rattrapagestaturo-ponderal.

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M. Di Benedetto et al. Archives de Pediatrie 2013;20:199-202

Les causes genetiques des DNN non syndromiques sont tresheterogenes, la majorite des cas presentant des anomalies del’empreinte parentale dans la bande 6q24 (par disomie uni-parentale ou duplication d’origine paternelle ou defaut demethylation d’origine maternelle : il s’agit alors de formestransitoires avec une remission avant l’age de 18 mois) ou desmutations dans 1 des 5 genes suivants : KCNJ11 (environ 30 %des DNN) ou ABCC8 (environ 19 %) qui codent pour 2 sous-unites du canal potassique ATP-dependant (K-ATP), formesplus frequentes dans les populations caucasiennes, INS (envi-ron 20 %) gene de l’insuline, GCK (environ 4 %) gene de laglucokinase et PDX1 (pancreatic and duodenal homeobox 1)(<1 %) [3].Un grand nombre d’associations syndromiques ont ete rap-portees dans les DNNP dont le syndrome de Wolcott-Rallison(WRS) associant une dysplasie osseuse, un retard de taille etune atteinte hepatique [4]. Dans une etude toute recente, leWRS et les mutations de INS constituaient les causes gene-tiques les plus frequentes des DNNP des populations arabesdu fait de l’endogamie [5].Nous rapportons les observations de 2 freres d’une memefamille consanguine presentant une mutation recessive deINS non encore decrite a notre connaissance et une revue desdernieres donnees de la litterature sur cette maladie meta-bolique tres rare.

2. Observations

Les parents des 2 enfants, d’origine turque, etaient apparen-tes au 1er degre. Du cote du pere, le grand-pere decede etaitdiabetique insulinodependant depuis l’age de 25 ans, ungrand-oncle et une grand-tante presentaient egalement undiabete, sans plus de precision.Le 1er enfant etait ne a terme avec un retard de croissanceintra-uterin (RCIU) harmonieux severe (poids de naissance[PN] = 1840 g, perimetre cranien [PC] = 31 cm et taille[T] = 44 cm soit inferieurs a �2 deviations standard [DS]).L’examen clinique initial etait normal sans dysmorphie. L’ana-lyse de la glycemie a la bandelette (dextro), realisee a titresystematique a la naissance, etait normale a 5,4 mmol/L. Unallaitement mixte etait instaure. Des le 1er jour de vie, uneintolerance glucidique etait notee avec des dextros en per-manence superieurs a 10 mmol/L et une glycosurie. On notaitune polypnee et une deshydratation moderee mais un tonuset une conscience normaux. Les examens biologiques reve-laient une glycemie a 28 mmol/L, des taux de sodium (Na+) a133 mmol/L, potassium (K+) a 4,8 mmol/L, chlorure (Cl�) a103 mmol/L, calcium (Ca2+) a 2,44 mmol/L. Le pH sanguin etaita 7,38, l’ion polyatomique (HCO3�) a 19 mmol/L, l’insulinemieet le peptide C etaient indosables. Il n’y avait pas d’anticorpsanti-ılots (ICA) de Langerhans, anti-insuline (IAA), anti-tyro-sine phosphatase membranaire (IA2) et anti-decarboxylase del’acide glutamique (GAD). Enfin, la lipase plasmatique etaitnormale. Le typage des antigenes des leucocytes humains

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(HLA) ne montrait pas d’allele de susceptibilite pour le diabetede type 1. L’echographie abdomino-pancreatique etait nor-male. La radiographie pulmonaire, l’echographie cardiaque etl’echographie transfontanellaire l’etaient egalement ainsi quel’electroencephalogramme, le fond d’œil et les otoemissionsacoustiques. Le diagnostic de DNN monogenique etait alorsevoque. L’etude moleculaire de la region 6q24 ne montrait pasde duplication, d’anomalies de la methylation ou de disomieuniparentale. Le sequencage direct des sous-unites du canalpotassique ATP-dependant ne revelait pas de mutation. Celuidu gene INS mettait en evidence une mutation c.11G>A surl’exon 2, dans la partie traduite de INS, a l’etat homozygotechez l’enfant et a l’etat heterozygote chez ses 2 parents. Cettemutation change le codon tryptophane en codon stop(p.Trp4X).Une insulinotherapie par voie intraveineuse avec de l’insulinerapide, Umuline rapideW, etait instauree. Un bon equilibreglycemique sans hypoglycemie severe et une croissance sta-turo-ponderale correcte etaient obtenus grace a des apportsquotidiens moyens en insuline autour de 0,5 UI/kg/j et desapports caloriques autour de 130 cm3/kg/j. Au 40e jour de vie,au poids de 3 kg, le relais etait pris par voie sous-cutanee avecde l’insuline aspartate (NovorapidW). A l’age de 4 ans et demi,les besoins permanents de cet enfant avaient oscille entre0,5 et 0,8 UI/kg/j, le developpement neurologique etait satis-faisant et la croissance staturo-ponderale, reguliere (T a�0,5 DS et P sur la moyenne). Le controle du diabete etaitsuboptimal en raison de difficultes relationnelles entreparents et d’une mauvaise observance : l’hemoglobine gly-quee (HbA1C) variait entre 10 et 7,5 % sans decompensationacido-cetosique, ni hypoglycemie severe.Un an plus tard, un 2e enfant du couple etait ne, eutrophiqueet qui ne presentait aucun probleme medical. Au cours d’une3e grossesse, les echographies antenatales avaient mis enevidence un RCIU a partir de 32 semaines d’amenorrhee(SA). L’histoire du 3e enfant avait ete tres similaire a cellede l’aıne : naissance a terme avec RCIU harmonieux severe (PNa 1850 g, T a 43 cm et PC a 32,5 cm), dextro a la naissancenormal (4,2 mmol/L) puis des 24 heures de vie apparitiond’hyperglycemies superieures a 10 mmol/L avec insulinemieinferieure a 2 mUI/L et peptide C a 0,05 mmol/L. Le diagnosticgenotypique direct retrouvait la mutation c.11G>A de INS al’etat homozygote. L’insulinotherapie intraveineuse etait ins-tauree tres precocement avec un relais au 1er mois de vie(poids de 3 kg) par insuline sous-cutanee. Les besoins per-manents en insuline avaient oscille entre 0,6 et 1,6 UI/kg/jjusqu’a l’age de 2 ans avec une HbA1C entre 8,7 et 11 %. Ledeveloppement psychomoteur etait normal ainsi que la crois-sance staturo-ponderale.

3. Discussion

L’observation de ces 2 freres est tres caracteristique du DNNPdont la definition stricte est l’installation d’une hyperglycemie

Diabete neonatal et gene INS

secondaire a une insulinopenie definitive dans les 6 pre-miers mois de vie. Les enfants s’etaient presentes avec unRCIU, ce qui souligne le role de l’insuline dans la croissancefœtale du 3e trimestre, et une hyperglycemie permanentedes les premiers jours de vie, associes a une absence depeptide C, d’insuline et d’auto-anticorps anti-pancreas etanti-insuline.L’insuline est synthetisee par la cellule beta de Langerhans.Le gene INS est localise sur la bande 11p15,5. Ce genecomporte 3 exons et 2 introns. L’exon 2 code pour la chaıneB de l’insuline, une partie du peptide C et le peptide signalqui permet l’adressage de la proteine dans le reticulumendoplasmique (RE) ou elle subit des etapes de clivage etde modification de conformation. L’exon 3 code pour l’autrepartie du peptide C et la chaıne A de l’insuline. La genetiquedes defauts de INS est complexe [6]. Les mutations domi-nantes d’INS associees au DNNP perturbent la structuretertiaire des precurseurs de l’insuline. Il en decoule un pro-cessus proteotoxique, lie a la production et a l’accumulationde ces precurseurs de conformation anormale, ce quientraıne un stress du RE et donc une apoptose des cellulespancreatiques [7]. Certaines de ces mutations dominantessont retrouvees chez des patients atteints de diabete de typeMODY (maturity onset diabetes of the young) (R6C, R6H,G32M, L30M, R46Q et R55C) ou de diabete de type 1B(sans auto-anticorps) [6,8,9]. Les mutations recessivesd’INS entraınent a l’etat homozygote une diminution de lasynthese de l’insuline par des mecanismes distincts (deletiondu gene, anomalie de la transcription, mutations du codoninitiateur ou encore alteration de la stabilite de l’acideribonucleique messager [ARNm]). Le phenotype cliniqueest different de celui des formes dominantes : le poids denaissance est plus faible (mediane 1680 g vs 2530 g) et lemode de revelation plus precoce (mediane 1 semaine vs10 semaines) [10].Dans nos observations, les 2 enfants etaient porteurs d’unemutation recessive du gene INS a l’etat homozygote (INS :W4X/W4X). Le statut homozygote des enfants atteints etcelui d’heterozygote des parents sains, le caractere tronquantde la mutation suggerent que cette nouvelle mutation est unemutation nulle avec perte de fonction. Elle est de plus tresproche des mutations nulles deja repertoriees c.3G>A etc.3G>T [6,9,11]. Le frere indemne n’a pas ete teste.Le phenotype clinique de cette mutation homozygote estaussi celui des formes deletionnelles de INS : expression desles premieres heures de vie, RCIU temoignant de l’insulino-penie tres severe, rattrapage ponderal avec l’administrationd’insuline et les apports caloriques, forme non syndromique[12]. Il est remarquable d’observer dans ces formes deletion-nelles, l’installation d’un diabete insulino-dependant de typeMODY chez les porteurs heterozygotes, d’installation precoce(des 25 ans). Les auteurs de cette publication ont conclu quela perte mono-allelique d’un allele INS constituait un facteurde risque important de developper un diabete et ce jusqu’a

l’age de 50 ans [12]. Dans notre observation, le pere et la mere,ages respectivement de 28 et 23 ans ne presentaient aucuneanomalie glucidique.La prise en charge urgente initiale repose sur la rehydratationet la perfusion d’insuline par voie intraveineuse. L’insulino-therapie est en effet le traitement recommande des laperiode neonatale. Les 2 freres de notre observation ont ainsibeneficie d’une insulinotherapie precoce des j11 et j2 de vierespectivement. Lorsque la situation est stabilisee et lorsquel’enfant tolere des apports oraux corrects, le relais est pris parl’insuline sous-cutanee selon les recommandations de cer-tains centres [13]. Dans un modele de souris invalidees pour legene de l’insuline, l’administration precoce d’insuline pre-venait la perte des ılots beta, l’insulinoresistance et preser-vait l’hyperfonction des cellules alpha [14]. Les modalites desurveillance et de traitement sont identiques a celles dudiabete de type 1 [8], mais il n’y a pas de donnees de suivia long terme dans la litterature. En dehors de l’equilibremetabolique, l’apparition d’anticorps anti-insuline et de lipo-dystrophies severes ont ete decrits chez de tres jeunes nour-rissons [15].Le diagnostic moleculaire des DNNP a des implications the-rapeutiques pratiques puisque les enfants presentant unemutation des genes des canaux Katp (genes KCNJ11 ou ABCC8)peuvent etre traites par des sulfamides hypoglycemiants [1].Ces mutations entraınent l’ouverture permanente des canauxKapt, la membrane reste polarisee et l’insuline ne peut etresecretee. Les sulfamides hypoglycemiants entraınent la fer-meture du canal Katp, restaurant ainsi la secretion endogened’insuline. Ils sembleraient egalement ameliorer les atteintesneurologiques du syndrome DEND (developmental delay epi-lepsy and neonatal diabetes) qui associe DNN, epilepsie etretard de developpement et est lie le plus souvent a uneanomalie de KCNJ11 [16].Toutes les autres formes genetiques requierent de l’insuline avie. La supplementation par enzyme pancreatique est neces-saire pour ceux qui presentent une insuffisance pancreatiqueexocrine dans certaines formes syndromiques (mutation dePDX1 avec hypoplasie pancreatique).

4. Conclusion

Le diagnostic rapide d’un DNN est important pour la mise enroute precoce d’une insulinotherapie permettant un develop-pement normal. Le diagnostic moleculaire permet d’encomprendre le mecanisme et rend possible un diagnosticprenatal pour des grossesses ulterieures.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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