Journal de pédiatrie et de puériculture 18 (2005) 265–272

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7e journée pédiatrique des enfants maladesParis, le jeudi 12 mai 2005

Le syndrome X fragile :

Diagnostic et annonce du diagnosticdans le syndrome X fragile

D’après Didier Rösch67, rue Buffon, 75005 Paris, France

L’X fragile, maladie moléculaire de l’adaptation

Le syndrome X fragile est souvent révélé par unretard de développement psychomoteur associé àdes troubles de la relation et du comportement. Ilse transmet dans une famille suivant une héréditénon mendélienne. Nous ne reviendrons pas ici surles modalités de la transmission héréditaire de lamaladie ; retenons que la mère d’un enfant atteintest, en pratique, porteuse et prémutée, c’est-à-dire non atteinte.

Pendant les deux premières années, les sympt-ômes sont discrets et peu spécifiques.

Même après l’âge de deux ans, devant un retardde langage, le diagnostic différentiel avec une autreencéphalopathie aussi bien qu’avec une psychoseinfantile d’origine psychogène reste délicat. Ilexiste, en effet, une large zone d’expressions symp-tomatiques entre les formes assez légères, à lalimite de la normalité, et les pathologies sévères.

Chez les filles, la pathologie s’exprime demanière plus atténuée, même si elles peuvent enêtre aussi atteintes.

Une fois le diagnostic établi chez un enfant, larecherche des personnes porteuses saines dans lafamille peut être envisagée en vue d’un conseil géné-tique. Outre la connaissance du mode de transmissionde la pathologie, il est alors nécessaire d’avoir pré-sent à l’esprit les conséquences psychologiques etdéontologiques qu’implique une telle enquête.

Période néonatale et première enfance

Le diagnostic précoce est difficile. Pourtant, enraison du mode de transmission de la maladie, les

premiers signes méritent d’être systématiquementrecherchés. Une femme ayant donné naissance àun enfant X fragile a, en effet, un risque importantd’avoir d’autres enfants atteints.

Période néonatale

Grossesse et accouchement sont, le plus souvent,normaux dans l’anamnèse des personnes atteintesdu syndrome de l’X fragile. Cependant, la fréquen-ce des complications néonatales serait augmentéeen cas de prématurité, d’anoxie néonatale et deconvulsions. De tels antécédents, dont l’évolutiona souvent été favorable dans un premier temps,sont de nature à égarer le diagnostic vers des sé-quelles d’encéphalopathie néonatale et peuventconduire, à tort, à négliger le bilan génétique.Citons pour mémoire également la mort subite dunourrisson dont la fréquence paraît être augmen-tée dans cette pathologie, et qui sera recherchéedans les antécédents lorsque le diagnostic d’X fra-gile est suspecté.

Signes neurologiques

Certains signes neurologiques précoces non spécifi-ques seront également recherchés, bien qu’ils soientsouvent discrets ou absents : hyperréflectivité géné-ralisée, paraplégie spasmodique, strabisme, pertur-bations de l’EEG, dilatation du IVe ventricule à lasuite d’une phase transitoire d’hypertension intra-crânienne.

Autres éléments cliniques

D’autres signes cliniques, également inconstants,peuvent aussi conduire à évoquer précocement lediagnostic : une douceur extrême de la peau, lesyeux cernés en l’absence de déshydratation, unefaiblesse des muscles oculaires, une laxitéarticulaire ; et chez l’enfant un peu plus âgé, cettehyperlaxité peut contraster avec une posture glo-balement enraidie.

Progressivement et plus ou moins précocement,le visage peut présenter un aspect caractéristiqueavec une macrocéphalie, un allongement du

COMPTE RENDU DE CONGRÈS

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visage, de grandes oreilles plus ou moins décolléeset des lèvres charnues.

Boué et Contejan, dans leur excellent opusculeL’X fragile, maladie moléculaire de l’adaptation,attirent notre attention sur le diagnostic différen-tiel avec le gigantisme cérébral car ces enfants àgrosse tête et larges fontanelles sont souvent net-tement en avance sur le plan staturopondéral.

La macrogénitosomie est trop rare et trop peuspécifique pour constituer un bon élément diagnos-tique. La macro-orchidie est, quant à elle, surtoutnette après la puberté.

Le développement psychomoteur précoce

C’est très souvent le retard psychomoteur et sur-tout, un peu plus tard, le retard de langage quiconduiront au diagnostic. Mais celui-ci ne pourraêtre posé que vers deux ou trois ans, dans lemeilleur des cas. Classiquement, le dévelop-pement psychomoteur est peu perturbé pendant lapremière année chez les enfants porteurs du syn-drome X fragile. Pourtant, l’évolution ultérieurerévèle des anomalies du tonus et de la coordinationqui, vraisemblablement, existaient déjà dans lespremiers mois. En l’absence de recherche systéma-tique du syndrome par des explorations biologi-ques, l’examen tonicopostural du nourrisson est,sans doute actuellement, le meilleur moyen des’orienter vers des diagnostics plus précoces decertaines « maladies rares » et du syndrome X fra-gile en particulier.

De telles observations et les rééducations, qui enpermettent l’exploration détaillée, supposent uneétroite collaboration du pédiatre avec le psycho-motricien, le kinésithérapeute, parfois l’orthopho-niste, pour ce qui concerne la motricité de la zoneoropharyngée. Il arrive quelquefois qu’un psycho-logue, connaissant bien ces pathologies, inter-vienne en soutien aux familles. Certains, cepen-dant, en proposant une rééducation précoce,craindront d’éveiller chez les parents une anxiétésusceptible de perturber la spontanéité de leursrelations avec leur enfant. Une telle démarchedemande, en effet, beaucoup de tact, primum nonnocere. Pourtant, si celle-ci est correctementinvestie par la famille, conduite avec mesure etdans une dynamique ludique, elle ne peut guèreentraîner d’effets négatifs. Elle présente, enrevanche, plusieurs avantages :

confirmer et préciser les troubles observés lorsde la consultation et rassurer les parents encas d’évolution rapidement favorable ;

renforcer le travail thérapeutique lorsque lesparents persistent, et par-là, améliorer lepronostic évolutif en permettant à l’enfantd’installer des modes de compensation duhandicap mieux adaptés que ceux qu’il adoptespontanément ;nourrir le dialogue avec les parents autour desdifficultés de l’enfant et apporter des répon-ses thérapeutiques dans lesquelles ils peuventeux-mêmes s’engager.

Cependant, il est clair que, dans une telleapproche, la prise en compte des dimensions psycho-affectives dans toute leur complexité est au moinsaussi importante que la compétence neuro-cognitive. Insistons sur ce point car une visionéthologique, sinon mécaniste, du tout petit estsans cesse une tentation pour le neuropsychologue,et peut conduire à des attitudes profondémentantithérapeutiques.

Le retard psychomoteur s’installe

C’est le plus souvent le retard de langage chez unenfant instable et maladroit qui alerte les parents,le pédiatre et les éducateurs. Comme un oiseau encage, l’enfant semble se débattre pour trouver saplace dans un monde dont le sens paraît lui échap-per. Il est agité, anxieux, parfois insomniaque. Il neparvient pas à se concentrer, et son activité désor-donnée prend un aspect impulsif parfois inquié-tant.

La posture adoptée est parfois caractéristique.Les pieds plats et l’hyperlaxité articulaire contras-tent avec une attitude tendue qui affecte l’ensem-ble du corps et le précipite en chute avant lors deses déplacements. L’équilibre est mal assuré et lepolygone de sustentation légèrement élargi.

Le langage est non seulement retardé maislogorrhéique et mal structuré. Impulsions verbales,persévérations et écholalies sont fréquentes etabondantes, occupant souvent l’essentiel du dis-cours. L’enfant semble peu à peu apprendre desphrases « clichés », qu’il utilisera avec plus oumoins d’à propos, mais qui lui permettront de par-ticiper aux échanges verbaux de son entourage.

Dans nos rencontres avec des enfants et des ado-lescents porteurs du syndrome, notre attention aété attirée par un rapport très particulier entre lelangage et l’action, qui apparaissent comme malliés l’un avec l’autre. Le signe le plus net de cettesituation est la difficulté de l’enfant à obéir à cer-taines consignes bien qu’il paraisse les compren-dre, ou à réaliser, sur ordre, des tâches qu’il con-naît et apprécie. Inversement, l’enfant a du mal àdécrire une tâche qu’il effectue pourtant sans dif-

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ficulté. Ceci risque à tout moment de provoquerdes malentendus entre l’enfant et son entourage,et aggrave l’anxiété et les troubles du comporte-ment des uns et des autres. Lorsqu’il s’installe pro-fondément, ce malentendu peut rendre compte dela tendance qu’ont certains enfants porteurs dusyndrome à s’enfermer dans une position quasi-autistique.

Le maintien en milieu scolaire dépend de latolérance du lieu d’accueil tout autant que destroubles cognitifs de l’enfant. En tout état decause, un soutien rééducatif et psychologique estindispensable dès l’installation du retard de lan-gage. Une orientation vers une structure d’éduca-tion spécialisée sera souvent bien indiquée, pourvuque l’équipe éducative ait une bonne connaissancedu syndrome.

La chimiothérapie, de toute manière symptoma-tique, sera prudente et conduite de préférence parun praticien connaissant bien les encéphalopathiesde l’enfant. Le risque est de vouloir réduire à touteforce les troubles du comportement et de renfor-cer par-là même l’isolement. La voie thérapeu-tique vise à canaliser peu à peu l’agitation à traversdes activités ludiques et pédagogiques, tout en res-pectant le goût de l’enfant pour le mouvement ;cette volonté d’agir, compte tenu des difficultéslangagières, est, en effet, pour lui, l’instrumentprivilégié de découverte du monde et des appren-tissages.

Une observation attentive de l’enfant dans sondéveloppement moteur et linguistique devraitvers quatre ou cinq ans assez vite orienter versl’hypothèse de syndrome X fragile. La collabo-ration entre médecin, psychologue, éducateuret rééducateur est essentielle pour conduire audiagnostic positif et ne pas s’égarer dans le laby-rinthe des « troubles hypercinétiques » et des« dysharmonies évolutives ».

Accompagner les parents

Dès qu’une anomalie du développement psycho-moteur est suspectée, la question de l’accompagne-ment des parents est posée.

Un trouble du développement

Il est parfois difficile de conserver la confianced’une famille tout au long des diverses étapes quivont conduire au diagnostic de pathologie géné-tique et de retard de développement intellectuel.Il est souvent utile de collaborer avec des spécia-listes (psychologues, éducateurs et rééducateurs,

mais également neurologues, généticiens et psy-chiatres). Plusieurs rencontres, et souvent plu-sieurs avis, sont généralement nécessaires pourconduire au diagnostic, et également pour qu’unefamille puisse comprendre et assumer les difficul-tés si particulières qu’induit la pathologie de leurenfant. La mise en place d’un réseau de collabora-tions évite, de surcroît, aux parents une errancechaotique de médecin en médecin et l’anxiété queprovoquent des avis incoordonnés, et qui peuventparaître contradictoires.

En l’absence d’antécédents familiaux, le dia-gnostic est rarement évoqué d’emblée. Mais il estsouvent impossible, devant le tableau clinique,d’apporter aussitôt des éléments de diagnostic et,à plus forte raison, de pronostic. Or, il reste essen-tiel de ne pas laisser la famille s’installer, face à lasouffrance de l’enfant, dans le silence, l’anxiété etle non-dit. Force est alors d’essayer de nouer unealliance thérapeutique avec les parents.

Une alliance thérapeutique

Malgré l’ignorance où se trouve souvent le médecinà ce stade, l’alliance sera le plus souvent accep-tée, si le médecin prend en compte simultanémentces trois points de vue : réduire, caractériser,nommer. Là, sera le début d’un long dialoguethérapeutique :

réduire : diminuer l’anxiété des parents etaméliorer les performances de l’enfant. Cesdeux axes de travail sont toujours complémen-taires et indissociables l’un de l’autre. Lescentres d’action médicale spécialisée précoceet certains services d’éducation spécialisée etde soins à domicile associent, en général, cesdivers praticiens et sont une aide efficace pourles familles ;caractériser : il est essentiel de ne pas s’arrê-ter à des notions vagues de troubles du déve-loppement ou de la relation, mais d’enpréciser le plus possible la nature ainsi que lescirconstances qui les majorent ou les dimi-nuent. Il s’agit, pour les parents, en collabora-tion avec les professionnels, d’apprivoiser peuà peu l’angoissante étrangeté de leur enfant.C’est à travers cette démarche d’observationactive que le médecin, pour sa part, va pouvoirformuler des hypothèses quant au diagnostic ;nommer : la famille va peu à peu s’approprierle vocabulaire des professionnels et surtout lesnotions qu’il recouvre. Dès lors, lorsqu’il pour-ra être établi, le diagnostic ne sera pas un motabstrait, mais un outil conceptuel permettantd’affronter une situation douloureuse avec

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moins d’anxiété. À ce titre, la recherche dudiagnostic est, en elle-même, un acte théra-peutique.

Les conséquences du diagnostic

Dans la mesure où un travail a déjà été entreprisavec l’enfant, celui-ci ne sera pas brutalement mo-difié par le diagnostic. En revanche, la mise à jourd’une pathologie héréditaire va profondément af-fecter la dynamique de la famille. Les modalités detransmission du syndrome et les risques de surve-nue, lors d’une grossesse à venir, auront été expli-qués à la famille par le généticien au moment de laconfirmation biologique du diagnostic. Toutefois,l’expérience montre abondamment que ces expli-cations sont rarement entendues lors du premierentretien tant est violent le choc provoqué par larévélation d’une pathologie lourde et définitive. Ilrevient donc aux autres interlocuteurs des parentsde reprendre et d’approfondir le dialogue autourde la maladie de leur enfant et de son caractèrefamilial ; éventuellement de conseiller une nou-velle consultation en génétique.

La mère de l’enfant va avoir, en effet, à assu-mer la charge d’annoncer le diagnostic aux autresmembres de sa famille qui, à leur tour, se verrontproposer un examen génétique. Il est important dela soutenir dans cette démarche qui n’est jamaissimple, et peut se révéler extrêmement doulou-reuse dans certaines constellations familiales. Uneguidance psychothérapique paraît toujours indi-quée à ce moment. Les conseils du pédiatre et dumédecin traitant seront déterminants pour con-vaincre les parents de l’utilité d’un tel travail.

Une fois que l’accompagnement des parentssera engagé et que ces derniers auront installé lespremiers points d’appui nécessaires au maintien del’équilibre familial, il sera utile de les orienter versune association de parents d’enfants porteurs dusyndrome. Ces associations jouent un rôle essentielpour diffuser les connaissances et soutenir lesrecherches relatives aux maladies rares. Elles peu-vent, en outre, constituer un nouveau et solidepoint d’appui pour certaines familles désireuses departiciper à leur action.

La question des enfants à venir

Il n’est malheureusement pas exceptionnel que lamère soit enceinte au moment du diagnostic. Undialogue s’installera alors autour d’un éventueldiagnostic prénatal avec toutes les difficultés etles cas de conscience que peuvent soulever de telsentretiens. La situation sera généralement très

tendue, car les parents doivent décider dans l’ur-gence alors qu’ils sont sous le choc de la révélationde la pathologie de leur enfant précédent. La col-laboration avec l’obstétricien est ici capitale naturel-lement. Un certain nombre de délais seront techni-quement inévitables, il importe de l’expliquer auxparents et, en même temps, de mettre tout en œu-vre pour ne pas allonger ces délais, ce qui rendraitd’autant plus difficile le choix d’une éventuelle in-terruption de grossesse.

Évidemment, le diagnostic prénatal sera systéma-tiquement proposé aux familles à chaque grossessedès lors qu’un des enfants est porteur du syndrome Xfragile. Les décisions restent difficiles à prendre maisle contexte, à condition que l’accompagnement aitété correct lors du premier diagnostic, est moins dra-matique que dans le cas précédent. Il n’apparaîtjamais souhaitable de tenter d’influencer la décisiond’une femme et d’un homme lorsqu’il s’agit de leurchoix de mettre au monde des enfants handicapés ounon. Informer, expliquer, écouter et soigner, ceci estdéjà bien délicat, chacun le comprend, dans le cas dusyndrome X fragile.

Les diagnostics retardés

Bien que nous puissions espérer des diagnostics deplus en plus précoces, le syndrome X fragile estvraisemblablement encore souvent méconnu. Denombreuses déficiences intellectuelles plus oumoins « psychotisées » peuvent relever de ce syn-drome qui sera découvert à l’occasion d’une explo-ration génétique de la pathologie.

Chez le grand enfant, l’adolescent ou l’adulte, lediagnostic est moins difficile que chez le petitenfant. Un bilan clinique minutieux et une consulta-tion auprès d’un psychiatre, d’un neurologue oud’un généticien connaissant bien le syndrome, per-mettent, en principe, d’éviter de multiplier inutile-ment les examens biologiques négatifs. Un tel bilanprésente, en outre, l’avantage de préparer la per-sonne porteuse et sa famille à la révélation de lamaladie, de ses aspects caractéristiques et de soncaractère héréditaire. L’intérêt du diagnostic estalors double :

il permet, d’une part, de proposer à tous lesmembres de la famille un entretien de conseilgénétique ;il conduit, d’autre part, à réorienter de mani-ère plus pertinente le travail éducatif et thé-rapeutique proposé à la personne porteuse. Lerepérage des troubles de la communicationverbale, inhérents au syndrome permet sou-vent, en effet, d’installer avec cette personneune meilleure relation. Lorsque les troubles du

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comportement diminuent, les traitementssédatifs peuvent être allégés et de nouvellesperspectives éducatives être envisagées.Cependant, il faut admettre que, dans notreexpérience, les troubles relationnels sontd’autant plus difficilement réversibles qu’ilssont depuis longtemps fixés. C’est une raisonde plus pour souhaiter une rééducation et undiagnostic aussi précoces que possible.

Conclusion

Il n’existe actuellement aucun moyen de« guérir » un enfant porteur du syndrome X fragile.Pourtant, le rôle du médecin est essentiel pour per-mettre à l’enfant et à ses parents de limiter les con-séquences de cette « maladie de l’adaptation ».

Nous avons vu combien il est importantd’accompagner la famille pour qu’elle parvienne àtisser le réseau d’aides spécialisées dont l’enfant abesoin pour son développement. La rééducationorthophonique de l’enfant et le soutien psycho-logique de la famille au moment de l’enquêtegénétique, apparaissent comme les piliers du tra-vail thérapeutique. Toutefois, nous devons souli-gner tout l’intérêt d’une rééducation psychomo-trice précoce devant un retard psychomoteurmême relativement discret. Conduite par un prati-cien averti, elle sera parfois la clef du diagnostic.En tout état de cause, et c’est peut-être icil’essentiel, la rééducation et la recherche du dia-gnostic seront toujours menées en parallèle.

Les possibilités locales en matière de soins et depédagogie seront très diverses. Le contexte fami-lial sera également très différent d’une situation àl’autre. Enfin, la pathologie elle-même sembled’expression variable. Il serait donc illusoire dechercher à fixer un protocole unique pour la priseen charge de cette pathologie. Autour dusyndrome X fragile viennent se rassembler toutesles questions liées au diagnostic et à la prise encharge des maladies rares d’origine génétique. Lesyndrome X fragile pose, en même temps, les ques-tions de la pédagogie et des rééducations desenfants porteurs d’encéphalopathies, et tout par-ticulièrement celles liées à l’intrication des trou-bles cognitifs et relationnels.

Pour être atteintes d’une pathologie rare, lespersonnes porteuses d’un syndrome X fragile nousconduisent, on le voit, à des réflexions très géné-rales. Gageons que ce que nous apprendrons avecelles — et il reste tant à découvrir — est de natureà venir éclairer le sens et la finalité de nos prati-ques dans leurs aspects les plus actuels.

Des aspects moléculaires à la prise en charge quotidienne

D’après Jean-Paul Bonnefont, Bernard Aral,Roselyne Gesny, Julie SteffannHôpital Necker des enfants malades, 149, rue desSèvres, 75015 Paris, France

Épidémiologie des retards mentaux

Les retards sévères, un coefficient intellectuel(QI) inférieur à 50 sont de l’ordre de 4 à 5/1 000dans la population générale. Chez les garçons, lafréquence est d’environ 1/4 000–1/9 000. Chezles filles, la fréquence est de 1/7 000–1/15 000,selon les séries. Cela représente 20 à 40 % des re-tards mentaux liés à l’X. Il s’agit donc bien de lacause la plus fréquente de retard mental hérédi-taire sous nos climats.

En ce qui concerne les transmetteurs, nonatteints mais susceptibles de transmettre lamaladie : chez les garçons, la fréquence est del’ordre de 1/800 et, chez les femmes de l’ordre de1/250 en général.

Historique

Il y a plus d’un siècle, dans les asiles d’aliénés, lesmédecins avaient remarqué que les garçons avecdes retards mentaux étaient plus nombreux que lesfilles.

C’est au milieu des années 1940 qu’une bonnedescription du syndrome a été réalisée.

La fragilité de l’X sur un caryotype a été identi-fiée en 1969. C’est Catherine Turleau qui a localiséprécisément le gène en Xq 27.3.

Les véritables progrès dans la compréhension dumécanisme du syndrome sont apparus au début desannées 1990 où, à la fois l’équipe de Jean-LouisMandel à Strasbourg et une équipe américano-hol-landaise ont permis la première description de ceque l’on appelle les mutations instables, et ontisolé le gène FMR1 (Fragile Mental RetardationOne). Cette mutation associe une instabilité de tri-plets nucléotidiques (cytosine guanine guanine,CGG) à une hyperméthylation de la région enamont du gène.

Un an plus tard était isolé un autre site fragile,très proche du FRAXA, le FRAXE, qui est beaucoupplus rarement en cause dans les retards reliés à l’X.

Dans les années 1995–2000, les recherches ontpermis de mettre en évidence les mécanismes pou-vant présider à ce retard mental, en particulieravec l’isolement de la protéine FMRP, impliquée

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dans le métabolisme des ARN (trait d’union entrele noyau et les protéines).

En 2003, une équipe américaine, conduite parPaul Hagerman, a décrit, chez certains adultes por-teurs de ce qu’on appelle une prémutation (trans-metteurs sains), un syndrome neurodégénératif quisemble très grave (FXTAS pour Fragile X Tremorataxia syndrome).

Clinique

La dysmorphie

Avant cinq ansMême dans sa forme stéréotypée, le diagnosticchez les plus jeunes enfants est difficile. Il fautd’abord penser à chercher une macrocéphalie. Ysont souvent associés des oreilles larges, un regardpeu expressif, une bouche souvent ouverte, destraits un peu grossiers, des paupières cernées, desiris clairs, une peau douce, une hyperlaxité liga-mentaire ou un affaissement de la voûte plantaire.

Après cinq ansLe tableau devient plus évocateur chez les garçonsavec une macrocéphalie, un visage allongé, desoreilles larges, un front et un menton relativementsaillants, une grande taille, des pieds plats, desdoigts un peu larges, avec souvent des anomaliesstatiques rachidiennes. À partir de la puberté, legarçon peut développer un macro-orchidisme quin’est pas constant (dans environ trois quarts descas). Le diagnostic est souvent plus difficile chezles filles.

Le retard mental

Ce retard mental, constant chez les garçons, estprésent chez environ trois quarts des filles. Leretard s’accroît à partir de l’adolescence. Il fautdonc essayer de faire un diagnostic précoce pourpermettre à ces enfants d’acquérir un maximum deconnaissances avant l’adolescence, car les capaci-tés d’apprentissage déclinent par la suite.

Il y a un retard de l’apparition du langage : unediction particulière, une voix un peu monotone.Ces enfants ont du mal à se repérer dans l’espaceet dans le temps. Ils présentent très souvent destroubles du comportement, avec un déficit del’attention pouvant conduire au diagnostic. Ils sontsouvent hyperactifs, leur capacité de concentra-tion est extrêmement labile. Ils présentent parfoisun comportement pouvant se rapprocher d’un

autisme. Enfin, ces enfants, garçons comme filles,sont extrêmement anxieux.

Mode de transmission

Depuis 1969, on sait que la maladie est transmisepar le chromosome X. À cette époque, on savaitdéjà identifier la fragilité du chromosome X àl’aide du caryotype, qui était souvent pris en dé-faut (faux-négatifs).

Comme les garçons étaient manifestement plusatteints que les filles, les chercheurs ont penséqu’il s’agissait d’une maladie dominante liée à l’X.Cependant, il existait de nombreuses incohérencespar rapport au schéma traditionnel de transmissionétabli selon les lois de Mendel, amenant à évoquerl’existence d’une pénétrance (rapport du nombredes sujets exprimant un phénotype clinique nom-bre des sujets porteurs de la mutation) incomplèteavec expressivité variable. Or, deux facteursinfluencent la pénétrance de la maladie :

le premier facteur désigne la mutation qui estl’expansion d’une série de triplets nucléoti-diques (cytosine guanine guanine). La taille etla stabilité de ce triplet déterminent lapénétrance ;le second facteur, uniquement pour les indivi-dus de sexe féminin, est l’inactivation aléa-toire de l’X.

En localisant le gène FMR1, au début des années1990, les chercheurs se sont aperçus qu’il y avaitdans la région non traduite très proximale de cegène, une répétition de triplets CGG. Or, dans lapopulation normale, il existe cinq à 50 tripletsavec, dans la majorité de la population 30–31 CGG.Inversement, chez les sujets atteints, il y a plus de200 CGG associés à une hyperméthylation de larégion correspondante du gène, alors que les trans-metteurs apparemment sains possèdent entre cin-quante et 200 triplets CGG. Ces derniers ne pré-sentent pas d’anomalies de méthylation : le gèneest fonctionnel, il envoie un message à la cellulequi synthétise la protéine. Ces personnes n’ont pasle syndrome X fragile, mais elles peuvent présenterune ménopause précoce et le syndrome FXTAS(syndrome neurodégénératif grave de l’adulte). Iln’a jamais été observé de passage d’une généra-tion normale à une génération à mutation com-plète, ce qui suggère qu’il faut de très nombreusesgénérations pour voir émerger une mutation com-plète à partir d’X « normaux ». En revanche, l’ins-tabilité transgénérationnelle du nombre de tripletsCGG peut faire évoluer, en une génération, uneprémutation vers une mutation complète. Ce phé-nomène s’observe uniquement en cas de transmis-

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sion maternelle et se produit avant la fécondation(durant la gamétogenèse féminine).

Transmission des personnes porteuses d’une mutation complète

Les hommes porteurs de la mutation complèten’ont jamais de filles atteintes, celles-ci ne serontque transmettrices. En revanche, les femmes por-teuses de la mutation complète, à chaque foisqu’elles transmettent l’X pathologique à leur en-fant (une fois sur deux), celui-ci sera porteur d’unemutation complète, avec un retard mental dans100 % des cas si c’est un garçon, et un risque de70 % de retard mental si c’est une fille.

Transmission des personnes prémutées

Un homme prémuté peut transmettre sa prémuta-tion à toutes ses filles, mais ne transmettra jamaisde mutation complète. Les filles avec une prému-tation ne seront pas malades (Fig. 1).

En revanche, si le sujet transmetteur d’une pré-mutation est de sexe féminin, la transmission del’allèle morbide aura lieu une fois sur deux, le plussouvent, avec une instabilité du nombre des tri-plets CGG ; la prémutation étant susceptible de secontracter (rarement) ou d’augmenter, le plus sou-vent. Si elle augmente au-delà de 200 CGG, il y amutation complète avec risque élevé de retardmental. Les paramètres qui influencent cette ins-tabilité sont :

le sexe du parent transmetteur (cf. ci-dessus)sans qu’il y ait actuellement d’explication à cephénomène ;le nombre de triplets CGG si le parent trans-metteur est de sexe féminin :

une femme porteuse d’une prémutation del’ordre de soixante triplets aura un risqued’environ 10 % de transmettre cette anoma-lie sous la forme d’une mutation complète(dans l’éventualité où elle transmet l’allèlemorbide, c’est-à-dire une fois sur deux) ;

une femme porteuse d’une prémutation del’ordre de soixante-quinze triplets aura unrisque d’environ 75 % de transmettre cetteanomalie sous la forme d’une mutation com-plète (dans l’éventualité où elle transmetl’allèle morbide, c’est-à-dire une fois surdeux) ;une femme porteuse d’une prémutation ≥ 100triplets aura un risque de 100 % de transmet-tre cette anomalie sous la forme d’une muta-tion complète (dans l’éventualité où elletransmet l’allèle morbide, c’est-à-dire unefois sur deux) ;

la présence de triplets AGG qui interrompentla série pure des CGG.

Biologie

Le gène, localisé dans le noyau des cellules, estcomposé de fragments appelés exons dont la plu-part comportent une partie de l’information néces-saire à l’envoi d’un message (« ARN messager »),qui sera transmis au cytosol cellulaire pour être« traduit » en une protéine. Dans ce gène, il y adix-sept exons. La série des triplets CGG est dansla partie non traduite du premier exon. Cette par-tie ne participe pas à la formation de la protéine.La mutation complète ne correspond pas à uneanomalie de structure de la protéine. Il s’agit, enfait, d’une absence de production du « messagerdu gène », qui empêche la protéine d’être produi-te. La protéine concernée (FMRP) comporte :

des domaines d’interaction avec des ARN mes-sagers d’autres protéines ;des domaines d’interaction avec d’autresprotéines ;des domaines qui permettent à la protéineFMRP de faire « la navette » entre le noyau etle cytosol des cellules dans lesquelles elles’exprime.

Diagnostic

Actuellement, le diagnostic du syndrome X fragilerepose uniquement sur la biologie moléculaire, carle caryotype expose à des risques de faux-négatifs.

Le Southern blot (technique apparue en 1975)demande une dizaine de jours aux généticiens.Il est cher mais très efficace. Il permet de faireun diagnostic prénatal, postnatal et dedépister des transmetteurs quelle que soit lataille de leur prémutation.La PCR (technique apparue en 1985) est plusfacile, moins coûteuse et plus rapide que leSouthern blot. En revanche, elle ne permetFigure 1

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pas de détecter une mutation complète. Elle apour intérêt essentiel d’aider au conseil géné-tique. Elle permet d’évaluer précisément lenombre de triplets CGG chez une femme trans-mettrice et porteuse d’une prémutation. Com-me nous l’avons vu précédemment, il estimportant de pouvoir évaluer précisément lenombre de triplets CGG puisque cela condi-tionne le risque, pour ces femmes, de trans-mettre une mutation complète.

L’étude de ségrégation des marqueurs poly-morphes liés au locus FMR1 en Xq 27.3 est in-dispensable à la réalisation d’un diagnosticprénatal ou préimplantatoire.

Quand peut-on proposer un diagnostic prénatal ou préimplantatoire ?

Dès que l’on a identifié, chez la femme, une pré-mutation ou une mutation complète. Dans ce cas,la consultation génétique préalable est obligatoire.Il faut recueillir le consentement écrit des patientstestés (les lois de bioéthique très contraignantesne permettant pas d’obtenir et d’analyser l’ADNsans le consentement des patients). Il faut confir-mer la présence d’un FRAXA et non pas d’unFRAXE. Il faut calculer le nombre de triplets CGGpour évaluer le risque, pour la femme et le couple,d’avoir un enfant atteint et de transmettre unemutation complète. Il faut analyser les parents etl’enfant à l’aide des marqueurs polymorphes pourpouvoir « suivre à la trace » la ségrégation du chro-mosome muté. Il faut, durant la consultation deconseil génétique prénatale, évoquer la situationredoutable et douloureuse où l’enfant à naîtres’avère être une fille qui portera une mutationcomplète.

En effet, parmi les filles qui portent une muta-tion complète, seules 60 à 70 % de ces filles serontporteuses d’un retard mental, alors que les autresiront bien (du fait de l’inactivation prédominantede l’X morbide). Dans l’état actuel de nos connais-sances et de nos capacités, il n’est pas possible dedire qu’une fille porteuse de la mutation complètesera dans la population de celles qui vont bien oude celles qui vont mal. On peut donc imaginer ledilemme du couple qui va interrompre une gros-

sesse pour une fille, qui « pourrait » être handica-pée.

Quelques données chiffrées

Il y a quelques années, le ministère de la Santé aproposé de créer des réseaux de laboratoiresspécialisés dans le dépistage de certaines maladiesgénétiques (elles sont très nombreuses), et il est àl’instigation de la création d’un réseau spécialiséen neurogénétique.

En France, il existe près d’une trentaine delaboratoires pour le diagnostic du X fragile. Nousavons pu colliger toutes les données dont nous dis-posions et les regrouper grâce à une initiative del’équipe du laboratoire de Jean-Louis Mandel àStrasbourg. Le taux de détection dans la popula-tion des sujets atteints de retard mental est del’ordre de 5 %.

Le pourcentage de demande du test chez lesfilles, qui était de 12 % en 1997, est passé à 30 %actuellement. Le syndrome X fragile n’est pas seu-lement une maladie de garçon, elle touche égale-ment les filles. Cette progression de 12 à 30 % estencourageante, car elle signifie que l’on connaîtde mieux en mieux la pathologie. Le taux de détec-tion de la mutation complète a chuté, tant pour lesgarçons que pour les filles, et cela en raison d’unscreening effectué plus largement (avec des critè-res cliniques de dépistage moins stricts).

Âge moyen de dépistageL’âge moyen en 1994 était de seize ans, il est passéà onze ans et cinq mois ans en 1997. Aujourd’hui,l’âge médian est de cinq ans et huit mois.

Proportion des cas familiauxIl y avait 66 % des cas familiaux en 1991–1994, et ily en a 41 % actuellement. Cela veut dire que le tra-vail des pédiatres et des médecins commence àporter ses fruits. L’objectif à atteindre est, biensûr, d’être capable de faire le diagnostic dès lepremier cas, pour éviter la dissémination intrafa-miliale de la maladie.

C. Abadie

doi:10.1016/j.jpp.2005.08.001