Diffusion des antibiotiques dans l'oreille. Limites de l'apport de cette information

M~d Mal Infect. 1992 ; 22, Special : 95 A 102

Diffusion des antibiotiques dans roreille. Limites de rapport de cette information*

B. QUINET**, P. BI~GU]~**

RESUME Lors d'une otite aigui~, rantibiotique choisi doit avoir au site rn0.me de rinfection une concentration efficace sur les principaux germes responsables. Actuellement

les o,tudes de diffusion des antibiotiques usuels sont nombreuses et le plus souvent realis~es lots de la pose d'aerateurs transtympaniques au cours d'otites s0.reuses. Pour de nombreux antibiotiques, il a ete montro, que la diffusion auriculalre est meilleure lots d'otite aigu~ que pendant une otite sereuse. Les dosages sont clifficiles a pratiquer. Les concentrat ions auriculaires doivent ~tre interpreto,es en foncldon des CMI des diffo,rents germes en cause. La po,netration souvent faible des antibiotiques darts roreille moyenne incite A recommander des posologies o,levees en respectant les contraintes d'intervalle de prise pour le traitement des otites.

Mots-ch~s : Peno`tration auriculaire des antibiotiques - Otite - Diffusion tissulaire.

Le succ(~s du traitement de rotite do`pend de rinterac- tion complexe entre de nombreux facteurs apparte- nant A rhOte infecte, au germe responsable et A rantibiotique utilise. Cependan t le t ra i tement des otites aigues de l'enfant par rantibiotho,rapie n'est plus remis en cause. La conduite de rantibiotherapie, c'est-~-dire le choix de l'antibiotique, et les modalites de son administration, posologie, rythme et duree, doit ro,pondre aux exigences de toute infection : rantibiotique choisl cloit avoir au site meme de rinfection, ici la muqueuse de roreille m o y e n n e et le liquide auriculaire, une concentrat ion qui demeure superleure aux valeurs ac- tuelles des CMI des prlncipaux germes reconnus responsables. II est donc important pour le clinicien, clans cette pathologie egalement, d'avolr une appreciation de la po,n~tration des antibiotiques clans roreille : c'est un des facteurs qui permettra de so`lectionner les me- dicaments utilisables dans l'otite. Jusqu'aux travaux de Silverstein (32), en 1966, il n'y avait aucune preuve que les antibiotiques alors utilis~s, la po,nlcilline et les tetracyclines, po`netraient clans roreille ~ des taux effi- caces au cours de l'otite aigue. Maintenant de nom-

* Rapport present& lors de la Quatri(~me Conf&ence de Consensus en Th&apeutique Anti-ln[ectieuse, tenue A Lille le 18 octobre 1991. ** Consultation de P~diatrie, Pathologie Infectieuse et Tropicale, HOpital Trousseau, 26 avenue du Docteur A. Netter - F-75012 Paris.

breuses o,tudes sont disponibles mais leur ro`alisation se heurte ~ de multiples difficultes en particulier en pe- diatrie. Quant aux interpretations des resultats elles ont leurs limites sur lesquelles nous reviendrons.

GI~NI~RALITI~S ET PRI~REQUIS DE CES i~TUDES

Les travaux experimentaux chez ranimal sont quasi inexistants au contraire d'autres infections comme les mo`ningites, les endocardites ou les pyo`Iono,phrites (10, 20). Les dosages chez les volontaires sains sont impossibles. Une des principales difficulto`s de ces o`tudes est robtention et le recueil d'o,chantiilons de muqueuse et de liquide auriculaire au cours des otites aigu~s apr~s administration d'antibiotiques mo,me Iorsqu'une paracent(~se est justifio,e. II faut en effet porter le dla- gnostic d'infection aigui~, administrer une ou plusieurs doses de l'antibiotique choisl puis s'il s'est constituo, un o,panchement ou s'il persiste, effectuer la paracent(~se ou la tympanocent~se pour le recuell des secretions. Sur le plan o`thique il faut o`galement que ce geste soit justifio` par ro`tat clinique du patient ou la no,cessito` d 'obtenir un r ense ignemen t bacto,riologique. C'est pourtant le protocole de Bass en 1971 (3) qui pratique un pro,l(~.vement ~ la 24 e heure d'une otite aigu~ pour le dosage de rerythromyclne. Plus complexe est le protocole de Puhakka en 1982 (28) qui fait une pre-

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mitre paracent~se ~ vis~e bact~riologique le jour du diagnostic puis une nouvelle le 3 e jour du traitement par le cefadroxil chez 14 des 50 enfants inclus dans cette ~tude clinique, bact~riologique et cin~tique. Aus- si la plupart des investigateurs ont tourn~ cet ~cueil et ont profit~ du hombre croissant d'insertions d'a~rateurs transtympaniques lors d'otites chroniques s~- reuses pour obtenir des ~chantillons de liquide auriculaire apr~s l'administration contr01~e d'antibiotiques (16). Cette situation n'est pas id~ale cependant, car ces patients ont une pathologie chronique et la diffusion dans le liquide s~reux, muqueux ou dans la glu n'est sans doute pas directement superposable ~ ce qui se passe clans rotite moyenne aigu~ (17, 24, 32). La diffusion tissulaire d'un antibiotique ~ partir du compartiment sanguin d~pend de plusieurs facteurs (39) : les pH respectifs du compartiment tissulaire et de l'antibiotique, la liposolubilit~, la liaison aux prot~ines de rantibiotique car seule la partie non li~e de l'antibiotique passe clans les tissus et est active, le passage d~- pend ~galement de la concentration en prot~ines clans le compartiment tissulaire, enfin du poids mol~culaire de rantibiotique. La concentration prot~ique et la liaison de rantibiotlque aux prot~ines jouent ~galement un r01e dafls l'~limination clu produit des tissus vers le compartiment sanguin. La distribution des antibiotiques dans la muqueuse et le liquide auriculaire ainsi que leur excretion se font par m~canisme passif (26). Pour des raisons ~videntes techniques et ~thiques nous ne disposons pas d'une v~ritable pharmacocin~tique tissulaire clans cette pathologle, car un seul ~chantillon est pr~lev~ h temps fixe apr~s la prise de rantl- biotique. Parfois les investigateurs contournent cette difficult~ sur des s~ries plus grandes de patients en faisant varier les intervalles entre la prise d'antibiotique et la paracent~se (22). II faut pour cela des s~ries de patients homog~nes pour la pathologie et l'~ge. Ces ~tudes permettent d'obtenir un profil pharmaco- dynamique : vitesse de p~n~tration (24) ou d'~limination (26), p~n~tration en phase aigu~ ou Iors de la gu~rison (24, 33). Les travaux r~alis~s apr~s doses multiples d'antibiotiques sont plus proches de la pratique quotidienne et sont importants ~ r~aliser pour des antibiotiques ~ vitesse de p~n~tration relativement len- te comme les macrolides.

Toutes les ~tudes nous renseignent ~galement sur les taux s~riques de rantibiotique au moment clu pr~l~vement auriculaire ou au pic s~rique. Ce taux s~rique n'est pas pr~dlctif du passage et de l'efficacit~ de Pan- tibiotique mais il permet une estimation de la diffusion en calculant le rapport de la concentration auriculaire sur la concentration s~rique. Ce pourcentage permet de comparer les travaux des diff~rentes ~quipes (5, 14). II est d'autant plus important de disposer des concentrations s~riques que rantibiotique a ~t~ utilis~

par voie orale, la variabilit~ de l'absorption digestive pourrait crier un biais dans ranalyse des concentrations tissulalres surtout lots des r~sultats nuls. Krause (22) calcule ce pourcentage au pic tissulaire et s~rique de l'antibiotique. Ceci n'est possible que clans une ~tude cin~tique : ramoxicilline a u n pic s~rique ~ 1 heure, son pic auriculaire est entre 2 et 3 heures, la diffusion est de 4 1 % au pic.

La qualit(~ du liquide recueilli darts l'otite chronique, s~rosit~ ou glu en fait un produit biologique difficile closer ce cl'autant que la quantlt~ est tr~s petite et les recueils successifs ou multiples impossibles. Un biais de dosage est la contamination h~matog~ne lots de la tympanocent~se et les aspirations souill~es de sang doivent ~tre ~limin~es (19, 32). On s'~tonne du volume de pus recueilli par l'~quipe de Bass (3), de 0,5 ~ 1 ml chez tousles patients, Iors de l'~tude de l'~rythromycine dans les otites aigu~s, sachant que les aspirations avec des pressions n~gatives sur des cavit~s tympa- niques d~j~ pathologiques peuvent ~tre dangereuses. Ces volumes tr~s faibles sont sans doute plus appro- pri~s ~ des dosages micro-biologiques bien que diffi- ciles clans ces diff~rents milieux souvent tr~s visqueux. Le dosage par m~thode chomatographique (HPLC : high pressure liquid chomatography) n~cessite un vo- fume minimum de 100 mcl par ~chantillon, alors que le volume moyen recueilli est de 30 mcl et requiert alors une dilution par du s~rum sal~ (19) ou le m~lange des ~chantillons des deux oreilles (22).

Les dosages clans les larmes, la salive, de r~alisation plus facile ne sont pas corr~l(~s avec les valeurs auriculaires retrouv~es chez le m~me patient (26). Les dosages dans la muqueuse de roreille ne sont r~alisables que Iors de l'aborcl chlrurgical de la caisse tympanique, et ont (~t~ r~alis~s dans de rares cas pour le cefixime (20), le flomoxef (30) et rassociation ampicilline-sulbactam (38). Tous ces travaux concernent l'adulte et donnent plut6t des indications sur l'antibioth~rapie post op~ratoire des tumeurs ORL.

Quatre grandes familles d'antibJotiques : les p~nicillines, les c~phalosporines, les macrolides et les sulfamides ou associ~s ont fait robjet de dosages auriculaires. Par contre nous ne disposons d'aucune ~tude des aminosides ou des anti-staphylococciques et les dosages des nouvelles fluoroquinolones, possiblement int~ressantes dans certalnes otltes chroniques de radulte sont rares (2).

Les p~nicillines Les ~tudes de la p~nicilline V ou G sont int~ressantes historiquement car ce furent les premiers dosages auriculaires : Silverstein (32) d~montrait chez renfant le passage ~ un taux efficace de la p~nicilline G apr~s in-

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jection Intra-musculaire, avec un rapport concentration auriculaire sur CMI des germes (en 1968) de l'otite, plus int~ressant que celui des t~tracyclines alors couramment utilis~es dans le traitement de l'otite. En 1979 Lundgren (24) retrouvait un taux de diffusion de la p~nicilline V de 45 %, plus important dans rotite moyenne aigu~. Lors du d~roulement du traitement de l'otite moyenne aigu~ le pic auriculaire de p~nicilline di- minue 8 partir de la 36 e heure alors que le pic s~- rique reste stable. Cette diminution est concomitante de la phase de gu~rison o~ l'inflammation s'att~nue. En 1979 les taux auriculaires de la p~nicilline sont encore sup~rieurs ~ la CMI de 90 % des Haemophilus influenzae test~s (24).

Les dosages d'ampicilline et d'amoxicilline sont nora- breux (11, 18, 22, 25, 26). L'amoxicilline est retrouv~e dans le liquide auriculaire d~s la 30 ~ minute apr~s une prise unique, le pic est attelnt entre 2 et 3 heures et repr~sente environ 40 % du pic s~rique qul survient lui I heure. Le pourcentage de p~n~tration auriculaire est plus important clans l'otite algu~. Les valeurs retrouv~es s'~chelonnent de 0 ~ 4 mcg/ml et ~ plusieurs reprises des taux nuls sont slgnal~s alors que l'amoxicilline est pr~sente dans le s~rum (25).

Les dosages de rassociation amoxicilline-acide clavulanique sont de r~alisation difficile car ils n~cessitent 2 dosages concomitants sur un m~me ~chantillon toujours de faible volume. L'~tude fran~aise d'expertise clinique chez 5 enfants (15) atteints d'otite s~reuse avec otorrh~e a ~t~ r~alis~e 2 heures apr~s une prise orale unique de 250 mg d'amoxicilline et de 62,5 mg d'acide clavulanique. Darts le liquide auriculaire la concent ra t ion d'amoxicilline est de 0,9 ~ 3,09 mcg/ml, celle de l'acide clavulanique de 0,32 ~ 0,8 mcg/ml. Chez l'adulte (12) le pourcentage de diffusion 2 heures apr~s une prise orale unique d'Augmen- tin est de 30 % pour l'acide clavulanique et de 42 % pour ramoxicilline. Ce pourcentage de diffusion de 40 % est remarquablement stable au cours de toutes les ~tudes (18, 26). L'acide clavulanique diffuse dans l'oreille en m~me temps que l'amoxicilline et ~ des t a ~ encore int~ressants. D'autres ~tudes sont actuellement en cours.

Les c~phalosporines (tableau I) Les c~phalosporines dites de 1 ~r~ g~n~ration r~centes sont couramment utilis~es dans le traitement de l'otite. Les ~tudes du c~faclor ont des r~sultats comparables (17, 22, 25, 26) avec un pourcentage de p~n~tration de 20 ~ 3 0 %. La r~p~tition des doses ne modifie pas le pic de concentration auriculaire qui reste iden- tique ~ la vingti~me dose ~ celui de la premiere dose (17). Le c~faclor p~n~tre rapidement dans rexsudat auriculaire et le pic est atteint entre une (22) et deux

heures (17). La demie-vie d'~limination calcul~e du c~- faclor est 1,17 H dans l'exsudat auriculaire et de 0,94 H dans le s~rum. Les deux courbes ont un profil semblable (26). Les taux les plus impo.rtants sont retrouv~s dans les exsudats purulents (26). La concentration auriculaire du c~faclor peut varier dans un rapport de 1 8 4 Iors du pr~l~vement simultan~, sur les deux oreiUes d'un m~me patient (26).

Le cefadroxll a une tr~s bonne p~n~tration dans l'oreille au cours de l'otite aigu~, proche de 60 % du taux s~rique concomitant (28). Ces dosages sont r~ali- s~s chez renfant au 3 ~ jour du traitement apr~s des prises r~p~t~es. Apr~s une prise unique de 50 mg/kg Iors d'otites exsudatives, le pourcentage de p~n~tration est plus faible (20 %) avec un taux auriculaire moyen de 1,5 mcg/ml ~ la quatri~me heure et qui se main- tient encore ~ la douzi~me heure ~ 0,7 mcg/mll

Darts la seule ~tude disponible sur la cefatrizine (31) dans l'otite chronique de l'adulte, il existe une surcon- cen~ation auriculaire ~ la 3 e et ~ la 6 e heure apr~s une prise de 500 rag. Cette surconcentration est ~galement retrouv~e dans le tissu amygdalien mais non dans les secretions nasales.

Le Ioracarbef, non disponible en France, a une struc- ture chimique proche du c~faclor et atteint dans l'exsudat auriculaire 42 ~ 48 % des taux s~riques ce qui semble indiquer une diffusion pros du double de celle du c~faclor (23).

Parmi les plus r~centes c~phalosporines orales, le c~- furoxime-axetil et le c~fixime ont ~t~ ~.tudi~s dans l'oreille. Pour le c~furoxime-ax~til (19) un taux d~tec- table de c~furoxime est dos~ dans 79 % des ~chantillons de liquide auriculaire. II n'existe aucune correlation entre le taux s~rique et le taux auriculaire. Chez un m~me patient une difference importante entre le taux dans les deux oreilles est notre (2,83 mcg/ml versus 0,86). Bien que la s~rie soit petite il semble que les taux les plus ~lev~s se voient darts les otites aigu~s.

Les auteurs japonais (1, 20) rapportent sur des tr~s pe- rites s~ries adultes (2 ~ 3 patients) le passage auriculaire du c~fixime apr~s une dose unique de 100 rag. Chez l'enfant (5) Iors de la pose d'a~rateurs transtympaniques 4 heures apr~s la 3 e prise de 4 mg/kg de c~- fixime le taux auriculaire moyen est de 0,4 mcg/ml pour un taux s~rique de 2,29 (17 %).

Parmi les c~phalosporines de 3 e g~n~ration injectables seuls le c~fotaxime et la ceftazidime ont des diffusions connues dans l'oreille. Le passage auriculaire moyen du c~fotaxime est de 35 % (14) dans l'otite moyenne aigu~ ~ 30 % dans rotite chronique exsudative (7).

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TABLEAU ! : Diffusion des c~phalosporines orales darts l'oreille moyenne

Auteur

mcg/ml

Produit Posologie Concentration mg/kg/dose S&um Oreille % diffusion

Nature otite

Mac Linn 1978

Nelson 1981

Krause 1982

Ernston 1985

Puhakka 1982

B~gu~ 1989

Santacroce 1985

Kusmiesz 1990

Haddad 1991

Baba 1985

Kawamura 1987

B~gu~ 1991

Cefaclor 14 0 - 7 m . 0 . 5

Cefaclor 10 3 1.06 + 0.4 30

Cefaclor 15 16 + 6 3.8 + 2.8 23

Cefaclor 20 31 4- 16 4.9 + 2.7 20 40 31 4- 14 5.9 + 3.9

Cefadroxil 50 7.4 ± 4.3 5 4. 3.2 68

Cefadroxil 50 9.4 H4 1.5 4. I . I H4 16 1.75 H12 0.7 H12 40

Cefatrizine 500 (dose) 6.2 9.5 H3 2.9 3.7 H6

Loracarbef 7,5 4.2 4- 2 2 4- 2.6 48 1.4 ~ 6.8 0.2 --~ 5.6 H2

15 9.3 4- 4.2 3.9 + 2.6 42 4.2 ~ 16 0.9 ~ 9.9

Cefuroxime 250 (1 dose) 0.2 -~ 9.4 < 0.20 -o 4.85

Cefixime 100 x 2 2.53 1.46 1.60 1.13

Cefixime 100 (I dose) 0.16 H6

Cefixime 4 2.29 0.41 17 0.68 - 6 0 ~ 1.1

OMA

OME

OME

OME

OMA

OME

OME

OME

OME

OMA ou OME

OMA

OME

OME

OME : Otite moyenne exsudative OMA : Otite moyenne aigu~

La ceftazidime est pr~sente darts le liquide aurlculaire cl'otite chronique suppurative d~s la I ~e heure apr~s i gramme inlxaveineux 8 des taux de 12 & 15 mcg/ml. Les taux s'~l~vent encore fi 1 H 30 et 2 H. La p~n~- tration semble excellente dans cette pathologie chez radulte (27).

Les macrolides (tableau II) U&ythromycine p~n~tre dans le liquide auriculaire plus lentement que les b~talactamines ce qui explique les taux bas ou nuls retrouv~s 1 8 2 heures apr~s une seule dose (22, 33, 34, 35). Les taux auriculaires les plus ~lev~s (1 fi 8 mcg/ml) sont obtenus avec le sel d'estolate d'&ythromycine (3, 18). Les concentrations auriculaires retrouv~es avec l'~thylsuccinate (3, 18, 33, 34, 35) apr~s plusieurs doses atteignent presque les taux s~riques autour de 1 mcg/ml. La demi-vie d'~li- ruination auriculalre de r&ythromycine est approxi-

mativement de 12 heures pour une demi-vie s~rique de 2 heures (33, 34, 35).

La p~n~tration de la josamycine (8) dans roreille apr~,s des doses r~p~t~es de 25 mg/kg .chez radulte est iden- tique & celles des aulxes macrolides, le petit nombre de patients atteints d'otite aigu~ ne permet pas de mon- trer une diff&ence avec ceux atteints d'otite s&euse.

La roxythromycine un des plus r&ents macrolides a une concentration auriculaire clans l'otite s&euse de renfant en moyenne plus ~lev~e (0,9 mcg/ml) clue le taux s&ique concomitant (0,58 mcg/ml) 12 heures a pr~s la 3 e prise de 2,5 mg/kg.

Les sulfamides et associ~s (tableau III) Klimek (21)e t Krause (22) ont dos~ l'association tri- m~thoprime-sulfam~thoxazole. Comme pouvait le lais-

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TABLEAU !I : Diffusion des macrol ides dans i'oreiUe moyenne

mc~/ml

Auteur Produit Posologie Concentration mg/kg/dose S(~rum Oreille

Nature de rotite

Bass 1971

Sunberg 1978

Ginsburg 1981

Berezin 1985

B~guo. 1987 Roxithromycine 2,5 x 2 0,58 + 0,06 0,9 + 0,2

C.M.I. Erythromycine : Pneumo S : 0,01 - 0,2 - H.I. Ampi S : 0,4 - 3,1 - Strepto A : 0,002 - 0,2

TABLEAU II I : Diffusion des sulfamides et associ~s dans rorei l le moyenne

mcg/ml

Erythromycine Ethylsuccinate 12,5 x 4 0,45 - 2,60 0,24 - 1,02 Aigu~

Estolate 12,5 x 4 4,15 - 12,3 1,68 - > 8

Ethylsuccinate 15 - 20 x 3 0,5 - 4,2 0,1 - 1,1 Chronique

Ethylsuccinate 15 1 0,6- 1 Aigu/~ Estolate 15 6 1 - 4

Josamycine 25 0,55 + 0,3 1,2 + 1,8 Aigu~ 25 1,9 + 1,6 0,9 + 0,7 Chronique 25 0,4 + 0,3 1,8 + 3,4 S~reuse

S~reuse

Auteur Produit Posologie Concentration mg/kg/dose S0.rum Oreille

Nature de rotite

Klimek 1980 Trim~thoprime 4 2,03 + 1,2 1,39 + 0,8 Chronique Sulfam~thoxazole 20 44,6 + 22 8,2 + 7

Krause 1982 TMP 4 0,3 - 2,9 2 Chronique SMX 20 38 - 70 18,7

Krause 1982 Erythromycine 12,5 0,3 - 1,06 < 0,2 Chronique Sulfisoxazole 37,5 16- 105 20,9

C.M.I. T.M.P. Str Pneumo : 0,1 - H.I Ampi S : 0,03 - Ampi R : 0,06 - Strepto A : 0,05 mcg/ml S.M.X. Str Pneumo : 2 - H.I. Ampi S : 0,6 - Ampi R : 1,2 - Strepto A : 1

ser pro.voir sa liposolubilito., le trirnethoprime a une excellente po.n~tration dans l'oreille m0.me en l'absence d'inflammation, off les taux auriculaires atteignent 65 75 % des taux so.riques. Le pic auriculaire est atteint 2 ~ 3 heures apr~s la prise en m~me temps que le pic s~rique. Le sulfamethoxazole p~n~tre ~galement rapidement pour atteindre 20 ~ 30 % des taux so.riques la 4 e heure.

Dans rassociation O.rythromycine-sulfisoxazole (Pedia- zole R), le sulfisoxazole a une diffusion d'environ 20 % par rapport au taux s~rique clans l'otite chronique (22). Dans cette ~tude apr~s une seule prlse, l'~rythromycl- ne n'est pas retrouv~e clans le liquide auriculaire.

COMMENTAIRES : LIMITES DE L'INFORMATION APPORTI~E PAR LA DIFFUSION TISSULAIRE

Les (~tudes de diffusion auriculaire des antibiotiques sont maintenant nombreuses. Elles arrivent parfois alors que l'antibiotique est do.j~ prescrit depuis de nora- breuses anno.es comme traitement de l'otite. Une bonne diffusion tissulaire de l'antibiotique n'est qu'un des facteurs de r(mssite du traitement. Ces ~tudes de passage tissulaire sont indissociables des O.tudes actualis~es d'0.pid~miologie bact0.rienne, et des (~tudes compara- tives d'efficacit~. La premio.re condition que dolt rein- plir un antibiotique en vue de son utilisation dans roti-

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T A B L E A U I V : CMI modales ou valeurs extremes (mcg/ml)

S. pneumoniae P~ni S

H. influenzae ~-lactamase - ~-lactamase +

Amoxicilline Cefaclor

Cefadroxil Cefuroxime

Cefixime

Erythromycine

> 0,01 - 0,06 0,5 0 ,12 - 1 4 0,5 - 2 4

0,06 - 0,25 1 0,06 - 1 0,03 - 0,12

0,6 ou R 0,5 - 8

> 2 2 - 64 2 - 6 '

0,25 - 8 0,03 - 0,12

0,5 - 8

te est d'etre r~guli~rement actif sur les prlncipaux germes responsables. Sans ~tre une garantie de succ~s clinique ou bact~riologique, la concentration tissulaire au site de l'infection doit ~tre sup~rieure aux CMI des germes habituels, en premier lieu le pneumocoque et l'Haemophilus (tableau IV) (9, 13). Plus l'index inhibiteur, c'est-h-dire le rapport concentration tissulaire sur CMI de la bact~rie ~tudi~e est ~lev~ meilleures sont les chances de succ~s de cet antibitoclue. La d~termination de la CMI ne refl~te pas strictement ce qui se passe in vivo : in vitro, eUe est r~alis~e avec un inoculum stable de 104 ~ 10 s CFU/ml (37), la concentration de l'antibiotique est constante, l'h0te et ses d~fenses immunitaires n'interviennent pas. La cin~tique de rindex inhibiteur qui s e m b l e ~tre un des meilleurs index d'efficacit~ est impossible 8 r~aliser dans rexsudat auriculaire.

L'~volution des r~sistances bact~riennes plus que les modifications de l'~pid~miologie remettent sans cesse en cause le traitement de premiere intention des otites pour lesquelles on ne dispose que rarement d'une preuve bact~riologique (29, 36). Les ~tudes r~alis~es il y a 25 arts sur la p~nicilline ou rampicilline ~taient Io- giques : en 1979 les taux de p~nicillines darts roreille inhibaient plus de 90 % des Haemophilus. A l'inverse les concentrations obtenues avec les macrolides ont toujours ~t~ r#.guli~rement inefficaces sur Haernopbi- lus influenzae.

L'interpr~tation actuelle des taux auriculaires se com- plique du fait du nombre croissant d'Haernophilus secr~teurs de b~talactamases et de l '~mergence de souches de pneumocoques a sensibilit~ diminu~e pour la p~nicilline. Un taux tissulaire important n'est pas synonyme d'activit~ anti-bact~rienne assur~e car une bonne diffusion auriculaire ne pr~luge pas des conditions locales rencontr~es par rantibiotique, qui peuvent etre autant d'obstacles a son action : inoculum bact~-. rien aussi grand que 108 ou 109 CFU/rnl, croissance bact~rienne ralentie, germe inhabituel ou germes multiples, inactivation enzymatique, d~fenses immunitaires locales ou g~n~rales d~falllantes.

M~.me avant l'interpr~tation des r~sultats il est souvent difficile de se faire une idle du niveau de diffusion tissulaire auriculaire. On constate dans toutes les s~ries des chiffres tr~s disperses avec des #~carts types importants dont la moyenne n'est pas repr#.sentative. Les s~ries de patients atteints d'otite chronique sont souvent inhomog~nes (exsudat s~reux, muqueux, pu- rulent ou glu) ce qui explique en partie la diffusion ir- r#.guli~re des antibiotiques. Les diff~rents travaux sur une meme mol~cule se pr~tent mal ~ la comparai- son, car les posologies, la pathologie, les heures de pr~l~vement different. Le pourcentage de diffusion (taux tissulaire/taux s~rlque) n'a d'int~r~t que pour comparer des mol~cules proches, ~ meme spectre. En sachant toutefois que certains auteurs ~tablissent ce rapport au pic tissulaire et s~rique, alors que d'autres prennent le taux s~rique au moment du pr~l~vement d'exsudat auriculaire. Les concentrations tissulaires doivent ~tre pond~r~es en fonction du protocole de traltement : la pose d'a~rateurs sous anesth~sie g~n~- tale Impose la prise d'antibiotique sur estomac vlde ce qui peut modifier l'absorption digestive. La plupart des ~tudes sont faites apr~s la prise d'une dose unique. Ces conditions sont loin de la r~.alit~ de la pratique.

Lors d'~tudes cin~tiques coupl~es a des ~tudes d'efficacit~ clinique, personne n'a pu faire de correlation entre un taux nul ou insufisant de rantibiotique dans rexsudat auriculaire et l'~chec clinique ou bact~riologique. Paradoxalement il peut exister des ~checs cli- niques avec des taux d'antibiotiques paraissant effi- caces (25). Chez un m~me patient, des taux tr~s diff~rents peuvent ~tre retrouv~s dans les deux oreilles, la encore sans correlation d'efficacit~ clinique (4, 5, 6, 7, 19)

C O N C L U S I O N

Les ~tudes de diffusion des antibiotiques dans rexsudat auriculaire ne sont qu'un pr~liminaire aux ~tudes cli- niques plus larges d'efficacit~ et de tol~rance. Les en- quotes ~pid~miologique et les travaux in vitro d'activi-

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t~ anti-bact~rienne sur des souches provenant d'otites de renfant doivent etre constamment actualis~es. Cou- ples aux cin~tiques tissulaires, ils permettent le calcul de rindex inhibiteur des diff~rents antibiotiques, qui est run des meilleurs crlt~res de s~lection des antibiotiques utiles dans le traitement de premiere intention

des otites. Les concentrations auriculaires pour la prin- cipale classe d'antibiotiques utilisables, les b~talactamines ne repr~sentent que 20 a 40 % des taux s~- riques. Cette diffusion modeste incite h pr~coniser dans le traitement des otites les posologies recommand~es les plus ~lev~es.

SUMMARY PENETRATION OF ANTIBIOTICS INTO MIDDLE EAR FLUID. LIMITED PRACTICAL VALUE OF THIS INFORMATION.

During the treatment of otitis antibiotic must have a concentration in middle ear fluid (MEF) exceeding the amount required to inhibit main responsable bacteria. Studies of penetration of usual antibiotics into MEF are numerous. Most often concentrations are measured in children with persistent middle ear effusions undergoing tympanostomy tube insertion. Concentrations of several antibiotics have been shown to be greater in patients with acute otitis media. These analysis are difficult to do. Levels of antibiotics in MEF have to be related to the MIC of the main bacteria implicated in otitis. The penetration often poor into MEF suggests to recommand large dose and good administration of antibiotics for the treatment of otitis.

Key-words : Penetration of antibiotic middle ear effusion - Otitis.

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Documents

Diffusion des antibiotiques dans l'oreille. Limites de l'apport de cette information