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Revue du rhumatisme 79 (2012) 545–550 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com Article original Effets des polymorphismes des gènes TRAILR1 et TNFR1A sur la réponse au traitement anti-TNF chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rhumatisme psoriasique María José Morales-Lara a,1 , Juan D. Ca˜ nete b,1 , Daniel Torres-Moreno c , María Victoria Hernández b , Francisco Pedrero d , Raquel Celis b , María Sergia García-Simón a , Pablo Conesa-Zamora c,a Service de pharmacie, hôpital universitaire Santa-María-del-Rosell (HUSMR), Paseo Alfonso XIII, 61, 30203 Cartagène, Espagne b Unité pour l’arthrite, service de rhumatologie, hôpital universitaire de Barcelone et Institut de recherches biomédicales August-Pi-et-Sunyer (IDIBAPS), 08036 Barcelone, Espagne c Groupe FFIS011 de pathologie moléculaire et de pharmacogénétique, service de pathologie, HUSMR, 30203 Carthagène, Espagne d Hôpital de jour, HUSMR, 30203 Carthagène, Espagne info article Historique de l’article : Accepté le 7 f ´ evrier 2012 Disponible sur Internet le 7 mai 2012 Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde Rhumatisme psoriasique Pharmacogénétique Polymorphisme de TRAILR1 et de TNFR1A Anti-TNF-alpha résumé Objectifs. – Puisque le rôle des polymorphismes des récepteurs de mort (TNFR) tels que le récepteur tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor 1 (TRAILR1) et le récepteur tumor necrosis factor receptor 1A (TNFR1A) joués dans la réponse au traitement anti-TNF reste inconnu, nous avons évalué l’association entre les polymorphismes des gènes TRAILR1 et TNFR1A (rs20575/C626G et rs767455/G36A) et la pharmacogénétique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et de rhumatisme psoria- sique (RP) traités par anti-TNF. Méthodes. – Cent quarante-cinq patients (90 PR et 55 RP) traités par anti-TNF (PR : 75 infliximab, huit étanercept, sept adalimumab ; RP : 27 infliximab, 19 étanercept, neuf adalimumab) ont été génotypés pour les polymorphismes de TRAILR1 et de TNFR1A par discrimination allélique. La réponse aux anti-TNF était évaluée selon les critères de l’European League Against Rheumatism (EULAR). Résultats. – Dans la PR, le génotype CC de TRAILR1 était associé à une meilleure réponse après trois à six mois de traitement par anti-TNF (CC : 91,7 % versus CG/GG : 62,2 % ; p = 0,019, et CC : 82,6 % versus CG/GG : 56,1 % ; p = 0,019, respectivement). Des résultats similaires ont été observés uniquement chez les patients traités par infliximab. En ce qui concerne le polymorphisme de TNFR1A, une association entre le génotype AA et une plus mauvaise réponse à trois mois a été observée chez les patients atteints de PR (AA : 39,3 % versus AG/GG : 19,0 % ; p = 0,04). Dans le RP, le génotype CC de TRAILR1 était associé uniquement à une réponse EULAR à l’infliximab après six mois (CC : 71,4 % versus CG/GG : 50 % p = 0,048). Comparé à la PR, le polymorphisme de TNFR1 dans le RP était associé à une meilleure réponse à trois mois (AA 88 % versus AG/GG 58,9 % ; p = 0,04). Conclusions. – Cette étude apporte les premières preuves qu’un polymorphisme de TRAILR1 influe sur la réponse au traitement par anti-TNF chez les patients atteints de PR et suggère aussi que le polymor- phisme TNFR1A peut avoir des effets opposés sur la réponse aux anti-TNF chez les patients atteints de PR ou de RP. © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 1. Introduction Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF) est une cyto- kine pro-inflammatoire qui agit comme le ligand des récepteurs DOI de l’article original : 10.1016/j.jbspin.2012.02.003. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸ aise de cet article, mais la réfé- rence anglaise de Joint Bone Spine ci-dessus. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Conesa-Zamora). 1 Les deux premiers auteurs ont contribué à l’étude à part égale (premiers coauteurs). TNF-R1 et TNF-R2 et joue un rôle majeur dans la pathogénèse de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et du rhumatisme psoriasique (RP) [1,2]. Même si l’apparition du traitement par anti-TNF a conduit à des améliorations spectaculaires en termes de prise en charge de la maladie, une bonne partie des patients ne bénéficie pas correc- tement de ces traitements ou souffre d’effets indésirables [2]. Des biomarqueurs pharmacogénomiques pourraient amélio- rer l’efficacité des traitements biologiques en sélectionnant correctement les patients. Divers polymorphismes de gènes ont fait l’objet d’études en lien avec la réponse aux traitements par anti- TNF pour la PR, dont les plus étudiés sont ceux liés au TNF (TNFA, promoteur du TNF, haplotypes du TNFA et récepteurs de TNF) [3–5], 1169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2012.03.004

Effets des polymorphismes des gènes TRAILR1 et TNFR1A sur la réponse au traitement anti-TNF chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rhumatisme psoriasique

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Page 1: Effets des polymorphismes des gènes TRAILR1 et TNFR1A sur la réponse au traitement anti-TNF chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rhumatisme psoriasique

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Revue du rhumatisme 79 (2012) 545–550

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

ffets des polymorphismes des gènes TRAILR1 et TNFR1A sur la réponse auraitement anti-TNF chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et dehumatisme psoriasique�

aría José Morales-Laraa,1 , Juan D. Caneteb,1 , Daniel Torres-Morenoc , María Victoria Hernándezb ,rancisco Pedrerod, Raquel Celisb, María Sergia García-Simóna, Pablo Conesa-Zamorac,∗

Service de pharmacie, hôpital universitaire Santa-María-del-Rosell (HUSMR), Paseo Alfonso XIII, 61, 30203 Cartagène, EspagneUnité pour l’arthrite, service de rhumatologie, hôpital universitaire de Barcelone et Institut de recherches biomédicales August-Pi-et-Sunyer (IDIBAPS), 08036 Barcelone, EspagneGroupe FFIS011 de pathologie moléculaire et de pharmacogénétique, service de pathologie, HUSMR, 30203 Carthagène, EspagneHôpital de jour, HUSMR, 30203 Carthagène, Espagne

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 7 fevrier 2012isponible sur Internet le 7 mai 2012

ots clés :olyarthrite rhumatoïdehumatisme psoriasiqueharmacogénétiqueolymorphisme de TRAILR1 et de TNFR1Anti-TNF-alpha

r é s u m é

Objectifs. – Puisque le rôle des polymorphismes des récepteurs de mort (TNFR) tels que le récepteur tumornecrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor 1 (TRAILR1) et le récepteur tumor necrosis factorreceptor 1A (TNFR1A) joués dans la réponse au traitement anti-TNF reste inconnu, nous avons évaluél’association entre les polymorphismes des gènes TRAILR1 et TNFR1A (rs20575/C626G et rs767455/G36A)et la pharmacogénétique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et de rhumatisme psoria-sique (RP) traités par anti-TNF�.Méthodes. – Cent quarante-cinq patients (90 PR et 55 RP) traités par anti-TNF� (PR : 75 infliximab, huitétanercept, sept adalimumab ; RP : 27 infliximab, 19 étanercept, neuf adalimumab) ont été génotypéspour les polymorphismes de TRAILR1 et de TNFR1A par discrimination allélique. La réponse aux anti-TNF�était évaluée selon les critères de l’European League Against Rheumatism (EULAR).Résultats. – Dans la PR, le génotype CC de TRAILR1 était associé à une meilleure réponse après trois àsix mois de traitement par anti-TNF� (CC : 91,7 % versus CG/GG : 62,2 % ; p = 0,019, et CC : 82,6 % versusCG/GG : 56,1 % ; p = 0,019, respectivement). Des résultats similaires ont été observés uniquement chez lespatients traités par infliximab. En ce qui concerne le polymorphisme de TNFR1A, une association entre legénotype AA et une plus mauvaise réponse à trois mois a été observée chez les patients atteints de PR(AA : 39,3 % versus AG/GG : 19,0 % ; p = 0,04).Dans le RP, le génotype CC de TRAILR1 était associé uniquement à une réponse EULAR à l’infliximab après

six mois (CC : 71,4 % versus CG/GG : 50 % p = 0,048). Comparé à la PR, le polymorphisme de TNFR1 dans leRP était associé à une meilleure réponse à trois mois (AA 88 % versus AG/GG 58,9 % ; p = 0,04).Conclusions. – Cette étude apporte les premières preuves qu’un polymorphisme de TRAILR1 influe sur laréponse au traitement par anti-TNF� chez les patients atteints de PR et suggère aussi que le polymor-phisme TNFR1A peut avoir des effets opposés sur la réponse aux anti-TNF� chez les patients atteints dePR ou de RP.

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© 2012 Société Fr

. Introduction

Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF�) est une cyto-ine pro-inflammatoire qui agit comme le ligand des récepteurs

DOI de l’article original : 10.1016/j.jbspin.2012.02.003.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : [email protected] (P. Conesa-Zamora).1 Les deux premiers auteurs ont contribué à l’étude à part égale

premiers coauteurs).

169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsoi:10.1016/j.rhum.2012.03.004

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

TNF-R1 et TNF-R2 et joue un rôle majeur dans la pathogénèse dela polyarthrite rhumatoïde (PR) et du rhumatisme psoriasique (RP)[1,2]. Même si l’apparition du traitement par anti-TNF� a conduità des améliorations spectaculaires en termes de prise en charge dela maladie, une bonne partie des patients ne bénéficie pas correc-tement de ces traitements ou souffre d’effets indésirables [2].

Des biomarqueurs pharmacogénomiques pourraient amélio-rer l’efficacité des traitements biologiques en sélectionnant

correctement les patients. Divers polymorphismes de gènes ontfait l’objet d’études en lien avec la réponse aux traitements par anti-TNF� pour la PR, dont les plus étudiés sont ceux liés au TNF� (TNFA,promoteur du TNF, haplotypes du TNFA et récepteurs de TNF) [3–5],

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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t les polymorphismes des gènes des récepteurs cellulaires pour leragment Fc des IgG, FCGRIIIA et FCGRIIA [6,7]. Les résultats de cestudes sont contradictoires et aucun marqueur génétique adéquat’a été identifié pour le moment.

Vu l’importance des récepteurs de mort associés aux récepteurse TNF� dans le maintien de l’homéostasie du système immu-itaire, du fait de leur rôle dans les affections inflammatoireshroniques et leur prédisposition au cancer [8–12], nous avons émis’hypothèse que certains des polymorphismes étudiés impliquésans le codage des gènes pour les TNF-R, tels que les gènes rs20575C626G) pour le récepteur tumor necrosis factor-related apoptosis-nducing ligand receptor 1 (TRAILR1) et rs767455 (G36A) pour leécepteur tumor necrosis factor receptor 1A (TNFR1A), pourraientnfluencer la réponse aux traitements par anti-TNF�. C’est pourquoious avons analysé les effets des polymorphismes de TRAILR1 ete TNFR1A sur la réponse aux traitements par anti-TNF� chez lesatients atteints de PR et de RP.

. Méthodes

.1. Patients

Les patients de l’étude ont été recrutés à partir de consulta-ions externes des services de rhumatologie de deux hôpitauxHU et HUSMR), situés dans différentes régions géographiques de’Espagne (Tableau 1). Tous les patients sont de type caucasien etemplissent les critères de classification correspondant pour la PRt le RP [13,14] et aucun n’a ou n’avait eu de maladie néoplasique.’étude a été approuvée par les comités d’éthique des hôpitaux res-ectifs et tous les participants ont donné leur consentement éclairécrit.

La protéine C-réactive (CRP, mg/dL) et le facteur rhumatoïde (FR)positif > 25 IU) effectués par nephélométrie, la vitesse de sédimen-ation des hématies (VS, mm/1 h), le Questionnaire sur l’évaluatione l’état de santé (QEES) et le traitement prescrit ont tous été enre-istrés au début de l’étude. L’activité de la maladie a été évaluéerâce au DAS-28 basé sur quatre éléments, dont la VS.

Nous avons évalué l’efficacité selon les critères de réponse Euro-ean League Against Rheumatism (EULAR) [15] à trois et six moisprès début des traitements par anti-TNF�.

.2. Le génotypage des polymorphismes de TRAILR1 et TNFR1A

Des prélèvements de sang périphérique non coagulé avec ethy-enediaminetetraacetate (EDTA) ont été recueillis et l’ADN a étéxtrait en utilisant le système automatisé d’extraction d’ADNaxwell 16 et un kit d’extraction d’ADN pour prélèvements san-

uins (cat : AS1010) (Promega, Madison, États-Unis) d’après lesnstructions du fabricant. Les génotypes rs767455 et rs20575 ont

té déterminés grâce à un kit de chimie Kbioscience (Hertford-hire, Royaume-Uni), qui a concu et utilisé les essais basés sura propriété d’un allèle spécifique compétitif révélé par la tech-ique PCR (KASPar), un système de génotypage polymorphisme

ableau 1raitement, affection et nombre de patients pour chaque hôpital participant.

HU HUSMR

PR n (%) RP n (%) PR n (%) RP Total

TraitementInfliximab 33 (68,7) 15 (34,9) 42 (100) 12 (100) 102Adalimumab 7 (14,6) 9 (20,9) – – 16Étanercept 8 (16,7) 19 (44,2) – – 27

Total 48 43 42 12 145

U : hôpital universitaire ; HUSMR : hôpital universitaire Santa María de Rosell ; PR :olyarthrite rhumatoïde ; RP : rhumatisme psoriasique.

umatisme 79 (2012) 545–550

d’un seul nucléotide (SNP) qui utilise le transfert d’énergie defluorescence par résonance (FRET) pour absorber les oligonucléo-tides cassettes [16,17]. La PCR était effectuéé à 94 ◦C pendantcinq minutes, puis en 35 cycles à 57 ◦C pendant 25 secondes et à72 ◦C pendant 40 secondes. Les détails de la méthode utilisée sontdisponibles à l’adresse http://www.kbioscience.co.uk. Un thermo-cycleur en temps réel 7500F a été utilisé pour la lecture des plaques(Applied Biosystems, Foster City, CA, États-Unis).

2.3. Analyse statistique

L’analyse statistique de la distribution des génotypes TNFR1Aet TRAILR1 chez les patients et leur association à la réponse auxanti-TNF� a été réalisée grâce à la méthode exacte de Fishersauf indication contraire. La réponse au traitement selon les cri-tères de réponse EULAR était évaluée en comparant ceux sansréponse à ceux avec une moyenne ou bonne réponse globale.La moyenne et l’écart-type (ET) étaient comparés grâce au testt de Student. L’analyse statistique a été réalisée grâce au pro-gramme informatique Epidat V.3.1. (Xunta de Galicia, Espagne ; PanAmerican Health Organization, Washington DC, États-Unis ; 2005).Les analyses du déséquilibre des liaisons et de l’haplotype ont étéréalisées avec l’application en ligne Shesis à http://analysis2.bio-x.cn/myAnalysis.php.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques démographiques et cliniques

Nous avons inclus 145 patients (90 PR et 55 RP) commencantle traitement par anti-TNF� pour la première fois. Les patientsatteints de PR avaient 61,3 ans (13,7) (moyenne ± ET), 83,3 % étaientdes femmes, la durée de la maladie était de 16,1 ans (9,9), 86,7 %étaient positifs au FR et 95,6 % avaient pris des disease-modifyinganti-rheumatic drugs (DMARD) (77,8 % méthotrexate, 17,8 % léflu-nomide). En tout, 75 des 90 patients atteints de PR ont été traités parinfliximab, huit par étanercept et sept par adalimumab (Tableau 2).Des infusions de 3 mg/kg d’infliximab ont été administrées auxsemaines 0, 2 et 6, et ensuite toutes les huit semaines. L’étanercepta été administré à raison de 50 mg/semaine en sous-cutané etl’adalimumab à raison de 40 mg en sous-cutané toutes les deuxsemaines. Un patient atteint de PR traité par infliximab n’a pas étéévalué à six mois car le traitement a été suspendu dû aux effetsindésirables.

Les patients atteints de RP avaient 51,4 ans (10,8), 43,6 % étaientdes femmes, la durée de la maladie était de 16,2 ans (9,6), 9,1 %étaient positifs au FR faiblement concentré (< 100 IU/mL) et 92,7 %avaient pris des DMARD (74,2 % méthotrexate, 17,8 % léflunomide).En tout, 27 des 55 patients ont été traités par infusions de 5 mg/kgd’infliximab, 19 par étanercept et neuf par adalimumab, aux mêmefréquences et/ou doses que les patients atteints de PR (Tableau 3).

3.2. Fréquences des génotypes et des allèles de la populationentière

Les fréquences de génotypes des polymorphismes de TNFR1Aet de TRAILR1 pour toute la population de l’étude étaient AA32,6, AG 47,2, GG 20,2 et GG 26,9, GC 49,7, CC 23,4, res-pectivement. Ces distributions de génotypes étaient cohérentesavec l’équilibre de Hardy-Weinberg (p > 0,5) et similaires auxautres populations caucasiennes [8,18]. Les fréquences alléliques

étaient A 56,2, G 43,8 et G 51,7, C 48,3, respectivement. Lesdistributions génotypique et allélique étaient similaires aux fré-quences HapMap-CEU (européennes) (AA 28,3, AG 41,7, GG30,0 [A 49,2, G 50,8] et GG 20,0, GC 41,7, CC 38,3 [G 59,2, C
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79(2012)

545–550547

Tableau 2Caractéristiques initiales des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Total Réponse EULAR Fréquences des génotypes

3 mois n = 90 6 mois n = 89 TNFR1A rs767455 TRAILR1 rs20575

n = 90 NR n = 24 BR/MRn = 66 NR n = 33 BR/MRn = 56 GG n = 15 GA n = 48 AA n = 27 CC n = 24 GC n = 44 GG n = 22

Âge moyen (ET) 61,3 (13,7) 60 (14,7) 61,7 (13,4) 60,9 (15,3) 61,2 (12,8) 55,1 (10,5) 63,1 (11,7) 61,5 (17,5) 62,2 (13,1) 59 (14) 64,7 (13,4)

Femmes no. (%) 75 (83,3) 18 (75) 57 (86,4) 26 (78,8) 49 (87,5) 13 (86,7) 40 (83,3) 22 (81,5) 23 (95,8) 36 (81,8) 16 (72,7)

Âge de l’affection, moyenne (ET) 16,1 (9,9) 14,4 (8,3) 17,1 (10,1) 17,6 (10,8) 15,7 (9,4) 15,6 (11,3) 16 (10,0) 16,4 (9,4) 17,4 (12,3) 14,3 (8,3) 18,4 (9,9)

DMARD, no. (%) 86 (95,6) 23 (95,8) 63 (95,5) 31 (93,9) 54 (96,4) 15 (100) 45 (93,7) 26 (96,3) 22 (91,7) 42 (95,5) 22 (100)

Autres médicaments, no. (%) 4 (4,4) 1 (4,2) 3 (4,5) 2 (6,1) 2 (3,6) 0 3 (6,3) 1 (3,7) 2 (8,3) 2 (4,5) 0

FR positif (> 14IU/mL), no. (%) 78 (86,7) 23 (95,8) 55 (83,3) 29 (87,9) 49 (87,5) 15 (100) 39 (83,0) 25 (92,6) 19 (86,4) 38 (88,4) 20 (91,6)

VSH mm/h, moyenne (ET) 42,6 (28,4) 37,3 (29,9) 44,6 (27,8) 36,7 (23,4) 46 (30,8) 41,9 (23,1) 42,7 (30,2) 42,9 (28,9) 53,7 (36,8) 40,3 (24,5) 36,7 (23,3)

CRP mg/dL, moyenne (ET) 4,5 (6,7) 4,4 (3,0) 4,5 (7,6) 3,4 (2,6) 5,1 (8,1) 7,7 (14,8) 4,1 (3,1) 3,4 (2,8) 4,8 (3,9) 3,8 (2,5) 3,2 (2,7)

DAS-28, moyenne (ET) 5,9 (3,9) 5,3 (1,5) 5,6 (1,2) 5,3 (1,5) 5,7 (1,2) 8 (9,1) 5,4 (1,4) 5,7 (1,2) 6,9 (7,3) 5,5 (1,3) 5,8 (1,6)

QEES, moyenne (ET) 1,2 (0,6) 1,2 (0,6) 1,2 (0,7) 1,2 (0,7) 1,2 (0,6) 1,2 (0,7) 1,2 (0,7) 1,1 (0,6) 1,4 (0,8) 1,1 (0,6) 1,2 (0,6)

EULAR : European League Against Rheumatism ; NR : ne répond pas ; BR/MR : bonne réponse/moyenne réponse ; ET : écart-type ; TRAILR1 : TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor 1 ; TNFR1A : tumor necrosis factor alphareceptor 1A ; DMARD : disease-modifying anti-rheumatic drugs (médicament antirhumatismal modifiant la maladie) ; FR : facteur rhumatoïde ; VSH : vitesse de sédimentation des hématies ; CRP : protéine C-réactive (C-reactiveprotein) ; DAS-28 : Disease Activity Score pour 28 articulations (score d’activité de la maladie) ; QEES : questionnaire sur l’évaluation de l’état de santé

Tableau 3Caractéristiques initiales des patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Total Réponse EULAR Fréquences des génotypes

3 mois n = 90 6 mois n = 89 TNFR1A rs767455 TRAILR1 rs20575

n = 55 NR n = 18 BR/MRn = 37 NR n = 14 BR/MRn = 41 GG n = 14 GA n = 20 AA n = 20 CC n = 10 GC n = 28 GG n = 17

Âge moyen (ET) 51,4 (10,8) 51,4 (11,4) 51,4 (10,7) 49,6 (9,9) 52 (11,2) 47,9 (12,4) 53 (9,2) 52,7 (11,3) 55,7 (10,7) 51,7 (10,3) 50,3 (13,2)

Femmes no. (%) 24 (43,6) 9 (50,0) 15 (40,5) 5 (35,7) 19 (46,3) 8 (57,1) 9 (45,0) 7 (35,0) 5 (50,0) 13 (46,4) 6 (35,3)

Âge de l’affection, moyenne (ET) 16,2 (9,6) 18,5 (11) 15,1 (8,7) 16,8 (9,8) 16 (9,7) 16,6 (10,7) 14,9 (10) 16,9 (8,7) 19,3 (14,1) 15,8 (8,5) 15,2 (8,3)

DMARD, no. (%) 51 (92,7) 17 (94,4) 34 (91,9) 14 (100) 37 (90,2) 11 (78,6) 18 (90,0) 20 (100) 9 (90,0) 25 (89,3) 17 (100)

Autres médicaments, no. (%) 4 (7,3) 1 (5,6) 3 (8,1) 0 4 (9,8) 3 (21,4) 2 (10,0) 0 1 (10,0) 3 (10,7) 0

FR positif (> 14IU/mL), no. (%) 5 (9,1) 1 (5,6) 4 (10,8) 1 (7,1) 4 (9,8) 0 3 (16,6) 2 (10,5) 1 (11,1) 3 (10,7) 1 (6,6)

VSH mm/h, moyenne (ET) 28,1 (26,5) 24,8 (21,1) 29,7 (28,9) 24,1 (24,7) 29,5 (27,2) 36,8 (30,4) 21,4 (16,6) 29,8 (30,9) 24,9 (26,5) 27 (22,6) 25,9 (32,9)

CRP mg/dL, moyenne (ET) 1,7 (2,1) 1,3 (1,5) 1,9 (2,3) 1,2 (1,1) 1,9 (2,3) 2,1 (2,9) 1,6 (1,5) 1,7 (1,9) 2,8 (2,7) 1,3 (0,9) 1,8 (2,8)

DAS-28, moyenne (ET) 4,3 (1,2) 4,4 (1,1) 3,5 (1,3) 4,5 (1,1) 4,3 (1,2) 4,7 (1,3) 4,2 (1) 4,2 (1,2) 4,8 (1,4) 4,3 (1,2) 3,9 (0,9)

QEES, moyenne (ET) 1,5 (3) 1 (0,5) 0,9 (0,8) 0,9 (0,6) 1 (0,7) 0,9 (0,7) 1,1 (0,6) 2,1 (4,8) 0,72 (0,46) 2,1 (4,3) 1 (0,9)

EULAR : European League Against Rheumatism ; NR : ne répond pas ; BR/MR : bonne réponse/moyenne réponse ; ET : écart-type ; TRAILR1 : TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor 1 ; TNFR1A : tumor necrosis factor alphareceptor 1A ; DMARD : disease-modifying anti-rheumatic drugs (médicament antirhumatismal modifiant la maladie) ; FR : facteur rhumatoïde ; VSH : vitesse de sédimentation des hématies ; CRP : protéine C-réactive (C-reactiveprotein) ; DAS-28 : Disease Activity Score pour 28 articulations (score d’activité de la maladie) ; QEES : questionnaire sur l’évaluation de l’état de santé

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48 M.J. Morales-Lara et al. / Revue

0,8]) (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/index.html.en). Un sous-nsemble représentatif de 20 cas comprenant les différentsénotypes pour les deux polymorphismes a été séquencé et laoncordance avec les résultats obtenus par discrimination allé-ique a été confirmée dans tous les cas. Les conditions de la PCRt les électrophorégrammes sont disponibles comme matériel sup-lémentaire (Matériel complémentaire, Tableau S1 ; Fig. S1). Lesolymorphismes de TRAILR1A et TNFR1A ne présentaient pas deéséquilibre de liaison (Dı = 0,091 ; r2 = 0,007 ; méthode exacte deisher p = 0,15891).

Les Tableaux 2 et 3 montrent les caractéristiques démogra-hiques et cliniques au début de l’étude d’après la réponse EULARt la distribution des génotypes pour les patients atteints respec-ivement de PR et de RP. Aucune différence significative n’a étébservée parmi les caractéristiques initiales entre ceux répondantl’EULAR et ceux n’y répondant pas à trois et six mois pour les deuxffections, sauf pour un DAS-28 plus élevé chez les patients atteintse RP ne répondant pas aux critères à trois mois. Aucune différenceignificative entre les distributions de génotypes n’a été observéeour aucune des caractéristiques initiales.

.3. Les réponses EULAR dans la polyarthrite rhumatoïde et lehumatisme psoriasique

Concernant la PR, 73 % des patients sont parvenus à une réponseULAR à trois mois (47 % de réponses moyennes et 26 % de bonneséponses) et 57,7 % à six mois (40 % de réponses moyennes et7,7 % de bonnes réponses). On dénombre 12,2 % de patients quiont en rémission (DAS-28 < 2,6) à trois mois et 12,5 % à six moisTableau 2).

Concernant le RP, 67,3 % des patients sont parvenus à uneéponse EULAR à trois mois (23,6 % de réponses moyennes et3,7 % de bonnes réponses) et 74,5 % à six mois (23,6 % de réponsesoyennes et 50,9 % de bonnes réponses). On dénombre 43,6 % de

atients qui sont en rémission à trois mois et 50,9 % à six moisTableau 3).

.4. L’association du polymorphisme de TRAILR1 à la réponse auxnti-TNF˛ dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatismesoriasique

Dans la PR, le génotype CC de TRAILR1 rs20575 était significati-ement associé à une bonne ou moyenne réponse EULAR à 3 (CC1,7 % versus CG/GG 68,2 % ; p = 0,019) et six mois (CC 82,6 % ver-us CG/GG 56,1 % ; p = 0,019). L’allèle C a montré une associationon significative à trois mois (p = 0,1), mais significative à six moisC = 71,1 % versus G 54,5 % ; p = 0,016) (Tableau 4). Lorsque seulses patients atteints de PR traités par infliximab ont été analysésn = 75), on a observé une association significative à une réponse àrois (CC 90,5 % versus CG/GG 66,7 % ; p = 0,03) et six mois (CC 80 %ersus CG/GG 53,7 % ; p = 0,03) (Matériel complémentaire, Tableau2).

Lorsque les patients des deux hôpitaux de l’étude ont été ana-ysés pour tous les anti-TNF utilisés, des associations significativesnt été observées entre l’allèle C et une meilleure réponse à troisois chez les patients de l’hôpital HUSMR (C 93,7 % versus 65,4 % ;= 0,038) et à six mois chez les patients de l’hôpital HU (C 75,6 %ersus G 56,4 % ; p = 0,04).

Dans le RP, aucune association entre le polymorphisme de

RAILR1 et la réponse EULAR à tous les anti-TNF� n’a été observéehez les patients atteints de RP (Tableau 4), mais l’association étaitignificative lorsque l’analyse était restreinte aux patients atteintse RP traités par infliximab (Matériel complémentaire, Tableau S2).

umatisme 79 (2012) 545–550

3.5. Les effets contraires du polymorphisme de TNFR1A sur laréponse aux anti-TNF pour la polyarthrite rhumatoïde et lerhumatisme psoriasique

Dans la PR, le génotype AA de TNFR1A a été associé à uneplus mauvaise réponse EULAR au traitement par anti-TNF� à troismois : les patients atteints de PR ne répondant pas à l’EULARétaient AA 39,3 % versus AG/GG 19,3 % ; p = 0,04. Cependant, l’allèleA a uniquement montré une tendance à être significatif lorsquecomparé à l’allèle G (PR avec une réponse non-EULAR : A 30,1 % ver-sus G 19,5 % ; p = 0,07) (Tableau 4). En revanche, le génotype AA deTNFR1A chez les patients atteints de RP a été associé à une meilleureréponse EULAR à trois mois (AA 85 % versus AG/GG 58,9 % ; p = 0,04)comme pour l’allèle A (A 76,7 % versus G 58,3 % ; p = 0,03).

Nous n’avons trouvé aucune association entre ces polymor-phismes et une réponse aux anti-TNF lorsque les patientes étaientanalysées séparément (Matériel complémentaire, Tableau S3).Aucune différence significative entre la combinaison d’allèles etla réponse n’a été observée lors de l’analyse de l’haplotype despatients atteints de PR et de RP (Matériel complémentaire, TableauxS4 et S5).

4. Discussion

Nous avons analysé les effets des polymorphismes dans lesgènes TRAILR1 et TNFRA1 sur la réponse EULAR à l’infliximab,l’adalimumab, et l’étanercept chez 90 patients atteints de PR et55 atteints de RP dans le but de rechercher des marqueurs biolo-giques afin d’optimiser l’utilisation des traitements pas anti-TNF�.

Les réponses EULAR aux anti-TNF� chez les patients atteintsde PR étaient similaires à celles d’autres séries avec une PR éta-blie, présentant de faibles taux de bonnes réponses EULAR et derémission clinique [6]. Toutefois, chez les patients atteints de RP,les taux de bonnes réponses EULAR et de rémission étaient plusélevés que chez ceux atteints de PR, confirmant ainsi les étudesprécédentes. Ces découvertes suggèrent une physiopathologie àpart entière pour ces affections, avec le rôle probablement plusimportant des TNF� dans le RP que dans la PR [19].

L’apoptose semble être réduite à l’inflammation des tissus desmaladies inflammatoires immunologiques telles que la PR, le RP etla maladie de Crohn (MC), et pourrait être une cause d’inflammationchronique [20]. Au niveau cellulaire, l’apoptose peut être provo-quée par la voie extrinsèque par les ligands se liant aux récepteursporteurs des domaines de mort cytoplasmique (récepteurs de mort)[21], dont TNF-R1 et TRAILR1. L’activité pro-apoptotique des agentsanti-TNF� par la voie extrinsèque a déjà été mentionnée pourla PR [22] et la MC [23], même si cela n’a pas été confirmé pard’autres études [24], certainement à cause de la variabilité métho-dologique et des différences cliniques chez les patients inclus [20].Le polymorphisme de TRAILR1 rs20575 (C626G) a été associé à laprédisposition à différents types de cancer [25,12], mais n’a pasété étudié auparavant sur l’arthrite chronique. En revanche, lepolymorphisme de TNFR1A A36G a été évalué comme marqueurpharmacogénétique et prédisposant respectivement à la PR et à laMC [5,9].

Nous avons observé que les patients atteints de PR avec le géno-type CC TRAILR1 obtenaient significativement mieux les réponsesEULAR à trois et six mois que les patients avec les génotypes CGou GG. L’intérêt thérapeutique de TRAILR1 a été suggéré par lacombinaison de mapatumumab (un anticorps monoclonal agonisteayant pour cible TRAILR1) et de rituximab (un anticorps monoclo-

nal anti-CD20 aussi utilisé dans le traitement de la PR), qui s’estprouvé plus efficace dans le contrôle de la croissance des lym-phomes dans un modèle in vivo qu’aucun autre anticorps seul [26].Il a été prouvé que TRAIL s’exprime chez les patients atteints de PR
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M.J. Morales-Lara et al. / Revue du rhumatisme 79 (2012) 545–550 549

Tableau 4Association entre la réponse aux anti-TNF et les polymorphismes rs767455 et rs20575 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique.

PR (réponse EULAR) RP (réponse EULAR)

3 mois 6 mois 3 mois 6 mois

NR BR/MR NR BR/MR NR BR/MR NR BR/MR

TRAILR1 rs20575Génotype

CC (%) 2 (8,3)a 22 (91,7)a 4 (17,4)b 19 (82,6)b 4 (40,0) 6 (60,0) 3 (30,0) 7 (70,0)CG (%) 15 (34,9)a 28 (65,1)a 18 (40,9)b 26 (59,1)b 9 (32,1) 19 (67,9) 9 (32,1) 19 (67,9)GG (%) 6 (26,1)a 17 (73,9)a 11 (50)b 11 (50)b 5 (29,4) 12 (70,6) 2 (11,8) 15 (88,2)

AllèleC (%) 19 (20,9) 72 (79,1) 26 (28,9)c 64 (71,1)c 17 (35,4) 31 (64,6) 15 (31,3) 33 (68,7)G (%) 27 (32,4) 62 (67,6) 40 (45,5)c 48 (54,5)c 19 (30,6) 43 (69,4) 13 (21,0) 49 (79,0)

TNFR1A rs767455Génotype

AA (%) 11 (39,3) 17 (60,7) 9 (33,3) 18 (66,7) 3 (15,0)d 17 (85,0)d 4 (20,0) 16 (80,0)AG (%) 9 (19,1) 38 (80,9) 18 (37,5) 30 (62,5) 8 (40,0)d 12 (60,0)d 6 (30,0) 14 (70,0)GG (%) 3 (20,0) 12 (80,0) 6 (42,9) 8 (57,1) 6 (42,9)d 8 (57,1)d 3 (21,4) 11 (78,6)

AllèleA (%) 31 (30,1) 72 (69,9) 36 (35,3) 66 (64,7) 14 (23,3)e 46 (76,7)e 14 (23,3) 46 (76,7)G (%) 15 (19,5) 62 (80,5) 30 (39,5) 46 (60,5) 20 (41,7)e 28 (58,3)e 12 (25,0) 36 (75,0)

PR : polyarthrite rhumatoïde ; RP : rhumatisme psoriasique ; EULAR : European League Against Rheumatism ; NR : ne répond pas ; BR/MR : bonne réponse/moyenne réponse.a p = 0,038 �2 ; p = 0,019 (CC versus CG + GG).b p = 0,038 �2, p = 0,019 (CC versus CG + GG).c p = 0,0163.d p = 0,042 (AA versus GA + GG).e p = 0,034.

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deatdaiccvsaCl

Tgrp[àsérngra

t de RP, lorsque cela peut induire l’arrêt d’un cycle cellulaire chezes cellules pro-inflammatoires et l’apoptose du synovium arthri-ique [21,27,28], évoquant un lien fonctionnel avec les récepteursRAILR. De ce fait, les polymorphismes touchant la fonctionnalitée TRAILR1 pourrait affecter la réponse au traitement par anti-NF�. En effet, la modification de C626G résulte en une substitutione l’arginine en thréonine près du domaine de liaison du ligand, ceui pourrait affecter la liaison de TRAIL à ses récepteurs [18].

Nous avons observé des différences entre les patients atteintse PR et de RP parmi ceux recevant les anti-TNF, l’adalimumabt l’étanercept étant relativement plus souvent utilisés chez ceuxtteints de RP que chez ceux atteints de PR. Le manque de rela-ion entre CC et une meilleure réponse pour le RP pourrait êtreû aux différences dans les anti-TNF utilisés. C’est pourquoi nousvons effectué une analyse uniquement sur les patients traités parnfliximab et avons trouvé la même association significative poureux atteints de PR, mais seulement une association à six mois poureux atteints de RP. Une autre explication possible à cette obser-ation serait que le polymorphisme de TRAILR1 peut être lié auexe, puisque les femmes représentent une proportion de patientstteints de PR plus importante que de patients atteints de RP.ependant, aucune différence significative n’a été observée lorsque

’analyse a été réduite aux patientes.Nous avons observé des effets contraires du polymorphisme de

NFR1A sur la réponse aux anti-TNF pour la PR et le RP. Lorsque leénotype AA de TNFR1A et l’allèle A étaient associés à une meilleureéponse EULAR à trois mois pour le RP, confirmant ainsi les rapportsrécédents sur les patients présentant la MC traités par infliximab29], le même génotype et le même allèle pour la PR étaient associésune réponse non-EULAR à trois mois. Dans la MC, les combinai-

ons de génotypes dont l’allèle FCGR3A à haute affinité (VV + VF) ontté associées à une réduction plus importante des taux de CRP enéponse au traitement par infliximab [30], ce qui concorde avec

os résultats et l’idée que la MC et le RP partagent un contrôleénétique commun de certaines voies inflammatoires [31]. Deséponses EULAR opposées aux mêmes allèles pour la PR par rapportu RP, et pour la PR par rapport à la MC, ont aussi été rapportées

pour les polymorphismes FCGR2A et FCGR3A [6,31,32] et Canete JD(communication personnelle). Des différences génétiques et phy-siopathologiques concernant la PR et le RP pourraient donner lieuà une dynamique et une nature différentes de l’apoptose et dessignaux de prolifération dans ses affections. La seule étude anté-rieure sur l’effet de TNFR1 A36G sur la réponse aux anti-TNF�dans une série de 58 patients atteints de RP n’a trouvé aucun lien[5].

L’une des limites de cette étude est le nombre relativementfaible de patients atteints de RP inclus. De plus, nous avonsinclus des types d’anti-TNF� différents au niveau structurel, cequi peut engendrer diverses interactions avec les récepteurs étu-diés. L’infliximab et l’adalimumab sont tous deux des anticorpsmonoclonaux anti-TNF�, le premier étant un anticorps chimériquehumain-murin, le second un anticorps complètement humain.L’étanercept est une protéine de fusion faite d’un dimère de por-tion extracellulaire de TNFR p75 lié au fragment Fc d’une IgG1humaine et qui en plus du TNF se lie à la lymphotoxine-�.Même si certaines études ont rapporté des différences concer-nant la réponse de certaines caractéristiques cliniques (psoriasis,uvéite, maladies intestinales inflammatoires) à ces agents inhi-biteurs du TNF [24], les trois partagent un fragment Fc d’uneIgG1 et pourraient donc exercer des effets communs en aval. Lestrois antagonistes de TNF peuvent entraîner l’apoptose en indui-sant une signalisation inverse, bien que les anticorps monoclonauxsemblent avoir un effet plus puissant que l’étanercept [33]. D’unautre côté, les trois agents anti-TNF ont une efficacité similairesur l’arthrite périphérique, ce qui était l’objectif principal de cetteétude.

Une relation significative entre le génotype CC TRAILR1 et laréponse aux anti-TNF� a été observée à trois et six mois de trai-tement, indépendamment de si oui ou non les distributions degénotypes, les fréquences alléliques, ou seulement les patients trai-

tés par infliximab étaient pris en compte. L’association entre l’allèleC et une meilleure réponse a aussi été confirmée par l’analyse despatients atteints de PR suivant l’hôpital d’inclusion, soutenant ainsila cohérence des résultats dans tout le groupe.
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50 M.J. Morales-Lara et al. / Revue

En conclusion, cela est la première étude à montrer qu’un poly-orphisme de TRAILR1 modifie la réponse aux anti-TNF� dans la PR

t le RP, et que le polymorphisme TNFR1A semble avoir des effetspposés dans la PR et le RP. D’autres études sont nécessaires pouronfirmer la pertinence clinique de ces observations.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

emerciements

Nous remercions Javier Corral et Miguel Pérez-Guillermo poureur examen critique du texte, tout le personnel de l’hôpital de jourt les services de rhumatologie des deux hôpitaux pour leur aideans la conduite de l’étude, ainsi que Diego Arcas et David Buss’avoir revu la version anglaise du texte.

essources : Ce travail a été soutenu par deux bourses (références :M/09/08, CM/06/08) de la Fondation Cajamurcia, Région de Mur-ie, Espagne. Le JDC est soutenu par le FIS PI080206 du ministère dea Santé, et par le Programme RETICS, RD08/0075 (RIER), l’Institute la Santé Carlos III (ISCIII), au sein du VI PN de Recherche etéveloppement 2008–2011, (FEDER).

nnexe 1. Matériel complémentaire

Le matériel complémentaire (Fig. S1, Tableaux S1–S5)ccompagnant la version en ligne de cet article est dispo-ible sur http://www.sciencedirect.com et doi:10.1016/j.rhum.012.03.004.

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