MOUVEMENTS THI RAPEUTIQUES

Efficacitd, tolerance et bdndfice thdrapeutique de I'dtodolac (Lodine | 200)

en pratique rhumatologique C.L. BENHAMOU*, J .L . FELDMANN**, R. DROPSY***

R1ESUMI~

Un essai ouvert aupr~s de 974 rhumatologues a permis d'~valuer l'efficacit~, la tolerance et le b~n~rice th~rapeutique de l'~todo- iac (Lodine | 200) chez 4 947 patients atteints de polyarthrite rhu- matoide, de spondylarthrite ankyiosante et/ou d'arthrose des membres inf~rieurs ; ia posologie initiale ~tait de 600 mg/j (pen- dant deux semaines), puis de 400 it 600 mg/jour (pendant deux

quatre semaines selon les indications). L'efficacit~, jug~e sur les crit~res habitueis d'~valuation des AINS, a ~t~ estimde excel- lente ou bonne par 61 it 77 p. 100 des malades, scion les indica- tions, 7,7 p. 100 des patients seulement sout sortis de l'essai pour inefricacit6 ; 20,4 p. ]00 des malades indus out present6 un ou des effet(s) ind~sirable(s), mais la responsabilit6 de i'~todolac n'a ~t~ jug~e << plausible >> ou << vraisemblable >> que cbez 9,6 p. 100 des malades, chiffre tt rapprocher des 7,6 p. 100 des malades ayant interrompu I'essai pour intolerance et des 92 p. 100 de malades jugeant ia tolerance <( excellente ou bonne >>. Le b~n6fice th~rapeutique a ~t~ jug~ tr~s favorable : 75 p. 100 de malades se sentaient mieux qu'en d~but de traitement, 64,5 p. 100 des mala- des d~siraient poursnivre le traitement et le rapport moyen b6n~- rice/risque t~valu~ sur une ~chelle logarithmique (de - 1 ~ + 1) se situe de 0,45 it 0,60 scion les indications. Cette 6tude a donc confirm~ I'efficacit~ et la bonne tol6rance de I'~todolac, pr~ala- blement ~valu6es daus des essais contr01~s, sur une large ~ehelle et en pratique usuelle en France. Elle a permis ~galement la mise au point de nouveaux items d'~valuation des AINS, en particu- tier du b6n~rice th~rapeutique.

Mots d6s : 6todolac, AINS, essai clinique, ratio b6n6fice/risque.

SUMMARY

Efficacy, safety and therapeutic benefit of etodolac (Lodine | 200) in rheumatological practice. An open clinical trial performed by 974 rheumatologists enabled an evaluation of efficacy, safety and therapeutic benefit of etodolac (Lodine | 200) on 4,947 patients with rheumatoid ar- thritis, ankylosing spondylitis and osteoarthritis of the lower limbs ; the initial dosage was 600 mg/d (for 2 weeks), then 400 to 600 mg/d (for 2 to 4 weeks, according to the indication). Ef- ficacy, assessed by classical items for NSAID's, was shown to be excellent to good by 61-77 p. 100 of patients, according to the indication. 7.7 p. 100 of patients only dropped out for lack of efficacy. 20.4 p. 100 of patients developed adverse effect(s) (AE), but the relationship between etodolac and AE was assesse d "possible" or "probable" only for 9.6 p. 100 of patients ; this figure should be compared to the 7.6 p. 100 of patients who dropped out for AE and to the 92 p. 100 of patients who assessed the global safety as "excellent or good". The therapeutic benefit was estimated very favorable : 75 p. 100 of patients felt better than at the beginning of the study, 64.5 p. 100 of patients wished to continue the treatment and the (mean) benefit - risk ratio as- sessed with a logarithm scale ( - 1 to + 1), ranged from 0.45 to 0.6 according to the indication. Therefore, this trial confirmed the good efficacy and safety profile of etodolac on a large scale in normal clinical practice in France, following assessments dur- ing controlled trials. It also permitted to perfect new items of evaluation for NSAID's, in particular for therapeutic benefit.

Rev Med Interne 1989 ; 10 : 163-73.

L ' 6 t o d o l a c (Lod ine | 200) est un nouve l ant i- i n f l a m m a t o i r e n o n s t6roidien (AINS) i n a u g u r a n t la famil le des acides pyrano- indo le -ac6 t iques . A v a n t sa

* Service de rhumatotogie, h6pital La Source, 45000 Orldans ** Service de rhumatologie, hdpital Victor-Dupouy, 95100 Argenteuil *** Ddpartement mddical, Laboratoires Wyeth France, 75013 Paris.

Tir~s tt part : Dr Rerrd Dropsy, Wyeth France, 117, rue du Ch~.teau des Rentiers, 75013 Pads.

mise sur le march6 , l ' e f f icaci t6 et la to l6rance de cet te mol6cule on t 6t6 exp6r iment6es par des essais con t r6 - 16s (vs p lacebo et vs p rodu i t s de r6f6rence), ceci dans un cadre hospital ier et sur un n o m b r e restreint de mala- des (3 000 h 5 000) (1, 2). It 6tait donc n6cessaire, m~me si cela n '6 t a i t pas requis par une autor i t6 admin i s t r a - t ive, de v6rifier son eff icaci t6 et sa to16rance dans les cond i t i ons habi tue l les de p resc r ip t ion en F rance , dans un essai un ique , h o m o g 6 n e et p o u v a n t r6unir un h o m - bre su f f i s an t de ma lades .

De surcro~t, cette 6tude a permis d ' e x p 6 r i m e n t e r de n o u v e a u x i tems d ' 6va lua t i on : l ' i nd ice f o n c t i o n n e l de

Re~:u le 1-3-1989 Renvoi pour correction le 13-3-1989 Acceptation d6finitive le 15-3-1989

164 C.L. Benhamou, J.L. Feldmann et R. Dropsy La Revue de Mddecine Interne Mars-Avril 1989

la spondylarthrite ankylosante mis au point par Dou- gados et al (3), les mesures d'indices individuels de rap- port b6n6fice/risque permettant de pr6ciser la notion de b6n6fice th6rapeutique, souvent d6velopp6e pour les AINS. Ont &6 6galement 6valu6es la notion de r6pon- deur/non r6pondeur et la valeur qualitative de la ges- tion de cet essai.

METHODOLOGIE

De mars ~ septembre 1988, 974 rhumatologues r6partis de fa~on homog~ne sur toute la France m&ro- politaine ont inclus et suivi au moins cinq patients cha- cun, en ambulatoire. Les dossiers de cette 6tude ouverte ont permis de recueillir les caract6ristiques g6n6rales du malade et de la maladie, celles des traitements pr6- c6dents et d'appr6cier l'efficacit6, la tol&ance et le b6n6fice th&apeutique du traitement par Lodine | 200.

Crit/~res d ' i n c l u s i o n

Hommes ou femmes de 18 ans ou plus pr6sentant : - - soit une polyarthrite rhumato~de (PR) r6pondant aux crit~res de I 'ARA (1987) (un cas au moins) ; - - soit une spondylarthrite ankylosante (SA) axiale ou mixte, r6pondant aux crit~res de New York (un cas au moins) ; - - soit une arthrose des membres inf6rieurs (AM), c'est-A-dire coxarthrose ou gonarthrose (un cas au moins).

Ces pathologies devaient &re en pouss6e douloureuse justifiant la prescription d'un AINS, s'exprimant par un seuil minimal d 'un ou de certains param&re(s) cli- nique(s) : douleur spontan6e sup6rieure ~t 40 mm sur une 6chelle visuelle analogique, douleurs nocturnes, raideur matinale.

Cri t~res d ' e x c l u s i o n

Cette &ude se d6roulant dans les conditions usuel- les du maniement des AINS, on a retenu comme contre-indications et pr6cautions d'emploi celles de I 'AMM de Lodine | 200 : ce sont les contre-indications et pr6cautions habituelles des AINS ; de plus, &aient interdits : les traitements corticoi'des locaux r6cents (6 semaines), les synoviorth~ses r6centes (trois mois), les modifications de traitement de fond et/ou de cor- ficoi'des par voie g6n6rale durant l'essai et dans les trois mois pr6c6dant celui-ci.

T r a i t e m e n t

Chaque patient a re~u pendant deux semaines 600 mg/j d'&odolac (Lodine | 200), puis un traitement fixe de 400 mg/j ou 600 mg/j, selon l'avis de l'exp6ri- mentateur, sur une p6riode de quatre semaines (PR, SA) ou deux ~t quatre semaines (AM). Ii n 'y a pas eu de fen&re th6rapeutique initiale, car on ne devait inclure que des patients sans AINS/salicyl6s depuis au moins cinq jours ou avec AINS/salicyl6s jug6s ineffi- caces. Le parac6tamol pouvait &re adjoint au traite-

ment et, dans ce cas, not6 sur le cahier d'observation. L'observance au traitement par le malade a &6 v&i-

fi6e par l'exp6rimentateur ~t chaque visite.

l ~ v a l u a t i o n c l i n i q u e

Celle-ci a 6t6 r6alis6e le jour de l'inclusion (V1), apr~s deux semaines de traitement (V2) et en fin d'&ude apr6s quatre A six semaines de traitement ou, en cas de fin pr6matur6e, A l'arr& du traitement (V3) ; les crit&es ont 6t6 les suivants.

Efficacitd

Toutes indications : intensit6 de la douleur sponta- n6e globale (6chelle visuelle de 100 mm), jugement glo- bal de l'efficacit6 par le m6decin et par le malade en fin de traitement [en quatre points (excellente A nulle) et sur une 6chelle visuelle de 90 mm], consommation de parac&amol.

Rhumatismes inflammatoires : dur6e de la raideur matinale (mn), r6veils nocturnes (trois points), indice de Ritchie (PR), indice fonctionnel de Lee (PR), indice fonctionnel pour la SA d'apr~s Dougados (3), mobi- lit6 articulaire (Sch6ber, distance doigt-sol, ampliation thoracique) (SA).

Arthrose : dur6e de la raideur matinale ou apr~s inactivation (mn), p6rim&re de marche (en cinq clas- ses), douleur provoqu6e (quatre points).

I1 n 'a pas &6 d6gag6 de crit~re principal.

Toldrance

Celle-ci a 6t6 6valu6e ~t partir du relev6 des effets ind6sirables survenus pendant l'essai (nature, chrono- logie, intensit6, 6volution) avec imputabilit6 selon la m6thode frangaise (4) par le service de pharmacovigi- lance de Wyeth France. De plus, le jugement global de la tol6rance a 6t6 appr6ci6 comme celui de l'effica- cit6 : 6chelle en quatre points et 6chelle visuelle de 90 mm (100 mm = mauvaise/10 mm = excellente).

B~ndfice th~rapeutique

I1 a &6 jug6 sur quatre crit~res : - - L'opinion du malade par rapport ~ son &at ant6-

rieur en cinq points (mieux, un peu mieux, identique, un peu plus mal, plus mal).

- - L'opinion du malade par rapport aux th&apeu- tiques ant6rieures, pour les malades qui les avaient reques, en cinq points (mieux, un peu mieux, identi- que, un peu plus mal, plus mal).

- - Le d6sir de poursuivre imm6diatement ou ult6- rieurement (le cas 6ch6ant) Lodine | 200.

- - Un indice b6n6fique-risque mesurant individuel- lement le rapport efficacit6/tol6rance des AINS a 6t6 mis au point dans cet essai e ta &6 mesur6, par les deux m&hodes ci-dessous : 1) en prenant en consid6ration, pour chaque malade, le couple de r6ponses donn6es pour le jugement global de l'efficacit6 et de la tol6rance, et en lui affec- tant la valeur de l'abaque (tableau I). Ces valeurs ont 6t6 d6termin6es de far empirique, en privil6giant 16g~rement la tol6rance par rapport ~t l'efficacit6, parce qu'un traitement mal to16r6 n'est pas suivi

Tome X EfficacitO, tol&ance et bOndfice th4rapeutique de l'dtodolac 165 Numdro 2

correctement et voit donc in6vitablement son effi- cacit6 amoindrie. Le score peut aller de 0/20 (nulle - mauvaise) ~ 20/20 (excellente - excellente) ; cet indice distingue assez nettement un rapport favorable, c'est- a-dire excellent/bon (de 14/~ 20/20) d 'un rapport d6fa- vorable, c'est-/~-dire moyen/mauvais (inf6rieur 10/20) ;

Tableau I RAPPORT E FFICACITE~FFOLI~RANCE

(abaque basee sur le jugement global)

EFFICACITE

T note sur 20 Excellente Bonne Moyenne Nulle O L Excellente 20 18 9 2

R Bonne 16 14 8 1 A

cN Moyenne 7 6 4 0

E Mauvaise 0 0 0 0

2) en prenant en consid6ration les m~mes couples d'items qu 'en 1, mais jug6s sur des 6chelles visuelles analogiques : cela permet d 'affiner la r6ponse et de poss6der une variable quantitative continue ; le rap- port de l'efficacit6 sur la tol6rance ainsi chiffr6 (de 0,1

10) est un indice plus fin ; le logarithme d6cimal de ce chiffre est alors plus visuel car il peut aller, de fagon sym6trique de moins un ( - 1) : d6favorable/L plus un (+1) : favorable (fig. 1).

Analyse r6pondeur/non r6pondeur

Elle est bas~e sur l'6chelle de la douleur spontan6e (quartiles extremes des plus mauvaises et meilleures r~ponses) et dolt permettre de rep&er s'il existe des fac- teurs ~pid~miologiques et /ou cliniques pr~dictifs d 'une r~ponse plus ou moins efficace.

Analyse statistique

Confide/l un organisme ind~pendant, ITEM, elle a 6t6 r6alis6e en utilisant, pour les variables quantitati- ves : test de Student, analyse de variance/~ un facteur avec mesures r6p6t6es dans le temps et analyse des contrastes par la m6thode de Scheffe ; pour les varia- bles qualitatives : test du Chi-carr6.

Aspects qualitatifs

Une r6union initiale d'exp&imentateurs, homog~n~i- sant la pr6sentation et l ' interpr&ation du protocole, a eu lieu grace/t un syst~me de video-transmission par satellite dans 36 villes de France, permettant l'unit~ de lieu et de temps ; le monitorage a 6t6 assur6 A raison d 'une visite par mois par exp6rimentateur. L 'analyse qualitative note :

- - un nombre de perdus de vue tr~s faible, ~gal 1,2 p. 100,

- - d e s donn6es manquantes limit~es puisque 74 p. 100 des fiches ne comportent aucune ou une seule donn~e manquante et 4 p. 100 des fiches seulement comportaient plus de cinq donn~es manquantes.

Tousles m6decins ont r~alis~ un minimum de trois observations ; cependant, tous n 'on t pu r6unir toutes les indications demand6es : les observations de ces m6decins ont cependant ~t6 incluses dans l 'analyse.

Comit~ d'~thique

Ce protocole a re~u un avis favorable du Comit~ d '&hique m6dicale du C H R U de Nancy, en date du 12 janvier 1988.

R E S U L T A T S

4 947 patients ont 6t6 inclus dans l'essai et sont analys6s pour la tol6rance ; 546 d 'entre eux ayant eu une violation de protocole ~ l'entr6e dans l'essai (essen- tieUement un seuil minimal des crit6res d'efficacit6 l 'entr6e non respect6), 4 401 patients ont 6t6 analys6s pour l'efficacit6, de fagon sdpar6e pour chaque indication.

EFFICACITE 10 (nulle) tOLERANCE:de 100 (mauvaise)

0,1

Iogarithme

d~cimal DEFAVORABLE

i

I00 (excellente)i A: 10 (excellente)

FAVORABLE

Fig. 1 Rapport efficacit6/to16rance

(mesur6 avec des 6chelles visuelles analogues)

166 C.L. Benhamou, J.L. Feldmann et R. Dropsy La Revue de M~decine Interne Mars-Avril 1989

Caract~ristiques de la popula t ion ~tudi~e

Celles-ci apparaissent dans le tableau II : la s6v6rit6 moyenne de la maladie peut ~tre appr6ci6e par son anciennet6 et la fr6quence d'un traitement ant6rieur par AINS. Les polyarthrites rhumato~des 6taient 74 p. 100 s&opositives et/t 53 p. 100 sous traitement de fond ; les spondylarthrites ankylosantes avaient un typage HLA B27 positif dans 77 p. 100 des cas ; Far- throse &air une gonarthrose pour 63 p. 100 des cas et une coxarthrose pour 37 p. 100 des cas.

Tableau II

CARACTI:t RISTIQU ES GENf~RALES

Poly- Spondyl. Arthrose arthrite arthrite des

rhumatoi'de ankylosante membres

Nombre de malades inclus 1352 985 2610

Age (ans) 55,3 41,8 64

Sexe M/F (%) 18/82 78/22 36/64

Anciennet~ maladie (ans) 7,9 8,5 5,4

Ont eu un AINS pr~cedemment 92 O/o 90 % 71%

Arret de I'AINS precedent pour: inefficacite 59 % 44 % 49 % effet indesirable 17 % 20 % 17 % remission 5 % 14 % 23 % autres et non precise 19 % 22 % 11%

Le traitement par l '~todolac

Apr~s les deux premi6res semaines de traitement 600 mg/j, conform~ment au protocole, cette posolo- gie a 6t6 maintenue pour une pattie des malades souf- frant de PR (74 p. 100), de SA (61 p. 100), ou d 'AM (40 p. 100). Les autres malades ont re~u une posolo- gie de 400 mg/j.

La dur6e du traitement a &6 respect6e dans chaque indication ; la dur6e moyenne (AM : 34j, PR et SA : 37j) inf6rieure A la dur6e th6orique est due aux arr~ts pr6matur6s pour causes diverses ; parmi ces arr~ts qui touchent 18 p. 100 des patients inclus, ~t peine 8 p. 100 sont dus A une inefficacit~ (seule ou associ6e), cela dans une population de malades ayant globalement sus- pendu un traitement par AINS ant6rieur pour le m~me motif dans 51 p. 100 des cas ; les autres arr&s pr6ma- tur6s sont dus h : effets ind6sirables (7 p. 100), non- observance de posologie et autres motifs (2,2 p. 100) perdus de vue (1,2 p. 100).

Efficacit~ de Lod ine | 200

L'analyse a &6 r6alis6e, item par item, pour tousles malades ayant pass6 les deux ou trois visites (selon l'item). Les r6sultats figurent dans le tableau III. L'am61ioration des symptSmes est nette d~s la fin de la deuxi~me semaine de traitement (V2) et elle s'inten- sifie en deuxi~me p6riode (V3). Le jugement global de l'efficacit~ est exprim6 tant par l'exp6rimentateur que

par le malade comme excellent ou bon dans 65 p. 100 (PR) ~ 77 p. 100 (AM) des cas. Les r6sultats dans l'arthrose sont sup6rieurs ~ ceux obtenus dans la spondylarthrite ankylosante, eux-m~mes sup6rieurs ~t ceux obtenus dans la polyarthrite rhumatoide. Toutes les variables quantitatives continues, quelle que soit l'indication, ont un effet temps (variation des indices de V1 ~t V3) hautement significatif au plan statistique (p < 10-4). Le parac6tamol a 6t6 adjoint en deuxi6me partie d'&ude chez 18 p. 100 (AM), 19 p. 100 (SA), ou 44 p. 100 (PR) des malades.

Une analyse compar6e de deux sous-groupes de malades, ceux qui 6taient sans AINS pr6alablement l'inclusion et ceux ayant subi une inefficacit6 de I'AINS pr6c6dent, montre, quelle que soit l'indication, des scores d'efficacit6 significativement sup6rieurs dans le premier groupe par rapport au second, cela pour la plupart des items.

Enfin, l'analyse r6pondeurs/non-r6pondeurs, bas6e sur l'6volution de l'6chelle de la douleur spontan6e entre V1 et V2 par la m&hode des quartiles (25 p. 100 des plus mauvaises efficacit6s vs 25 p. 100 des meil- leures efficacit6s) a permis de d6gager (test du Chi 2) que l'fige du malade (+ avanc6), la pathologie incri- min6e (arthrose), l'anciennet6 de la pathologie (moin- dre), la consommation ant6rieure d'autres AINS (inexistante), ainsi que le niveau initial de la douleur spontan6e (+ important) 6taient des facteurs pr6dic- tifs de meilleure efficacit6.

Tolerance de Lodine | 200

Celle-ci a 6t6 6valu~e sur les 4 947 patients inclus dans l'essai.

E f f e t s ind6s irables

1 025 malades ont pr6sent6 des signes et sympt8mes nouveaux pendant l'essai ; pour 18 d'entre eux, ces manifestations ont &6 reli6es formellement A une affec- tion intercurrente sans rapport avec l'&odolac. Ce sont donc 1 007 patients (20,36 p. 100) qui ont pr6sent6 un ou des effets ind6sirables pendant la s6quence de trai- tement par l'6todolac ; mais seulement 7,6 p. 100 des malades sont sortis de l'essai ~ cause de ces effets ind6sirables.

Ces effets sont r6partis, par syst~me, comme indi- qu6 dans le tableau IV A. Au total 1 276 effets ind6si- tables (EI) ont 6t6 globalement enregistr6s (4,53 p. 100 des malades avec EI ayant eu plusieurs effets). Ces effets ont pr6sent6, globalement, une intensit6, une 6vo- lution et un degr6 de relation avec l'6todolac (imputa- bilit6) comme d6crits dans le tableau IV B. Les effets digestifs (63,5 p. 100 des EI) sont A 98 p. 100 des mani- festations fonctionnelles (naus6es, gastralgies, troubles du transit) ; trois ulc&es (dont deux r6v616s par une h6morragie digestive) et deux gastro-duod6nites ont 6t6 not6s, soit 1 pour 1 000 malades inclus ; les deux h6morragies digestives ont eu une 6volution favorable. Ces effets digestifs ont 6t6 r6gressifs dans 95 p. 100 des cas.

Les effets cutan6s (13,9 p. 100 des EI) sont repr6- sent6s essentiellement par des prurits ou des rashs et

Tome X Efficacit#, tol#rance et bdndfice thdrapeutique de l'~todolac 169 Num#ro 2

Tableau III

EFFICACITI~ DE L'E~TODOLAC

A. ITEMS COMMUNS AUX TROIS INDICATIONS

Douleur spontan6e moyenne (0-100 mm) Iet}

Raideur (minutes) moyenne /etl

R6veils nocturnes (evolution V3N1 en % de malades) - - disparition/am61ioration - - identique - - agravat ion/appari t ion

Jugement global de I'efficacit6 �9 ~chelle en 4 points (% de malades)

Arthrose

V1 V2 V3

65,4 41,9 32,6 [13,1] [18,91 [20,51

25,9 14,9 11,7 /2e,T/ /18,1; /15,51

77 21

2

Spondylarthri te ankylosante (SA)

V1 V2 V3

60,4 42, t 34,8 [17,3] [20,0} [21,3]

56,9 36,2 29,8 [45,o; [34,9/ 132,2;

70 27

3

Vl

Polyarthrite rhumatdfde (PR)

V2 V3

64,6 49,8 43,2 [15,81 [19,7} [21,8}

69,2 49,3 42,3 [54,2} [44,61 [44,z;

- - Excellente + bonne - - Moyenne - - Nulle

�9 6chelle de 90 mm (moyenne, et) (nul = l O/excellent = 100)

Exp6r. Ma[ade Exp6r. Malade

61 37

2

77,5 76,4 19,5 18,7

3,0 4,9

70,5 65,3 24,9 27,7

4,6 7,0

Exp6r. Malade

63,1 59,2 30,8 30,6

6,1 10,2

72,0 71,5 67,6 67,1 62,8 61,6 [20,2} [21,21 [21 ,ol [22,1} [21,51 [22,51

B - ITEMS PARTICUMERS A CHAQUE INDICATION

ARTHROSE : evolution V3N1 (en % de malades) de : Douleur provoc u6e P6rim6tre de marche - - Disparition/am61ioration 78 60 - - Identique 21 37 - - aggravat ion/appari t ion 1 3

SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE : - - Mobil ite articulaire (evolution moyenne V3N1) :

Indice de SchTber : + 34,5 % distance doigt-sol : - 24,6 % ampliat ion thoracique : + 20 %.

SA : - Indice fonctionnel

PR : - Indice fonctlonnel de Lee

PR : - Indice de Ritchie

(moyenne, et)

V1

13,4 [6,4/

12,8 [5,11

21,1 [10,5/

V2

9,7 [6,ol

10,3 [5,81

16,3 [4,71

V3

8,2 I5,9/

9,2 I5,91

14,2 I9,7]

Iet~ ~cart-type

6ruptions, r6gressifs rapidement dans 95 p. 100 des cas l'arr~t du traitement (huit cas, 5 p. 100, n 'on t pas

6t6 revus par le m6decin) ; aucune dermatose bulleuse n ' a 6t6 signal6e. Les effets neuro-sensoriels et psychi- ques (11,8 p. 100 des EI) sont repr6sent6s essentielle- ment par des vertiges, c6phal6es et somnolence. Les autres effets sont de nature tr~s variable et sans carac- t~re de gravit6. Six effets ont 6t6 estim6s graves (0,12 p. 100 des malades inclus) : trois ulc~res d6j& cit6s, deux perforations sur suppuration sigmoi'dienne, une h6patite cholestatique r6gressive. I1 est ~ noter que l'incidence des effets ind6sirables ne cro~t pas avec l'fige des patients (p = 0,11).

Jugement global de la toldrance

En fin d'essai, la tolerance a ~t~ globalement appr6- cite par le malade, selon le m~me schema que l 'effica- cit6, c'est-&-dire par une 6chelle en quatre points et par une ~chelle visuelle de 90 mm ; les r~sultats sont repr6- sent~s dans le tableau V.

L'analyse, en fin d'essai, de la tolerance globale de deux sous-groupes de malades (ceux sans AINS pr~a- lablement & l'inclusion et ceux ayant eu une intol6rance

I 'AINS pr6c~dent) laisse entrevoir une diff6rence des scores de tol6rance significativement sup~rieure dans le premier groupe par rapport au second (p < 0,01),

170 C.L. Benhamou, J.L. Feldmann et R. Dropsy La Revue de M#decine Interne Mars-A vril 1989

Tableau IV

EFFETS INDESlRABLES

A. NATURE DES EFFETS INDI~SIRABLES

Digestifs

Cutan6o-muqueux

Neuro-sensoriels et psychiatriques

H6matologiques

Renaux

Hepatiques

Autres

% Malades inclus* (n = 4947)

14,27

3,44

2,77

0,06

0,16

0,04

2,28

% Malades avec El** (n = 1007)

70,11

16,88

13,60

0,30

0,79

0,20

11,22

B. I NTENSITE, #VOLUTION ET IMPUTABILITE DES 1 278 EFFETS INDCSIRABLES

(en pourcentage)

Intensit~ discrete 30,3 mod6r6e 45,8

- severe 23,9 evolution : - Regression complete 93,2 (dm =96) Regression incomplete ou persistante 1,8

- Sequelles s6v6res : 2 malades** * 0,2 Non encore connue 4,8

Imputa- Douteuse 43,8 bilit~ : Plausible 5,4

- Vraisemblable 43,1 - Tres vraisemblable 0,0

Non imputable techniquement 7,2

*et** totN sup6rieur & 20,36 is. 100" ou 100 p. 100"*, un mNade pouvant pr6senter des effets ind6sirables concernant piusieurs sys- temes. *** 2 malades: suppurations sigmdfdiennes avec d6ces dans les suites op6ratoires.

Tableau V TOLERANCE DE L'ETODOLAC : JUGEMENT GLOBAL

Selon Selon I 'exp6rimentateur le malade

Echelle en 4 points (% de malades)

Excellente 74,9 I 69,3 1 Bonne 17,8 92,7 21,7

Moyenne 6,2 7,4

Mauvaise 1,1 1,6

91

Echelle de 90 mm 21,8 23 [16,5] 10 = Excellente [15,5 /

100 = Mauvaise

cela semblait d6j& tangible en ce qui concerne l ' inci- dence des e f fe t s i nd6s i r ab le s (17,6 p. 100 vs 21,1 p. 100) sans cependant atteindre un seuil de signi- ficativit6 (p = 0,10).

B~n~fice th~rapeutique

L'avantage th6rapeutique retir6 du t ra i tement par l '~ todolac combine l 'efficacit6, la tol6rance et la qua- lit6 de vie ; il a 6t6 mesur~ dans les trois indications et permet de d6gager 6galement un indice individuel quantifiable du rappor t << b~n6fice/risque >>. Les r6sul- tats obtenus, pour chaque indication, f igurent dans le tableau VI. Globalement , i] ressort de l '6tude que 75 p. 100 des malades se sentent << mieux /un peu mieux >> qu 'en d6but d 'essai ; que 61 p. 100 des mala- des se sentent << mieux/un peu mieux >> qu 'avec le trai- tement antdrieur ; enfin que 64,5 p. 100 des malades sont d6sireux de poursuivre ou reprendre Lodine | 200, le cas 6ch6ant. La figure 2 situe le b6n6fice th6rapeuti- que de l '6 todolac dans le syst6me des 6chelles visuelles de l 'efficacit6 et de la tol6rance (efficacit6 : 68,36 (IC 95 p. 100 : 67,67-69,05), to l6rance : 22,39 (IC 95 p. 100 : 21,91-22,89).

Tableau VI

BI~NEFICE THI~RAPEUTIQUE EN FIN D'ESSAI (V3)

Opinion sur son propre 6tat / Vl bien mieux/mieux (% malades)

Arthrose Spondyl. Poly- des arthrite arthrite

membres ankylosante rhumatofde

84 68 63

Opinion sur 6todolac / trai- tement anterieur bien mieux/mieux (% ma]ades)

69 52 53

D6sir de poursuivre Lodine | 200 (% malades)

69 61 59

Rapport Efficacitd / Tolerance ElM ElM ElM % de malades avec rapport : bon/bon + bon/exc. + exc./bon + exc./exc. 75/73 68/63 60/56 score moyen (sur 20) 15,2/14,8 14,4/13,6 13,3/12,5

Rapport Efficacit6frolerance par le Iogarithme des ~chelles visuelles 0,6/0,6 0,5/0,5 0,5/0,4

E/M : selon I'exp6rimentateur/selon le malade Exc : excellent

D I S C U S S I O N

Cette 6tude ouverte permet de d6gager un certain nombre de points :

- - q u a l i t a t i v e m e n t : il est d6sormais possible de r6a- liser un essai ouvert de phase IV de qualit6 off don- n6es manquantes et perdus de vue sont exceptionnels & la condition de bien pr6ciser les objectifs et la m6tho- dologie de l 'essai , au besoin par une r6union d 'exp6ri-

Tome X Efficacitd, toldrance et bdndfice thdrapeutique de l'~todolac 171 Numdro 2

mentateurs ~ large 6chelle (les moyens modernes le per- mettent et ne sont limit6s que par le coot de l 'op6ra- tion) et d ' en assurer un moni torage rigoureux. Ces essais sont d~s lors utiles (5), en part iculier pour l '6va- luat ion de la tol6rance d ' un nouvel AINS (6) ;

- - au p lan de l 'e f f icaci td : cette 6tude confirme l 'excellente efficacit6 de l '6 todolac utilis6 ~ 600 mg/ j en d6but de t rai tement dans les indications rhumato- logiques classiques ; les r6sultats dans l ' a r throse sont sup6rieurs ~ ceux obtenus dans les rhumatismes inflam- matoires , la PR 6tant, comme d 'habi tude , le module le moins sensible aux AINS. On constate aussi que les pathologies incluses 6taient assez s6v~res (anciennet6 de la maladie, fr6quence des arr~ts pour inefficacit6 des AINS ant6rieurs), cela 6tant peut-~tre major6 par la pr6sentation approfondie du protocole ainsi que le monitorage rigoureux. D'ail leurs, l 'analyse s6par6e des malades ~ difficiles ~ (ayant arr~t6 leur AINS pr6c6- dent pour inefficacit6) et des malades ~ vierges d 'AINS ~ montre une diff6rence statistiquement signi- ficative ~ cet 6gard ; malgr6 cela, moins de 8 p. 100 des patients sont sortis de l 'essai pour inefficacit6.

Ainsi les 6chelles visuelles situent l 'efficacit6 70-80 p. 100 de l 'efficacit6 maximale possible, et celle- ci est jug6e ~ excellente ou bonne ~ pour 61 p. 100 (PR) ~ 77 p. 100 (arthrose) des malades.

L 'analyse des r6pondeurs/non-r6pondeurs confirme le travail publi6 par G6rard (7) en montrant que les fac- teurs pronost iques incrimin6s dans son travail (~ge, anciennet6 de la maladie, diagnostic) sont assez pr6- dictifs de la r6ponse h u n A I N S , en revanche, nous ne retrouvons pas le facteur sexe, mais l 'arr~t de I 'AINS pr6c6dent pour inefficacit6 et le niveau initial de la douleur interviennent de fagon nette ;

- - a u p l a n de la tolerance : un taux de 20 p. 100 de malades pr6sentant un ou des effets ind6sirables durant la s6quence th6rapeutique peut appara3tre comme i m p o r t a n t , il faut cependant nuancer cette donn6e en consid6rant les fairs suivants �9

- - il s 'agi t ici d ' un essai en prat ique courante, qui ne tient pas compte de facteurs d 'exclusion nombreux comme il en existe dans des essais de phase II ou I I I ;

- - ce type d 'essai phase IV met surtout l 'accent sur l 'aspect tt pharmacovigilance ~>, ce qui a pu induire une fr6quence accrue des effets ind6sirables ;

- - ces effets ne sont pas tous imputables ~t l '6 todo- lac, et sa responsabili t6 ~t un haut degr6 (plausible et vraisemblable) n 'appara3t que pour 9,6 p. 100 des malades inclus ; ce chiffre, plus r6aliste, est ~ rappro- cher des 7,6 p. 100 de malades inclus, sortis de l 'essai pour effets ind6sirables. Comme pour tous les AINS, la grande majorit6 des effets se d6clarent dans les deux premieres semaines de trai tement. La r6part i t ion de ceux-ci montre que les effets digestifs demeurent la principale source d 'effets ind6sirables ; cependant, 95 p. 100 d 'entre eux sont totalement r6gressifs, et seu- lement un tiers d 'ent re eux (5 p. 100 des malades inclus) a justifi6 une sortie de l 'essai. La quasi-totali t6 des effets cutan6s a r6gress6 dans un d61ai de quelques jours pour la p lupar t ; aucune dermatose bulleuse n ' a 6t6 not6e.

Tousles autres effets sont exceptionnels ( < 1 p. 100) et n 'on t pr6sent6 aucun caract6re de gravit6 ; l 'h6pa- tire cholestatique a 6t6 totalement r6gressive.

I1 6tait int&essant de d6terminer s 'il existait des fac- teurs particuliers influengant cette to l6 rance , il sem- ble que le sexe f6minin et la polyar thr i te rhumato~de g6n6rent plus d ' e f f e t s , par contre il n ' y a pas de fac- teur ~ ~ge )) en cause, contrairement h ce qui a 6t6 d6crit g6n6ralement pour les AINS (8) ; enfin l 'effet- dose est ici difficilement analysable car tous les patients d6butaient l 'essai h 600 mg/ j : les effets se produisant en deuxi~me p6riode ~ 400 mg/ j ne peuvent ~tre analy- s6s comme tels ; enfin, on d6gage une fr6quence accrue, mais sans at teindre un seuil stat ist iquement significa- tif, d 'ef fe ts ind6sirables sous 6todolac chez les mala- des pr6c6demment sortis pour le m~me mot i f lors d ' un autre trai tement AINS : cette mauvaise tol6rance rel6- verait plut6t de susceptibilit6s individuelles (toxico-ou pharmaco-g6n6tiques ?) ~t l ' inverse de l 'efficacit6, encore que la not ion de r6pondeurs /non-r6pondeurs ne soit pas totalement 61ucid6e (9).

Ces effets ind6sirables n'emp~chent pas un jugement global de la to l&ance tr6s positif , puisque 92 p. 100 des malades se sont d6clar6s tr6s satisfaits. Cela est 6quivalent ~t un niveau de 86 p. 100 du maximum pos- sible sur l '6chelle visuelle de tol6rance. Les contradic- tions impliqu6es par ces chiffres s 'expliquent par une forte subjectivit6 de la r6ponse selon la nature de la question, et son c6t6 ouvert ou directif ;

- - le b~n~fice th~rapeutique : c'est une notion extr~- mement impor tante en mati~re d ' A I N S ; jusqu 'h pr6- sent, ce que l 'on appelle le ~ rappor t b6n6fice/risque ~ d 'un AINS (10, 11) est une not ion globale de Sant6 publique, une sorte de balance permettant de jauger, d 'une part , le b6n6fice at tendu dans sa classe par un nouveau m6dicament et, d 'autre part, le risque encouru par la populat ion soumise ~t ce m~me produit. Ce b6n6- rice ne peut, en th6orie, ~tre appr6ci6 v6ri tablement qu 'apr~s plusieurs mois ou ann6es de commer- cialisation.

Ce rat io est en somme qual i ta t i f et global. Nous avons tent6 d '6tabl i r , grace ~ une variable quant i ta- tive (continue ou discontinue), un index applicable chaque individu ; on peut alors d6finir des moyennes, des variabilit6s, on peut aussi 6tablir des comparaisons, etc.

C'est ainsi que, par un syst~me d 'abaque , nous arri- vons ~ des scores moyens de l ' o rd re de 13/20 ~t 15/20 (avec, selon les indications, de 58 ~t 74 p. 100 de sco- res qualifi6s de ~t bons ~ excellents ~, c'est-~t-dire de 14/20 ~ 20/20) ; par le syst~me du logari thme du quo- tient des 6chelles visuelles ( - 1 ~ + 1), on visualise le b6n6fice ~ 0,45 (PR), 0,5 (SA), 0,6 (arthrose). La limite de la m6thode se situe dans le fait qu 'el le se fonde sur la r6ponse aux questions du t~ jugement global ~ de l 'efficacit6 et de la tol6rance ; or, on sait que le malade distingue parfois diffici lement l 'une de l ' au t re dans sa r6ponse h l 'une et ~ l 'autre. Cette approche ne se super- pose donc pas ~t l ' approche globale mais peut lui ~tre un compl6ment utile. Cependant, elle permet de mieux situer un A I N S ; on avance classiquement (fig. 2)

172 C.L. Benhamou, J.L. Feldmann et R. Dropsy La Revue de Mddecine Interne Mars-Avril 1989

1 0 0 ( e x c e l i e n t e )

LU

I-- --

- -

tJ_ LA.

LU

1 0

( n u l l e )

. A (100 /10 . . . . 0) AIN~

? ~

I I I I I I t"~ '~ . . . . o 1 = l O 0 T O L E R A N C E l o

( n u l l e ) (excellente)

i 0 e a l

' 1 0 0 / 1 0 - - ~ +1)

A : produi t tres ef f icace et tr~s mal to lere B : produi t tres bien tol~r~ et I n e f f l c a c e

Fig. 2 B6n6fice th6rapeutique 6valu6 par le rapport

des 6chelles visuelles d'efficacit6 (num6rateur) et de tol6rance (d6nominateur) (efficacit6/tol6rance ~ log b6n6fice th6rapeutique).

qu 'un AINS efficace est mal to16r6 (A) et vice versa (B), la mauvaise tol6rance signant m~me pour certains l'efficacit6 du produit. Or, si un progr6s doit &re fourni, en mati~re d 'AINS il s 'agit bien de d6coupler ce rapport afin d 'approcher du produit id6al (cf. fig. 2). Peut-Stre cette approche chiffr6e aide-t-elle ~t mieux situer tel AINS (en particulier nouveau) par rap- port aux r6f6rences de la classe. I1 reste donc ~ valider cette m6thode de mesures et ~t l 'appliquer ~t des essais contr616s comparatifs.

L'6todolac (Lodine | 200), premier AINS de la nou- velle classe des acides pyrano-indole-ac&iques, est com- mercialis6 en France depuis 1988 ; il a 6t6 6tudi6 en ouvert dans les conditions de prescription usuelle aupr6s de 4 947 malades. Son efficacit6, 6tablie dans de pr6c6dents essais contr616s comparatifs en double aveugle, est ainsi confirm6e sur une large 6chelle, cela

avec une posologie initiale de 600 mg/j . Sa tol6rance est bonne, puisque 7,6 p. 100 des patients seulement sont sortis de cet essai pour intol6rance.

L'6todolac rev~t donc un profil favorable de b6n6fice th6rapeutique, se traduisant par un rapport b6n6fice/risque tr~s satisfaisant. Cet essai a eu l'origi- nalit6 d ' introduire une nouvelle m6thode sous forme d 'un indice b6n6fice/risque, m6thode appel6e ~ ren- dre de grands services dans l'appr6ciation comparative des AINS. L'6todolac devrait ainsi prendre une place int6ressante au sein des AINS, gr,Sce au progr~s nota- ble qu'i l repr6sente.

Nous remercions les 974 rhumatologues praticiens qui ont accept~ de participer ~t cette dtude ainsi que l'~quipe du Docteur Steru (ITEM, 94 Kremlin-Bic~tre) qui a rdalisd l 'analyse statistique de ce travail.

Tome X Efficacit~, toldrance et bdndfice thdrapeutique de l'dtodolac 173 Numdro 2

B I B L I O G R A P H I E

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