EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U822 (ex U569)

EPF-PRIMEVA - ANRS 135 mars 2007

« « Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation l’enfant sans utilisation

d’analogue nucléosidique en pré-partumd’analogue nucléosidique en pré-partum » »

EPF - Enquête Périnatale Française

INSERM U822 (ex U569)

PRIMEVA – ANRS PRIMEVA – ANRS 135135

Aspects pratiquesAspects pratiques

sandrine DELMASsandrine DELMAS


Déroulement de Déroulement de l’essail’essai

Contexte particulier de l’essaiContexte particulier de l’essaiFemme enceinte VIH-1+ et suivi de l’enfantFemme enceinte VIH-1+ et suivi de l’enfant

3 services cliniques impliqués: Service de médecine spécialisé dans le VIHService de médecine spécialisé dans le VIH MaternitéMaternité Service de pédiatrieService de pédiatrie

+ labos, pharmacie

Une bonne coordination entre ces services est donc Une bonne coordination entre ces services est donc indispensable au bon déroulement de l’essaiindispensable au bon déroulement de l’essai

Choix du réseau EPFChoix du réseau EPF


Liste des centres Liste des centres participantsparticipants

10 Sites parisiens10 Sites parisiens Cochin - Port-Royal, Lariboisière, Necker, Pitié, R. Debré, Cochin - Port-Royal, Lariboisière, Necker, Pitié, R. Debré, Rothschild, Saint-Antoine, Saint-Louis, Tenon, TrousseauRothschild, Saint-Antoine, Saint-Louis, Tenon, Trousseau

9 Sites en région parisienne

Bondy, Clamart, Colombes, Centre Sud-Francilien (Evry-Corbeil), Créteil, Ivry, Le Kremlin-Bicêtre, Montreuil, Saint-Denis

9 Sites en province Bordeaux, Lille-tourcoing, Lyon, Marseille, Montpellier, Nantes,

Nice, Strasbourg, Toulouse.

Soit 24 services de médecine spécialisé dans le VIH25 maternités21 services de pédiatrie


Pré-inclusionPré-inclusionUn service référentUn service référent

ouou

déterminé à l’avance selon les habitudes de chaque centre déterminé à l’avance selon les habitudes de chaque centre (prescription des ARV)(prescription des ARV)

ResponsableResponsable Inclusion des patientes dans le centreInclusion des patientes dans le centre

Bon déroulement de l’essaiBon déroulement de l’essai

Coordination entre les différents cliniciensCoordination entre les différents cliniciens

Recueil des données de l’essaiRecueil des données de l’essai

Service de médecine Service de médecine spécialisé dans le VIHspécialisé dans le VIH

maternitématernité


Recueil des donnéesRecueil des donnéesCahier d’observationCahier d’observation

Mère:Mère: Au niveau du service référentAu niveau du service référent

partie spécifique à l’accouchement, transmise à la maternité partie spécifique à l’accouchement, transmise à la maternité dès l’inclusiondès l’inclusion

Enfant:Enfant: au niveau du service de pédiatrieau niveau du service de pédiatrie

Complétés au fur et à mesure des consultationsComplétés au fur et à mesure des consultationsArchivés ensemble au niveau de la maternité en fin d’essaiArchivés ensemble au niveau de la maternité en fin d’essai

Inclusion dans PRIMEVA Inclusion dans PRIMEVA participation à EPF-ANRS EP13 participation à EPF-ANRS EP13

Le cahier PRIMEVA remplace le QM et celui de l’enfantLe cahier PRIMEVA remplace le QM et celui de l’enfant


Critères d’inclusionCritères d’inclusionFemme enceinte présentant les critères suivants entre 20 et Femme enceinte présentant les critères suivants entre 20 et

24SA24SA

infectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ansinfectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ans

Grossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SAGrossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SA

Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure)Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure)

Pas d’indication clinique à un traitement ARVPas d’indication clinique à un traitement ARV

Pas de symptôme clinique lié au VIHPas de symptôme clinique lié au VIH

CD4 nadir ≥ 350 /mmCD4 nadir ≥ 350 /mm33

CV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-inclusionCV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-inclusion

Consentement éclairé signéConsentement éclairé signé


Infection VIH-2 ou Infection VIH-2 ou sous types non quantifiables par PCR standard (O, …)

Bilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SABilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SA

Contre indication norvir, lopinavir et/ou zidovudine, Contre indication norvir, lopinavir et/ou zidovudine, lamivudinelamivudine

Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur a protéase du VIH-1a protéase du VIH-1 ((1 mutation parmi V32I et I47A, I50V

V82A/F/S/T, I84V, L90 M ou > 3 mutations parmi L10 F/I/R/V, K20/M/R, L24I, L33F, M46I/L, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71L/V/T,)

Diabète non équilibréDiabète non équilibré

Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP)Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP)

Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutivePathologie maternelle ou fœtale grave évolutive

Critères de non Critères de non inclusioninclusion


Etude généraleEtude générale

Recueil du consentement avant la randomisationRecueil du consentement avant la randomisation

Sous-étude pharmacologique (20 patientes)Sous-étude pharmacologique (20 patientes)

Consentement spécifiqueConsentement spécifique

l’original conservé par le site d’inclusionl’original conservé par le site d’inclusion

1 1 exemplaire pour la patienteexemplaire pour la patiente

1 exemplaire pour l’U822 1 exemplaire pour l’U822

ConsentementConsentement


RandomisationRandomisationAu plus tard à 25 SAAu plus tard à 25 SA

Dés réception des résultats biologiques de pré-inclusion Dés réception des résultats biologiques de pré-inclusion faxer à l’U822:faxer à l’U822:

Les feuillets de pré-inclusionLes feuillets de pré-inclusion La photocopie anonymisée des résultats biologiquesLa photocopie anonymisée des résultats biologiques La demande de randomisationLa demande de randomisation

RandomisationRandomisation effectuée par l’U822 effectuée par l’U822

Le résultat sera transmis par fax aux services cliniques Le résultat sera transmis par fax aux services cliniques (clinicien VIH, obstétricien, pédiatre), laboratoires et (clinicien VIH, obstétricien, pédiatre), laboratoires et

pharmaciepharmacie


AVIS DE RANDOMISATION

TELECOPIE Destinataire: Nom: ........................................................................... Fax : Expéditeur: Equipe PRIMEVA (S. DELMAS) Fax: 01 49 59 53 00 INSERM – INED U822 Tel : 01 49 59 53 10

Date:

Nombre de page (s) : PATIENTE |_1_|_3_|_5_| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__|__| N° essai ANRS N° site initial N° d’ordre Code anonyme

RANDOMISEE dans le groupe :

Groupe « traitement » : Kaletra® seul

lopinavir/ritonavir (Kaletra®) : 200 /50 mg

2 comprimés 2 fois / jour

Groupe « contrôle » : Kaletra® + Combivir®

lopinavir/ritonavir (Kaletra®) : 200 /50 mg

2 comprimés 2 fois / jour

+

zidovudine/lamivudine (Combivir®) : 300 /150 mg

1 comprimé 2 fois / jour

Date prévue d’inclusion J0 (26 SA) : |__|__| |__|__| 20 |__|__|


Schéma général suivi des Schéma général suivi des mèresmères

Vérification des critères d’inclusion Vérification des critères d’inclusion + + consentementconsentement

Randomisation à 25 SARandomisation à 25 SA au plus tard au plus tard

(2/3) (2/3) (1/3) (1/3)

Début du traitement à J0 (26 SA)Début du traitement à J0 (26 SA)

Evaluation du critère principal à S8 (34SA)Evaluation du critère principal à S8 (34SA)

Accouchement : arrêt du traitementAccouchement : arrêt du traitement

Fin de l’essai pour la mère: S12 post-partumFin de l’essai pour la mère: S12 post-partum

Kaletra

CV ≥ 200 CV ≥ 200 copies/ml à 34SAcopies/ml à 34SA

Modification du traitement

Contrôle de la CV à 36SACV ≥400 ≥400 copies/mlcopies/ml: césarienne reco: césarienne reco

CV < 200 CV < 200 copies/ml à 34SAcopies/ml à 34SA

Maintien du traitement

Kaletra + combivir


Semaines traitement Pré-inclusion J0 S2 S4 S8

HDJ S9-S10 S12 Accouchement

S4 arrêt ARV

S12 arrêt ARV

Terme 1 semaine 20-24 SA 26 SA 28 SA 30 SA 34 SA 36 SA36 SA 38SA J0-J3 post partum

S4 post partum

S12 post partum

Consentement éclairé X

Examen Clinique X X X X X X X X X

Observance X

Traitement ARV Sans Début + + + + / - Modif + Arrêt

NFS, plaquettes X X X X X X X

Ionogramme, Créatinine, Transaminases, bilirubine, lipase X X X X X X X

Lactates X X X X

Glycémie à jeun, Post Prandiale* X X* X

Triglycérides, cholestérol X X X

CD4/CD8 X X X X X X

ARN-VIH plasma X X X X X X (2) X X X X

ARN VIH dans les sécrétions vaginales X X

Concentration résiduelle plasmatique du lopinavir

X X X

Concentration du lopinavir dans le sang du cordon

X

Concentration du lopinavir dans les sécrétions vaginales

X

Génotype X X

Plasmathèque X X X X

Cellulothèque (sang total) X X X X

Calendrier des visites pour la mère


Accouchement: prélèvements en Accouchement: prélèvements en salle de travailsalle de travail

laboratoire laboratoire de pharmacologiede pharmacologie

labo responsable labo responsable des congélationsdes congélations

Sang maternelSang maternel

Sang Sang cordon ombilicalcordon ombilical

Fragment Fragment cordon ombilicalcordon ombilical

Liquide d’aspiration Liquide d’aspiration gastrique du nné*gastrique du nné*

Liquide amniotique*Liquide amniotique*

* Dans les centres qui ont l’habitude de ce * Dans les centres qui ont l’habitude de ce prélèvementprélèvement


Centralisation des Centralisation des congélationscongélations

(prélèvements maternels)(prélèvements maternels) Biothèque Biothèque :Plasma + culot cellulaire:Plasma + culot cellulaire

J0 / S8 / Accouchement / S4 post-partumJ0 / S8 / Accouchement / S4 post-partum

Plasma pour analyses pharmaco centraliséesPlasma pour analyses pharmaco centralisées S2 : génotypage des transporteursS2 : génotypage des transporteurs

S8 : forme libre du lopinavirS8 : forme libre du lopinavir

Sous-étude pharmacologique (20p)Sous-étude pharmacologique (20p)

Sang de cordon ombilicalSang de cordon ombilical

Sécrétions cervico-vaginale (Sécrétions cervico-vaginale (J0 / S8)J0 / S8) Fragment de cordon ombilicalFragment de cordon ombilical

EFS de Lyon

Labo de Viro de Necker


Déroulement de l’essai pour Déroulement de l’essai pour l’enfantl’enfant

Suivi clinique et biologique selon les recommandationsSuivi clinique et biologique selon les recommandations

Traitement prophylactique par zidovudine pendant 6 sTraitement prophylactique par zidovudine pendant 6 s

Suivi 24 moisSuivi 24 mois


Consentement sous Consentement sous étudeétude

Père reconnait son enfant avant ou à la naissancePère reconnait son enfant avant ou à la naissance Signature du consentement Signature du consentement père +mèrepère +mère

Père ne reconnait pas son enfantPère ne reconnait pas son enfant Signature de la Signature de la mèremère uniquement uniquement


Calendrier des visites pour l’enfant

Semaine de suivi Naissance J1-J7 M1 M3 M6 M12 M18 - M24

Clinique** X X X X X X X

NFS, plaquettes** X X X X X X

Ionogramme,créatinine** X X X X

Transaminases, Lipase, bilirubine, CPK-LDH**

X X X X X X

Lactates X X X X

ARN-VIH ou ADN-VIH** X X X X

Sérologie VIH** X

** Suivi standard EPF et recommandation

SOUS ETUDES ET BIOTHEQUE CONCERNANT DES SOUS GROUPES D’ENFANTS(sous réserve d’un consentement signé des responsables de l’autorité parentale)

Biothèque X (sang du cordon) X (3ml) X (10ml) X

Frottis jugal X X

Echographie cardiaque X X

PCR VIH aspiration gastrique

X


Fraction de liquide gastriqueFraction de liquide gastrique

Accouchement Accouchement

Biothèque de l’enfant Biothèque de l’enfant : sang total: sang total

J1-J7 (3ml) / M12 (10 ml)J1-J7 (3ml) / M12 (10 ml)

Cellules épithéliales (Cellules épithéliales (frottis jugal) frottis jugal)

J1-J7 / M12J1-J7 / M12

EFS de Lyon

Labo de Viro de Necker

Centralisation des Centralisation des congélations congélations

(prélèvements des enfants)(prélèvements des enfants)


Début de l’essaiDébut de l’essai

Début des inclusions fin avril 2007Début des inclusions fin avril 2007

visites de MEP visites de MEP prochainementprochainement

Documents

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