Épidémiologie des épilepsies partielles pharmaco-résistantes

5S22 Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S22-5S30

Conférence de consensusTexte des experts

Epidémiologie des épilepsies partielles pharmaco-résistantesP. JallonUnité d’EEG et d’Épileptologie, clinique Genève, Suisse.

RÉSUMÉBut de l’étude : Apprécier l’incidence et la prévalence des épilepsies pharmaco-résistantes à partir des données de la littérature.Méthodologie : L’abord de l’épidémiologie des épilepsies partielles pharmaco-résistantes se heurte à deux biais importants : l’absence d’une définitionrigoureuse et consensuelle de la pharmaco-résistance et son évaluation aléatoire et élusive appréciée indirectement à partir de nombreuses études concer-nant des populations de patients très hétérogènes, en rémission, avec ou sans traitement. Par ailleurs, l’évolution naturelle de la maladie reste mal connue.Résultats : le chiffre habituellement avancé de 20 p. 100 d’épilepsies pharmaco-résistantes se doit d’être discuté, car dépendant de nombreux fac-teurs, entraînant des biais de période et/ou de cohorte : âge, type de crises, étiologie, réponse plus ou moins rapide du traitement. Ce chiffre nesemble pas se modifier malgré l’apport des « nouveaux » anti-épileptiques et de l’essor de la chirurgie. Un point essentiel réside dans le délai d’ap-parition de la résistance aux traitements. Les critères habituellement retenus sont le nombre d’anti-épileptiques utilisés pour stabiliser la maladie, cequi n’est pas toujours le critère épidémiologique le plus fiable.À partir des données de la littérature récente, nous pouvons avancer qu’en terme d’incidence, 10 p. 100 des nouveaux cas diagnostiqués deviendrontpharmaco-résistants et en terme de prévalence de 2 à 5 p. 1000. Ces taux permettent de penser qu’en France, de 6 à 12 000 patients actuellementjustifieraient d’une exploration pré-chirurgicale et à 450 patients le besoin annuel d’un recours à la chirurgie.Conclusions : En France, les données concernant le problème de la pharmaco-résistance des épilepsies font cruellement défaut. Il est indispen-sable, de mettre en place, dans les années à venir, une enquête cohorte multi-centrique prospective du devenir des épilepsies, non en fonction dessyndromes épileptiques, mais en fonction des facteurs de risque d’apparition des crises et leur pérennisation, selon des critères stricts et rigoureux.Les résultats d’une telle enquête permettraient d’obtenir d’une manière plus rationnelle les besoins exacts de la chirurgie

Mots-clés : Épidémiologie • Épilepsie • Pharmaco-résistance • Facteurs de risque • Chirurgie.

SUMMARY

Epidemiology of drug-resistant epilepsies.

P. Jallon. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S22-5S30.

Background : To evaluate the incidence and the prevalence of drug-resistant epilepsies and risk factors in relation with this condition.Methods: The epidemiological approach of drug-resistant epilepsies come up against two major difficulties: the lack of a rigorous and consensusdefinition of this condition and its elusive evaluation which is indirectly appreciated with many studies concerning the remission of seizuresin heterogeneous population of patients with or without treatment.Results: The majority of papers on this topic report a hard core of 20 p. 100 of patients who continue to have seizures under treatment. This per-centage has to be discussed because many factors can influence the exact number of patients with refractory epilepsy: the age of the first seizure,the seizure type, the cause of the seizures, the effective therapeutic interventions. This percentage did not seem to have been modified since the useof “new” anti-epileptic drugs and the development of epilepsy surgery. The main problem is to appreciate when refractoriness is really present andhow long does it takes to declare that this condition has a self-perpetuating progression.Thank to the data from an abundant literature we can put forward that nearly 10 p. 100 of the incident cases could become refractory and that 1 to2 /1 000 persons are drug resistant epilepsies, of which partial epilepsies represent 60 p. 100 of the cases. This rate allows to think that in France5 000 to 12 000 patients may require a surgical evaluation and that annual need for surgery would be 500 patients per year.Conclusions: Data on drug-resistant epilepsies in France are lacking and it seems essential to put in place in our country a population-based incidencestudy including the risk factors of intractability in order to confirm these epidemiological data. The results of such a study would help to convince thepolitical authorities to encourage the development of surgical structures.

Keywords: Epilepsy • Epidemiology • Drug-resistant epilepsies • Risk-factors • Surgery.

Tirés à part : P. JALLON, Unité d’EEG et d’épileptologie clinique, CH 1211 Genève 14, Suisse. E-mail : [email protected]

5S23© MASSON Texte des experts • Epidémiologie des épilepsies partielles pharmaco-résistantes

P. JALLON

INTRODUCTION

Le terme de pharmaco-résistance des épilepsies existeprobablement depuis que l’on utilise des anti-épileptiqueset que l’on constate un échec du traitement, c’est-à-dire lapersistance des crises. Le nombre de publications sur lesujet est important. Pourtant, il faut bien reconnaître qu’iln’existe pas de définition suffisamment rigoureuse de cettecondition. Par ailleurs, les populations étudiées sont sou-vent très hétérogènes rendant les comparaisons difficiles.La classification des syndromes épileptiques est rarementutilisée dans le cadre de la pharmaco-résistance ou mal uti-lisée dans la plupart des études regroupant par exemple, lesépilepsies idiopathiques et les épilepsies cryptogéniques.Les épilepsies partielles non-idiopathiques représentent unepopulation particulière où, dans certains cas, l’on peut etdoit se poser l’indication d’un traitement chirurgical. Dansles rares études ayant utilisé la classification des syndromesépileptiques, elles représenteraient 30 à 50 p. 100 des épilep-sies ayant débuté dans l’enfance (Berg et al., 1999) et à prèsde 90 p. 100 des épilepsies de l’adulte (Jallon et al., 2001).

En tenant compte de ces biais de définition et de métho-dologie, aborder l’épidémiologie des épilepsies pharmaco-résistantes pourrait paraître une gageure. Nous pourronscependant lire dans tous les travaux se rapportant à ce sujet,que 20 p. 100 des épilepsies seraient « résistantes » autraitement. Ce chiffre mérite d’être discuté à la lecture destravaux les plus récents sur le sujet et particulièrement àpartir des études cohortes d’incidence prospectives. À partirdes données descriptives, peut être dégagé un certainnombre de facteurs de risque permettant d’aborder le délaid’apparition de cette condition.

Ces éléments paraissent indispensables pour apprécier lebesoin annuel du recours à la chirurgie qui doit rester unesolution, encore trop souvent mal connue, pour les patientsprésentant une épilepsie partielle.

MÉTHODOLOGIE

Définitions

Il est bien clair qu’il est illusoire de vouloir aborder l’épi-démiologie d’un phénomène morbide sans en avoir donnéune définition correcte ou du moins consensuelle. Or, sui-vant qu’elle est envisagée par les cliniciens, les épidémio-logistes ou les pharmacologues, la pharmaco-résistance afait l’objet de nombreuses définitions (Juul Jensen, 1986 ;Hauser, 1992 ; Forsgren, 1995 ; Loiseau et Jallon, 1995 ;Hermans et al., 1996 ; Shorvon, 1996 ; Jallon, 1996 ; 1997 ;Perucca, 1998 ; Devinsky, 1999 ; Regesta et Tanganelli, 1999 ;Berg et al. 2001a ; 2001b ; 2003a ; 2003b).

La définition de la pharmaco-résistance devrait être adap-tée à une situation ou à une condition déterminée. Ainsipeut-on considérer qu’elle est :

- nécessaire et suffisante dans l'indication d'un nouvelanti-épileptique ou dans l'indication d'un essai thérapeu-tique ;

- nécessaire, mais non suffisante dans l'indication d'uneévaluation pré-chirurgicale ;

- irréaliste et pourtant indispensable lorsque l’on prend encompte la disponibilité et le coût des médicaments anti-épileptiques dans les pays en voie de développement ;

- indispensable dans l'évaluation du coût de la maladie etdes nouveaux médicaments ;

- toujours nécessaire, mais pas indispensable pour éva-luer l'épidémiologie analytique, c’est-à-dire les facteurs derisque de la survenue d'une pharmaco-résistance, l'épidé-miologie évaluative et l'histoire naturelle de la maladie.

Nous avions proposé une définition pragmatique et heu-ristique de la pharmaco-résistance (Jallon et Despland,1996) : « persistance de crises de nature épileptique certaine,suffisamment fréquentes et/ou délétères, malgré la priserégulière, depuis au moins deux ans, d’une médication anti-épileptique a priori correctement prescrite, chez un patientcompliant. ». Cette définition permettait, en dehors de l’évi-dence de la persistance des crises, d’éliminer les « pseudo-résistances » liées à un diagnostic incorrect, un traitementmal adapté, une non compliance ou encore l’intervention defacteurs « exogènes » dans le mode de vie de l’épileptiquepouvant expliquer la récurrence des crises et enfin la sur-venue de crises pseudo-épileptiques d’origine psychogène.Le délai empirique de deux ans nous paraissait suffisantpour essayer deux monothérapies substitutives et/ou unebithérapie plus ou moins rationnelle. Il conviendraitpeut-être de distinguer dans ce « pool » des épilepsiesdites pharmaco-résistantes, les pseudo-résistances – cfsupra - les épilepsies « intraitables » en rapport avec uneencéphalopathie épileptogène – où les crises ne sontqu’une forme d’expression délétère d’une affection évo-lutive ou d’une lésion fixée – des épilepsies réellementpharmaco-résistantes où la maladie épileptique sembleévoluer pour son propre compte, sous l’influence demécanismes – lésionnels et/ou génétiques – encore malélucidés (Fig. 1).

Deux réflexions préalables nous paraissent indispen-sables pour aborder les difficultés de notre travail :

- l’épidémiologie est une science relativement « statique »dont le but est de relater, discuter des données descriptiveset analytiques rapportées par des enquêtes dont lesméthodologies ne sont pas toujours rigoureuses ni iden-tiques. Or, la pharmaco-résistance nous paraît être unenotion dynamique, évolutive - perceptible pour certainsdès le début de la maladie - où vont intervenir la percep-tion de la maladie par le patient, son entourage et l’avisdécisionnel du neurologue dans le contrôle de la mala-die. Tous les travaux sur la pharmaco-résistance sontfondés sur le nombre d’anti-épileptiques prescrits et uti-lisés alors que le critère devrait être plutôt la durée de lapériode avec persistance des crises quelle que soit leur


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fréquence. Toute la difficulté revient en fait à établir leconcept de pharmaco-résistance d’une manière prospec-tive. Dans l’étude de Berg et al. (2003 a) 50 p. 100 desadultes déclarés « pharmaco-résistants » avaient débutéleur épilepsie dans l’enfance ;

- l’augmentation importante de la pharmacopée anti-épi-leptique au cours des dix dernières années, offre indiscuta-blement au thérapeute de nombreuses possibilités de traite-ment et permettrait de prolonger la période des essaisthérapeutiques et d’envisager, a priori, une diminution dutaux de pharmaco-résistance.

L’exploitation des données que nous avons donc pu faire,dans le cadre de ce travail, fera référence à ce que chaqueauteur dénommera, comme pharmaco-résistance ou intrac-tabilité – sans toujours la définir ou reconnaissant qu’iln’existe pas de définition universelle et consensuelle decette entité - mais qui revient à dire que les crises persistentmalgré la prise d’un traitement. Des nuances sont apportéessur le nombre de médicaments pris par le patient et le délaid’apparition de cette pharmaco-résistance ou encore les consé-quences délétères de cette situation. À côté de cette définition« quantitative » de la pharmaco-résistance, Perucca (1998) aproposé une définition plus élaborée et « qualitative » faisantintervenir différents stades en fonction des anti-épileptiquesutilisés - conventionnels ou nouveaux anti-épileptiques.

Comment apprécier la pharmaco-résistanced’une épilepsie ?

Plusieurs indices permettent d’apprécier le pronostic desépilepsies et d’approcher indirectement la fréquence d’unepharmaco-résistance (Crawford, 2000)

LE TAUX D’INCIDENCE

Les meilleures études restent incontestablement lesétudes cohortes d’incidence, qui permettent au mieux dejuger de l’évolution de la maladie.

Il est cependant quelquefois difficile de s’y retrouver :certaines études explorent l’incidence des premières crises,d’autres celles de l’épilepsie définie par la survenue d’aumoins deux crises non provoquées. Dans ce cadre, ilconvient aussi de différencier les épilepsies nouvellementdiagnostiquées définies par « l’index seizure » . i.e, quel’inclusion n’intervient qu’au diagnostic de la crise ou dusyndrome épileptique et non pas à la date de survenue de lapremière crise. Ce point est important lorsque l’on considè-re les épilepsies se manifestant par des crises non convul-sives – comme certaines crises partielles complexes – dontle diagnostic peut se faire des années après le début de lamaladie (Jallon et al. 2001; Lindsten et al., 2001). Le tauxmoyen d’incidence de l’épilepsie, définie par la survenued’au moins deux crises non provoquées, observé dans lespays industrialisés, est d’environ 50/100.000, se distribuantsuivant une courbe bi-modale relatant le maximum d’inci-dence chez l’enfant et surtout chez le sujet âgé(Jallon,1999). Dans l’étude de Hauser et al., (1993), l’inci-dence des crises partielles était de 25 /100 000 (6 pour lescrises partielles simples, 16 pour les crises partielles com-plexes et 15 pour les crises partielles secondairement géné-ralisées). Dans l’enquête de Loiseau et al. (1990), les épi-lepsies partielles représentaient 17,1 (33,2 p. 100).L’incidence des crises nouvellement diagnostiquées semblesupérieure dans les pays en voie de développement(Jallon,1997a ; Diop, 2003), ce qui reste à confirmer.

LE TAUX DE PRÉVALENCE

Les études de prévalence sont moins informativespuisque ne sont inclus que les patients présentant une épi-lepsie « active » – ceux qui ont eu au moins une crise dansl’année précédant l’étude – et, par définition, ignorent (etdonc ne comptabilisent pas) les formes en rémission, avecou sans traitement, de même que les décès. Le taux de pré-valence de l’épilepsie – à de rares exceptions près – estsimilaire dans tous les pays du monde, s’inscrivant entre 5et 7 /1 000 (Jallon, 1999). Une enquête réalisée dans lerégion de Béziers (Picot, communication personnelle) arelevé un taux de prévalence standardisé de 6,5 ( H : 7,9 ;F : 5,3). Le pourcentage des épilepsies partielles peut êtreestimé entre 52 et 60 p. 100 tout âge confondu, soit uneprévalence de 4/1 000. (Hauser 1992 ; Cockerell et al.1997).

Fig. 1. – Appréciation de la pharmaco-résistance des épilepsies.(P= Prévalence, I=Incidence).

Drug-resistant epilepsies ( P- Prevalence, I= Incidence).


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LE TAUX DE RÉMISSION

Le terme de rémission est utilisé pour une période définiesans crise (en règle générale, de un à cinq ans, le plus sou-vent deux ans) lors du suivi des patients qui peut être trèsvariable. Celui de rémission terminale, lorsque le patientreste sans crise à la fin de l’étude quelque soit sa durée.Comme dans toute maladie chronique, la durée du suiviinfluence directement le taux de rémission. Il n’est pas tou-jours précisé dans les études si les patients sont en rémis-sion avec ou sans traitement (Mc Donald, 2001).

Ce taux – entre 62 et 98 p. 100 - ( Annegers et al., 1979 ;1995 ; Okuma et al., 1981 ; Elwes et al., 1984 ; Shafer et al.,1988 ; Collaborative group, 1992 ; Cockerell et al., 1995 ;1997 ; Hart et al.,1995 ; Kwan et Brodie, 2000 ; Mc Donaldet al., 2000 ; Lindsten et al., 2001 ; Lhatoo et al., 2001) estapprécié grâce à des enquêtes cohortes de population ouhospitalières, prospectives ou rétrospectives (Tableau I).

Dans les population enfants et adolescent, les taux derémission terminale – 3 à 5 ans sans crises - avec un reculde 10 à 40 ans, varie de 64 (Brorson et Wranne 1987 ;Sillanpää,1993 ; Sillanpää et al., 1998 ; Sillanpää, 2003 ;Camfield et Camfield, 2003) à 82 p. 100 (Oka et al. 1995).Le taux d’intractabilité, obtenu à partir de certaines études,reste très variable suivant la cohorte considéré et le type decrises et l’étiologie de l’épilepsie (Tableau II). Il doit resterbien clair que les patients qui ne sont pas en rémission,n’ont pas pour autant une épilepsie pharmaco-résistantepuisque sont inclus dans ces études, les patients ayant faitau moins une crise dans l’année précédant l’enquête, voiredans certains cas une crise dans les cinq dernières années !

LE TAUX DE RÉCURRENCE DES CRISES SOUS TRAITEMENT

Le taux de récurrence suit la même méthodologie que letaux de rémission. Dans l’étude de Vasterbotten en Suèdeportant sur 107 patients adultes, suivis pendant au moinsdix ans à partir de « l’index seizure », (Forsgren, 2003), letaux de récurrence, à 1 et 2 ans était respectivement de41 p. 100 et de 57 p. 100 ; à 750 jours, il était de 58 p. 100 ;aucune récurrence n’a été observée après ce délai.

LE TAUX DE RECHUTE APRÈS ARRÊT DE LA MÉDICATION

La méthodologie de ces enquêtes peut être très variable,le délai de rémission avant le sevrage allant de six mois sanscrise à 5 ans, certaines études faisant intervenir des critèresEEG, expliquant des taux allant de 11 à 41 p. 100 (Juul-Jensen,1964 ; 1968 ; Emerson et al.,1981 ; Holowach et al.,1982 ;

Auteur Rémission p. 100 en N Commentaires(années) rémission patients

Juul-Jensen 2 32 969 Tous âges. (1983)

Convulsionsfébriles incluses

Annegers 5 70 457 Tous âges, (1979) Toutes étiologies

Okuma 3 58 1868 Enfants(1981)

Elwes 2 82 106 Crises (1984) tonico-cloniques

Oka 5 79 ? Enfants(1995)

Cockerell 1 84 564 Crise index,(1997) 2 76 Rémission

3 68 terminale5 54

Lindsten 1 73 (63-83) 89 Crise index(2001) 3 68 (57-79)

5 70 (53-75)

Kwan 5 64 525 Libre de crise,et Brodie Épilepsie(2000) nouvellement

diagnostiquée

Sillanpää 5 57-68 157 Rémission (2003) terminale

EnfantsSuivi : 10-30 ans

Camfield 7-8 54 347 Enfantset Camfield(2003)

Arts 5 62.1 66 Enfants(2003) Rémission

terminale

Tableau I. – Taux de rémission observés dans certaines études cohortes.

Remission rate in some cohort studies.

Auteurs N patients Suivi p. 100 Etiologie

Annegers 235 10 ans 36 Crypt. tout type(1979) enfants 30 Crypt. CGTC

et adultes 32 Absences37 CPComplexes42-58 E lésionnelles

Jallon 103 10 ans 18.6 Tout type(2003) enfants

et adultes

Camfield 693 10 ans 12.4 Tout type (2002) enfants 7.9 CGTC et CP

8 Absences54 Epi sympt.

Berg 613 18 mois 10 Tout type(2001) enfants 34.6 E.G. Crypt/sympt

2.7 E.Idiopathiques10.7 E. partielles8.2 E. inclassables

Tableau II. – Taux d’intractabilité.

Rate of intractability.


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Bouma et al., 1987 ; Callaghan et al., 1988 ; Matricardiet al., 1989 ; MDC, 1991 ; 1993 ; Mc Donald, 2001).L’étude la plus fiable (MRC, 1993) rapporte un taux derechute 41 p. 100 dans les deux ans suivant le sevragecomparé à 22 p. 100 chez les patients ayant poursuivi letraitement.

À partir de quand doit-on parler de pharmaco-résistance ?

Un certain nombre de questions demeurent en suspens etméritent d’être discutées :

- combien d’essais de monothérapie substitutive sont-ilsacceptables avant de passer à une bithérapie ?

- une substitution utilisant de « nouvelles » moléculesdonne t-elle plus de chances de rémission ?

- combien de médicaments doivent être utilisés en monothérapie ou en combinaison avant de déclarer que l’épilep-sie est réellement pharmaco-résistante ?

- à quel moment une épilepsie devient – elle pharmaco-résistante ?

- combien de crises sont elles « exigées » pour parler depharmaco-résistance ?

Brodie et al., dans plusieurs papiers (Kwan et Brodie,2000 ; Brodie, 2001 ; Brodie et Kwan, 2002 ; Arroyo et al.,2002 ; Kwan et Brodie, 2002 ) pensent pouvoir distinguerdans l’histoire naturelle d’une épilepsie traitée, deux grandstypes de population. D’une part, les patients qui auront unerémission prolongée, estimée à près de 60 p. 100, où unsevrage médicamenteux peut être envisagé et d’autre part,ceux qui d’emblée auront une épilepsie difficile à traiter leplus souvent en rapport avec une lésion structurelle céré-brale. Les auteurs stipulent qu’une pharmaco-résistancepeut être envisagée et diagnostiquée après l’échec d’unemonothérapie bien tolérée. S’appuyant sur une cohorteprospective de 525 patients, ils soulignent que si 64 p. 100sont en rémission au bout de cinq ans, seulement 11 p. 100seront sans crise après un nouvel essai thérapeutique. Uneépilepsie devra être considérée comme pharmaco-résistanteaprès l’échec de deux anti-épileptiques.– avec si possibleun mode d’action synergique – essayé consécutivement eten association.

Berg et al. (2001a ; 2001b ; 2003a ; 2003b) estime qu’unéchec de deux antiépileptiques appropriés et bien tolérésdoit laisser suspecter une pharmaco-résistance et permettrede diminuer le délai d’une éventuelle intervention chirurgi-cale, estimée à 9,9 années dans une cohorte de 333 adultes.Dix pour cent de 613 enfants, suivis pendant cinq ans ontmontré une résistance au traitement dès la première année.Cette suspicion diagnostique de la pharmaco-résistance estencore plus évidente chez l’enfant (Arts, 2003) et lorsqu’ils’agit d’une épilepsie du lobe temporal (French et al., 1993 ;Dlugos et al., 2001). L’inverse du raisonnement est vrai(Lindsten et al.,2001) : les patients en rémission complèteau cours de la première année ont toutes les chances de

l’être encore à cinq ans. Une rémission de plusieurs annéesne met pas toujours à l’abri de la survenue secondaire d’unepharmaco-résistance : 26 p. 100 d’une cohorte d’enfantssont devenus pharmaco-résistants malgré une apparenterémission (Berg et al. 2003b).

Un délai de deux ans retrouvé dans certains travaux(Reynolds, 1987, Lindsten et al., 2001) est empirique,représentant en fait le temps estimé pour pouvoir essayerplusieurs monothérapies substitutives ou une bithérapie.

Épidémiologie analytique

De nombreux facteurs ont été signalés pour expliquer lasurvenue d’une pharmacorésistance PHR (Rodin 1968 ;Nakken 1995 ; Sander, 1993 ; Cockerell et al.,1997 ; MacDonald, 2001). L’individualisation de ces différents facteursest fondée essentiellement sur des analyses univariées,entraînant nécessairement un recouvrement et des présenta-tions hétérogènes.

L‘ÂGE

La survenue de crises précoces de même que de convul-sions néonatales (Sillanpää, 1993 ; Sillanpää, 2003 ;Camfield et al., 1996 ; Ko et Holmes, 1999 ; Berg et al.,1996 ; 2001a ; 2003a ; Holmes et Engel, 2001 ; Ohtsuka,et al. 2000) sont des facteurs prédictifs de récurrence descrises. Pour d’autres, l’âge apparaît comme un facteurconfondant compte tenu certains syndromes épileptiquesévoluant favorablement (Hauser,1992).

LE TYPE DE CRISE

Bien que les crises partielles soient reconnues par denombreuses études comme un facteur de mauvais pronostic(Cleland et al., 1981 ; Sillanpää, 1993 ; Sillanpää, 1998 ;Sillanpää, 2003 ; Mattson et al., 1985 ; 1996 ; Shinnar et al.,1985, Collaborative group, 1992, Braathen et al., 1996 ;Ohtsuka et al., 2001), car souvent en rapport avec unelésion fixée ou évolutive, d’autres n’ont pas retrouvécette évolution (Caseta, 1999 ; Ko et Holmes, 1999 ;Aikiä et al.,1999 ; Cockerell et al.,1997). D’autres types decrises ont une valeur pronostique comme les crises toniqueset atoniques, les spasmes infantiles, la survenue d’un étatde mal ou encore l’association de plusieurs types decrises ( Berg et al., 1996 ; 2001a ; 2003a).

L’ÉTIOLOGIE

Il semble exister un consensus – mis à part les travaux deGoodridge et Shorvon (1983), Annegers (1979, 1995) etLindsten (2001) - pour admettre que les épilepsies sympto-matiques ont un mauvais pronostic Loiseau et Jallon,1995 ;Shafer et al.,1988 ; Okuma et al., 1981 ; Overweg et al.,1987 ; Engel, 1997 ; Semah et al., 1998 ; Ko et Holmes,1999, Aikiä et al., 1999 ; Kwan et Brodie, 2000 ; Stephenet al., 2001 ; Berg et al., 2001a). Ceci est particulièrement


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vrai dans les épilepsies de l’enfant (Berg et al., 1996 ;Brorson et al., 1987 ; Sillanpää, 1993 ; 2000 ; Ohtsukaet al., 2001). Il en est de même lorsqu’il existe des troublesmentaux associés (Brorson et al., 1987 ; Sillanpää, 2000).Rappelons l’important travail de Semah et al. (1998) sur uncollectif de 2 200 malades suivis entre 1 et 7 ans. Seulement35 p. 100 des patients avec une épilepsie symptomatiqueétaient sans crise, contre 82 p. 100 avec une épilepsie géné-ralisée idiopathique et 45 p. 100 avec une épilepsie crypto-génique. Onze pour cent seulement des patients avec unesclérose hippocampique étaient sans crise, 24 p. 100 avecune dysgénésie, soulignant le potentiel évolutif délétère detelles lésions (Palmini et al. 1991). En revanche, Stephenet al. (2001) ne retrouvent pas de différence pronostiquesignificative entre le devenir des épilepsies partielles symp-tomatiques et cryptogéniques.

L’EEG

La constatation d’anomalies EEG et /ou leur persistancelors d’un sevrage thérapeutique sont corrélées souventavec la persistance ou la récurrence de crises (Okuma et al.,1981 ; Elwes, 1984 ; Shafer et al.,1988 ; Overweg et al.,1987 ;Collaborative group, 1992 ; Berg et al., 2001 ; Ohtsukaet al., 2000).

LA FRÉQUENCE INITIALE DES CRISES

Elle a été étudiée par Elwes (1984), Beghi (1988),Collaborative (1992), Sillanpää (1998), Camfield et al.,(1996), Arts et al., (2003), Mc Donald et al., (2000), Berget al., (2001a). Dans l’étude de Mac Donald et al., (2000),le nombre de crises – partielles ou généralisées, lésion-nelles ou pas - observées dans les six premiers mois était leseul facteur prédictif de la rémission à court et long terme.Cette constatation rejoint les observations déjà anciennesde Elwes et al., (1984 ;1988) et de Reynolds et al., (1987)et les plus récentes de Musicco et al. (1993 ; 1997) deChadwick (1995) et de O’Donoghue et Sander (1996) dupotentiel évolutif de la maladie décelable dès le début de lamaladie et du rôle éventuel d’un traitement précoce sur lepronostic à long terme.

UNE BONNE ET RAPIDE RÉPONSE AU TRAITEMENT

Elle été constatée dans les études de Elwes (1984) ;Shafer et al. (1988) ; Collaborative group (1992) ; Annegerset al. (1995) ; Camfield et al., (1997) ; Sillanpää, (1998) ;Arts et al. (1999) ; Kwan et Brodie (2000) et de Lindstenet al. (2001). Dans une analyse multivariée dans le cadre del’épilepsie temporale, le seul facteur déterminant – avecune valeur prédictive de 0,89 - est un échec à une premièremonothérapie (Dlugos et al., 2001). Un an sans crise, aprèsla mise en route d’un traitement, permet d’envisager unerémission de cinq ans. En revanche, la survenue de crises,sous traitement dans la première année doit laisser suspec-ter une pharmaco-résistance (Lindsten et al., 2001). Ces

constatations laissent entendre qu’un certain nombre d’épi-lepsies sont pharmaco-résistantes dès la survenue des pre-mières crises (Arts et al., 1999 ; Kwan et Brodie, 2000 ;Dlugos et al., 2001 ; Lindsten et al., 2001). Pour Berg et al.(2001a), 10 p. 100 des enfants présentent les critères d’unepharmaco-résistance dès le début de leur maladie.Cinquante pour cent ont un syndrome épileptique non idio-pathique, en rapport avec une localisation. Une rémissionprolongée des crises dans l’enfance ne doit pas pour autantrassurer, surtout chez l’enfant lorsque les crises ont débutéavant l’âge de 5 ans ( Berg et al. 2003a).

Évaluation de la pharmaco-résistance chez lespatients avec épilepsie en France

Le chiffre de 20 p. 100, repris dans la majorité des tra-vaux ayant comme origine le travail princeps de Annegerset al. datant de 1979 et les résultats plus récents d’enquêtescohortes prospectives (Cockerell et al.,1995 ;1997 ;Sillanpää, 2003 ; Lhatoo et al., 2003), doit être considérécomme une estimation moyenne de la pharmaco-résistance.Des nuances doivent être apportées, éliminant d’abordles « pseudo-résistances », et en excluant les encéphalo-pathies évolutives avec épilepsie.

Dans une optique plus épidémiologique, nous pourrionsconsidérer, comme d’autres (Lhatoo et al., 2003), qu’enterme d’incidence, la pharmaco-résistance représenterait 5à 10 p. 100 des cas incidents ( Hauser 1992) et en terme deprévalence entre 1 et 2/1 000. Elle serait de 0,8 pour les épi-lepsies partielles (Keranen et Riekennen, 1993). Il nesemble pas que ces données soient modifiées par l’avène-ment des « nouveaux » anti-épileptiques, (Berg, 2003b).

Compte tenu de ces différentes informations, définitionset considérations épidémiologiques (Lhatoo et al., 2003),nous pouvons estimer que sur 400 000 cas prévalents d’épi-lepsies en France, 80 000 entreraient dans le cadre de ladéfinition d’une pharmaco-résistance (soit 1,3/1 000) dont60 p. 100 ont une épilepsie partielle, soit 48 000 patients(soit, 0,8/1 000). Chez 12,5 et 25,5 p. 100 d’entre eux(Engel,1997), nous pouvons ou devons nous poser l’indica-tion d’une exploration pré-chirurgicale, soit 6 à 12 000patients. À l’issue de cette exploration, l’indication opéra-toire serait posée dans 25 à 50 p. 100 des cas, ce qui repré-senterait donc actuellement 3 à 6 000 patients.

En terme d’incidence, en tenant compte du taux propor-tionnel de mortalité et du taux global de rémission, nouspouvons estimer que le besoin annuel d’une éventuelle inter-vention chirurgicale, peut être estimée à 450 patients /an.

CONCLUSION

Nos propositions serviront de conclusion à notre travail :- il est inutile en France d’entreprendre de nouvelles

enquêtes descriptive d’incidence et de prévalence de l’épi-lepsie puisque nos données sont similaires à celles enregis-


P. JALLON

trées dans d’autres enquêtes dans le monde industrialisé ;- En revanche, il nous paraît légitime et urgent de mettre

en place un groupe de recherche sur le pronostic des épi-lepsies qui pourrait proposer une enquête prospective, mul-ticentrique et représentative des prescriptions thérapeu-tiques. Cette enquête devra suivre non pas la classificationdes syndromes épileptiques qui, malgré sa valeur heuris-tique, n’a pas, à notre avis, de valeur épidémiologique maisla classification des facteurs de risque proposée par la ligueinternationale contre l’épilepsie (LICE) qui est plus adaptéedans ce type d’étude. Ainsi, pourraient être déterminé ledevenir à long terme des crises symptomatiques aiguës, etsurtout celui des crises non provoquées avec spécifique-ment celui des épilepsies en rapport avec une lésion fixéeou évolutive et celui des épilepsies d’origine inconnue(idiopathiques et cryptogéniques). Cette enquête pourraitpermettre d’appréhender les données sur la mortalité desépileptiques où la pharmaco-résistance est un facteur derisque non négligeable, en particulier dans le risque de mortsubite et inexpliquée (Jallon, 2004) ;

- Parallèlement, pourrait être conduite une enquête rétros-pective et prospective, multicentrique, à partir des centres oùse pratique la chirurgie de l’épilepsie, qui permettrait d’analy-ser le délai des interventions par rapport à la durée de l’épi-lepsie, le délai pour mettre en place une exploration et les cri-tères qui ont prévalus pour la réalisation de cette exploration.

Ces deux enquêtes permettraient d’aborder sûrementd’une manière plus rigoureuse la notion et la définition dela pharmaco-résistance, la demande exacte d’explorationspré-chirurgicales et d’interventions et donc d’aborder leproblème plus largement mais aussi plus rigoureusementdans un contexte de santé publique.

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Épidémiologie des épilepsies partielles pharmaco-résistantes