Epidémiologie  et  facteurs  de  risque  du  cancer  colo-­‐rectal  

Introduc7on  •  Connais  ton  ennemi  et  connais-­‐toi  toi-­‐même,  eussiez-­‐vous  cent  guerres  à  soutenir,  cent  fois  vous  serez  victorieux.    

•  Connais  toi  toi-­‐même,  connais  ton  ennemi,  ta  victoire  ne  sera  jamais  mise  en  danger.  

•  Connais  le  terrain,  connais  ton  temps,  ta  victoire  sera  alors  totale.  

Sun  Tzu  «  l’art  de  la  guerre  »    Ve  siècle  av.  J.-­‐C  

Epidémiologie  

Dans  le  monde  

Incidence  =  3ème  cancer  dans  le  monde    

1  072  000  nouveaux  cas  en  2002  

Dans  le  monde  

Global cancer statistics Ca cancer J clin 2005

Prévalence  :  2ème  cancer  au  monde  (11  %)  

Mortalité  :  4ème  cancer  dans  le  monde  

En  France  Incidence  en  2005  :    37  413  nouveaux  cas  

Incidence    3ème  cancer  chez  l’homme  

après  le  poumon  et  la  prostate  

Incidence    2ème  cancer  chez  la  femme  

après  le  sein  

Belot a, et al. Rev Epid Sante Pub 2008

En  France  

•  Incidence  en  plateau  

•  Prévalence  :  3  ème  cancer  après  la  prostate  et  le  sein  Colonna  M,  et  al.  Eur  J  Cancer  2008  

Institut de veille sanitaire 2009

En  France  

Mitry E, et al. Eur J Cancer 2005

Mais  en  diminu7on  !  Pourquoi  ?  

Baisse  mortalité  post-­‐opératoire  

Augmenta7on  du  %  de  chirurgie  cura7ve  chez  les  personnes  âgées  

Meilleur  efficacité  de  la  chimiothérapie  adjuvante  

Mortalité  :  2ème  rang  en  france  

Facteurs  de  risque  

Des  groupes  à  risque  •  Risque  moyen  :  popula7on  générale  75  %  

•  Risque  élevé  20  %    ATCD  perso  d’adénome  ou  de  CCR    ATCD  familial  d’adénome  avancé  (>  1  cm  ou  villeux)  ou  de  CCR  

chez  un  parent  1er  degré  <  60  ans  ou  plusieurs  parents  au  premier  degré  

 MICI  colite  gauche  >  15  ans  ou  pancolite  >  10  ans    Acromégalie  

•  Risque  très  élevé  5  %    HNPCC  3  à  4  %    Polypose  adénomateuse  familiale  1  %  

  Polyposes  hamartomateuses  <  1  %  

Age  

Institut de veille sanitaire 2009

ATCD  personnels  

•  Adénome  colo-­‐rectaux  avancé  Freedman  A,  et  al.  JCO  2009  

 OR  =  1.77  [1.17-­‐2.66]  

•  Cancer  colo-­‐rectal  Green  R,  et  al.  Ann  Inter  Med  2002  

 1.5  %  de  cancer  métachrone  à  5  ans  (RR  =  6.8  [2.7-­‐22]  

 Délai  médian  de  survenue  =  18  mois  

Facteurs  de  risque  familiaux  

ATCD  familiaux  

Apparenté  au  premier  degré  

Apparenté  au  2nd  degré  

Apparenté  au  3ème  degré  

Adénome  avancé  ou  CCR  

20  %  de  la  populaOon  

Des  anomalies  géné7ques  

SMAD4  

MLH1   MSH2  

MSH6  LKB1  

APC   PMS2  MYH  

BMPR1A  

PTEN  

HNPCC    

Rustgi A, et al. Genes Dev 2007

MutaOon  autosomique  dominante  d’enzyme  du  système  de  réparaOon  des  mésappariements  de  l’ADN  

MLH1  

MSH2  

MSH6  

PMS2  

AcquisiOon  d’instabilité  microsatellite    

     90  %  

85 %

10 %

< 5 %

HNPCC  •  Incidence  du  CCR  :  30  à  75  %  •  CCR  plus  précoce  (45  ans),  du  colon  droit,  parfois  

mul7ples  synchrones  ou  métachrones  (20  %)  •  Progression  adénome-­‐cancer  plus  rapide  avec  adénome  

plan  fréquent    Ramsoekh  D,  et  al.  Aliment  Pharmacol  Ther  2007  

Cancer   Incidence  

Endomètre   27-­‐60  %   2  ème  cause  de  mortalité  

Ovaire   5-­‐13  %  

Voie  excrétrice  urinaire   2-­‐12  %  

Cerveau   5  %   3  ème  cause  de  mortalité  

Estomac   2-­‐13  %  

Grêle   4-­‐7  %  

Voie  biliaire   4  %  

Autres  cancers  associés  

HNPCC  Critère  d’Amsterdam  2  

Au  moins  3  sujets  avec  cancer  HNPCC  

+    1  sujet  est  parent  au  1er  degré  

avec  les  autres  +  

2  généra7ons  successives  1  cas  <  50  ans  

Vasen H, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007 Thésaurus nationale de cancérologie digestive

Spécifique  80  %    Peu  sensible  40  %  

Consulta7on  oncogéné7que  

•   2  parents  avec  cancer  HNPCC  dont  un  <  60  ans  

•   ATCD  perso  de  cancer  HNPCC  •   Pa7ent  <  40  ans  

•   MSI  +  <  60  ans  ou  ATCD  familial  cancer  HNPCC  

Recherche  MSI  

•   Cancer  HNPCC  <  60  ans  •   ATCD  familial  au  1er  degré  de  

cancer  HNPCC  

SI  MSI  +  ou  forte  suspicion  clinique  

Immunohistochimie  (MSH2,  MLH1  et  MSH6)    

Si  ex7nc7on                orienta7on  de  la  recherche  géné7que  

Polypose  adénomateuse  familiale  •  Muta7on  autosomique  dominante  du  gène  APC  (adenomatous  polyposis  coli)  

Carcinogénèse  

Voie  Wnt-­‐Caténine  

PAF  •  Plus  de  100  adénomes  au  niveau  colo-­‐rectal  (âge  10-­‐20  ans)  

•  100  %  de  CCR  à  35-­‐40  ans,  +  fréquent  au  colon  gauche  

A`einte  extra-­‐colique  

Hypertrophie  pigmentaire  ré7nienne  70    %  

Adénomes  duodénaux  et  gastriques  90  %  Cancer  duodénal  5  %  

Tumeur  desmoïde  15  %  

Cancer  de  la  thyroïde  2  %  Ostéome,  kyste  épidermoïde,  dents  surnuméraires  

Galiatsatos P, et al. Am J Gastro 2006

2ème  cause  de  mortalité  

3ème  cause  de  mortalité  

PAF  

PAF  arénuée    PAF  a`énuée    Entre  10  et  100  adénomes  colo-­‐rectaux  

  CCR  plus  tardif,  moins  fréquents  (69  %  à  80  ans)  

  Muta7on  par7culière  d’APC  (3  exons  précis)  

  Adénomatose  colique  a`énué  autosomique  récessive  

  Gène  MYH  (répara7on  de  l’ADN)  

  <  100  adénomes  colo-­‐rectaux  

Polypose  hamartomateuse  

Lynch H, et al. NEJM 2003

Peutz-­‐Jeghers  

Muta7on  LKB1  

Hamartome  grêlique  et  colique  

Pigmenta7on  cutanée  péri-­‐buccale  et  des  mains  

Cancer  du  grêle,  colique,  pancréa7que,  ovaires  

Polypose  Juvénile  Familiale  

Maladie  de  Cowden  

Syndrome  de  Bannayan-­‐Rubavalcaba  -­‐Riley  

SMAD  4  

PTEN  

PTEN  

Hamartome    

Polype  tubulo-­‐villeux  avec  axe  musculaire  central  

Dans  tout  le  tube  diges7ve  

Facteurs  de  risque  :  MICI  

Rectocolite  hémorragique  Incidence  de  cancer  colo-­‐rectal  dans  la  RCH  

Eaden J, et al. Gut 2001

Méta-­‐analyse  

Rectocolite  hémorragique  

Risque  moindre  dans  les  séries  récentes  

Lakatos P, et al. World J gastro 2008

MICI  

Risque  augmenté  aussi  dans  le  Crohn  colique  

Lakatos P, et al. World J gastro 2008 Broome U, et al. Hepatology 1995

Facteurs  associés  avec  CCR  

 Durée   Extension  (pancolite  >  colite  gauche)   Cholangite  sclérosante  primiOve   Inflamma7on  histologique  sévère  

Facteurs  de  risque  environnementaux  

Obésité  

•  BMI  :  OR  =  1.55  [1.12-­‐2.15]  chez  l’homme    •  Non  significa7f  chez  le  femme  

•  Obésité  androïde  associée  au  CCR  dans  les  2  sexes  Harris  D  et  al.  Colorectal  Dis  2009  

•  Obésité  =  état  pro-­‐inflammatoire  

Bingham S et al. Lancet 2003 Pischon T, et al. J Natl Cancer Inst 2006 Van Duijnhoven F, et al. Am J Clin Nutr 2009

Etude  EPIC  

Exercice  physique  •  Défini7on  variable  (un  tee  shirt  mouillé  5/semaines…)  

•  L’ac7vité  physique  régulière  est  un  facteur  protecteur  

Harris D, et al. Colorectal Dis 2009

Alimenta7on  •  Consomma7on  de  fibres  est  un  facteur  protecteur  dose-­‐dépendant  OR  =  0.75  [0.59-­‐0.95]  

•  Consomma7on  de  fruits  et  légumes  est  un  facteur  protecteur  OR  =  0.86  [0.75-­‐0.99]  

•  Consomma7on  de  viande  rouge  OR  =  1.21  [1.13-­‐1.29]  Huxley R, et al. Int J Cancer 2009

Alcool  /  Tabac   Alcool  •  OR  =  1.08  [1.04-­‐1.12]  pour  OH  >  15  g/j  •  Effet  dose  dépendant  >  60  g/j  OR  =  2.59  [1.62-­‐4.13]  

•  Risque  plus  élevé  avec  de  la  bière  (OR  =  1.38)  qu’avec  du  vin  (1.21)  

 Tabac  Tsoi  K,  et  al.  Clin  Gastro  Hepatol  2009   OR  =  1.20  [1.10-­‐1.30]   Risque  diminue,  mais  persiste  à  l’arrêt  du  tabac  

TransplantaOon  d’organe  solide  

Transplanta7on  hépa7que  

TransplantaOon  hépaOque  

6  %  des  cancers  post  TH  

Premier  cancer  solide  

Incidence  augmentée  par  rapport  à  la  popula7on  

générale  ?  

Aren7on  à  la  CSP  !  

Vadjik C, et al. Int J Cancer 2009

Sir  =  3.2  [1.6-­‐5.8]  

Chimiopréven7on  

Chimiopreven7on  

AINS   Aspirine  

Aminosalicylés  

Acide  ursodesoxycholique  

Acide  folique  

Cellule  cancéreuse   Aspirine   APOPTOSE  

Mahdi  JG,  et  al.  Cell  Prolif  2006  

Inhibi7on  de  la  cyclo-­‐oxygénase  dans  la  muqueuse  colique  

Inhibi7on  du  NyB  

Diminue  l’instabilité  microsatellite  

Etude  épidémiologique  :  ça  marche  !  

Arber N, et al. Gastroenterology 2008

Mais  ce  ne  sont  que  des  études  épidémiologiques  ou  cas-­‐témoins  !  

Chimiopreven7on  :  AINS  •  AINS  dans  PAF  :  diminu7on  de  30  %  du  nombre  de  polypes  Steinbach  G,  et  al.  NEJM  2000  

•  Deux  études  randomisées  an7  COX  2  (APC  trial  and  APPROVe  trial)  vs  placebo  si  ATCD  d’adénome  Bresalier  R,  et  al.NEJM  2005          Bertagnolli  M,  et  al.  NEJM  2006  

 DiminuOon  de  l’incidence  des  adénomes  (-­‐  15  et  25  %)  

 Stop  car  effets  cardiovasculaires  !  

AINS  standard  :  ulcères  +  IRA  

An7-­‐COX  2  :  effets  secondaires  cardiovasculaires    

Pas  d’améliora7on  de  l’incidence  des  CCR  et  de  la  mortalité  dans  les  études  randomisées  

Chimiopreven7on  :  aspirine  

2  études  randomisées  aspirine  vs  placebo  en  prévenOon  primaire  négaOves    Cook  N,  et  al.  JAMA  2005  Gann  P,  et  al.  J  Natl  Cancer  Inst  1993  

4  études  randomisées  aspirine  vs  placebo  si  ATCD  d’adénome  ou  de  CCR  posi7ves  Sandler  R,  et  al.  NEJM  2003  Baron  J,  et  al.  NEJM  2003  

1  étude  randomisée  préven7ve  aspirine  vs  féculent  vs  placebo  dans  HNPCC  néga7ve  Burn  J,  et  al;  NEJM  2008  

PrevenOon  Iaire  

Post  CCR  

Le  cancer  colo-­‐rectal…  •  3  ème  cancer  en  France  et  dans  le  monde  en  terme  d’incidence  

•  Mortalité  en  baisse  en  France  

•  Chimioprophylaxie  :  aspirine  ?  Non  indiquée  pour  l’instant  

Facteur  de  risque  familiaux   Facteurs  de  risque  personnels  

ATCD  Familial  d’adénome  ou  de  CC  au  premier  degré  

ATCD  perso  de  CCR  ou  d’adénome  

HNPCC   MICI  

PAF   Tabac  Alcool  

Polypose  hamartomateuse   Alimenta7on  

Obésité  

Exercice  physique