TRAVAUX ORIGINAUX M~d Mal Infect. 1991 ; 21 : 3-6

Etude de la sensibilit in v ivo de Plasrnod iu m fa.lciparum, . la sulfadoxlne - pynmethamlne

Brazzaville (Congo)*

B. C A R M E " ' " ' , A. MBITSI" , E. M B O U N I " , Y. SAMBA*" e t P. S A K A Z E B Y "

RESUME Cette ~tude, utilisant un test In vivo simplifi~, s'est d~roul~e ~h Brazzaville, principale ville et capitale du Congo, de novembre 1988 ih mars 1989 et porte sur

des enfants consultant pour acc~s palustre (temperature > 38°C, parasit~mie ih Plasmodium falciparum > 10 000/l~l, absence de signes ~vocateurs d'une autre pathologie). Seuls les enfants n'ayant pas eu, ~ l'~vidence, de traitement curatif avant la consultation ont ~t~ retenus. L'association sulfadoxine-pyrim~thamine a ~t~ donn6e, sous forme d'une injection intramusculaire de Fansidar@, ~ la posologie de 20 mg/kg de sulfadoxine et 1 mg/kg de p~im~thamine. Sa tol(~rance a ~t~ bonne. Pour 29 observations exploitables, on ne relive aucun ~chec clinique et la persistance au 8~me jour d'une tr~s faible parasit~mie, ih formes asexu0.es, dans un cas seulement. Cette th~rapeutique est 8 consid~rer comme une alternative de choix pour le traitement des acc~s palustres simples au Congo o~ la r~sistance aux amino-4- quinol~ines est fr~quente.

M o t s - c l 6 s :P lasmodlum falc|parum - Chimiosensibilit~ - Test in vivo - Sulfadoxine- pyrim6thamine - Congo.

La chloroquine (CQ) est le schizontocide de choix dans les r~gions ot~ les Plasmodium ne sont pas touches par le ph~nom~ne de chimlor~slstance. En cas de diminution de sensibilitY, ramodiaquine (AQ) appara~t comme le remplaqant normal. Dans les r~gions o0 ces 2 produits sont devenus fr~quem- ment r~sistants, comme cela est le cas au Congo (6), la quinine (Q) et les d~riv~s plus r~cents, bien

, que co0teux et souvent real tol~r~s, telles la m~floquine (MQ) et /ou rhalofantrine (HF), prennent d~sormais une place pr~pond~rante dans rarsenal th~rapeutique, l ls sont habitueUement plus utilis~s que rassociation sulfadoxine-pyrim~thamine (SP) qui semblait devoir etre le produit de remplacement

* Re~:u le 15.5.1990. Acceptation d6finitive le 2.12.1990. ** Laboratoires de Parasitologie et Mycologie, Centre Hospitalier et Universttalre et Institut Sup6rieur des Sciences de la Sant6 de Brazzaville, R.P. du Congo. Ce travail a b6n6ftcl6 d'une aide ftnancl/~re dans le cadre d'un Projet CAMPUS (CoopSration Franqaise) N ° 1 0 9 / C D / 8 7 , MFC - Brazzavtlle. *** Adresse actuelle : Laboratotre de Parasitologie-Mycologle, CHRU d'Amiens, H6pital Sud, F-80054 Amiens.

Iogique des amino-4-quinol~ines (A4Q) pour le traitement des acc~s palustres simples. On consta- te que cette association est peu utilis6e en Afrique (21), m0.me clans les r~gions ot~ les cas de r~sis- tance n'ont ~t~ rapport~s que de fa~on exception- helle. Cela est plus la consequence des recomman- dations de non utilisation ;~ titre prophylactique (7), qui ont dR avoir un effet n~gatif sur son usage en traitement curatif, que d'une diminution d'activit~. En fait, les ~tudes menses afin d'appr~cier le niveau de sensibilit~ de cet antipalud~en sont rares.

Au Congo, des observations isol~es avaient fair craindre, d~s la fin de 1985, la presence d'un phi- nom~ne de chimior~sistance ;~ la SP. Aucune ~S.tude sp~cifique n'avait, toutefois, eu lieu avant d~cembre 1988, date ~ laquelle nous avons entrepris une en- qu0.te in vivo.

PATIENTS, MATERIEL ET M E T H O D E S

Uenqu~te porte sur des enfants brazzavillois vus en consultation, chez lesquels le diagnostic d'acc~s

palustre peut ~tre consld~r~ comme pratiquement certain (5). Les crlt~res de s~lection ont ~t~ les suivants : - sujets congolais ages de 3 ~ 14 ans. - temperature > 38°C. - a b s e n c e de traitement antimalarique ~ vis~e curative au cours de la semaine pr~c~dente, d'apr~.s rinterrogatoire et la r~ponse au test de Dill-Glaxko. - p a r a s i t ~ m i e ~ Plasmodium ]alclparum (Pf) > 10000/I~I, sans association plasmodiale.

C'est un test in vivo simplifi~ qui a ~t~ utilis~ avec des pr~l~vements seulement ~ J0 (le jour du d~pis- tage) et ~ J7 (8 ~me jour). La lecture des ~talements sanguins, color , s au Giemsa, s'est faite en goutte ~paisse sur un volume de sang correspondant 200 leucocytes ~ J0 et ~ 1 000 leucocytes pour le contrOle apr~s traitement (seuil de positivit~ : 6 Plasmodlum/pJ sur la base de 6 000 leucocy- tes/l~l). Uassociation S P a ~t~ administr~e sous forme d'une injection intramusculaire de Fansidar®

la posologie de 20 mg/kg de sulfadoxine et de '1 mg/kg de pyrim~thamine. U n'a pas ~t~ possible de doser les antimalariques dans le plasma, ni avant ni apr~s le traitement par SP.

R E S U L T A T S

Sur les 33 enfants initialement inclus dans l'~tude, 29 ont compl~t~ l'~preuve et eu un contr01e clinique et parasitologique ~ J7. Parmi les 4 tests non ex- ploltables, on rel~ve une fois un traitement compl~- mentaire par Q effectu~ darts les 12 heures ayant suivi rinjection de SP, et dans 3 cas rabsence de consultation ~ la fin du traitement.

P r 6 s e n t a t i o n d e s 2 9 o b s e r v a t i o n s

Les principaux ~l~ments ~ retenir sont les suivants : - 13 filles et 16 garcons ages de 3 ~ 13 ans (moyenne 9 ans et 8 roots) ; poids moyen 28,8 kg, extr~.mes 18 et 35. - temperature ~ J0 > ~ 38°C dans tous les cas, maximum 41°C, moyenne 39°2C, ~cart type = 1,05. - parasit~mie ~ J0 * formes asexu~es : moyenne -- 73 720/I~I, extremes 5 307 - 480 000, ~cart type 95 524. *gam~tocytes : 4 fois presents.

Le Fansidar (R) a ~t~ bien tol~r~ : aucun incident n'est survenu si ce n'est la simple notion d'injection douloureuse.

R 6 s u l t a t s a u 8 ~me j o u r (,17)

L'apyrexie a ~t~ obtenue dans tous les cas.

On retrouve la persistance d'une faible parasit~mie formes asexu~es dans un cas seulement : 18 tro-

phozo'~tes/gl (estimation sur la base de 6 000 leuco- cytes/l~l). La presence de gam~tocytes, parfois en grand nombre, est fr~quemment relev~e : 21 fois sur 29, soit dans 72 % des cas.

D I S C U S S I O N

Au Congo, la CQr~sistance est connue depuis 1985. Elle est surtout fr~quente dans le Sud et dans rOuest du pays (6). L'AQ est ~galement tou- ch~e (4). Cependant l'utilisation de ces 2 produits reste tout-~-fait justifi~e pour le traitement de premiere intention des acc~s palustres simples, tout au moins chez le sujet autochtone. Pour la Q, bien qu'il soit possible d'~voquer une baisse de sensibilitY, il n'existe pas encore de r~sistance vraie. La MQ a d~montr~, in vitro, une tr~s bonne efficacit~ dans les deux r~gions qui ont fait robjet d'une enqu~.te en 1987 (6). Mals cette constatation n'est pas g~n~- rale en Afrique centrale (3, 27) et ce produit devrait ~.tre prescrit avec circonspection et r~serv~ aux cas de polychimior~sistance.

U~tude que nous pr~sentons est la premiere abor- dant la chimiosensibilit~ de la SP r~alis~e au Congo. Darts ce pays, comme ailleurs, l'~valuation de son efficacit~ pose des probl~mes : - difficult~s techniques pour les tests in vitro, mieux maTtris~es, semble-t-il, depuis peu (22). - r~ticences, pour des raisons ~thiques, vis-a-vis des ~tudes In vlvo • chez les porteurs asymptomatiques de Pf du fair du risque d'accidents graves, certes exceptionnels .(16). • chez les malades oil la poursuite de l'~preuve in vivo, en cas de persistance des sympt0mes apr~s 2 ou 3 jours, peut paraTtre ~galement critiquable ; son interruption, afin de modifier le traitement, inter- dirait habituellement toute conclusion d~finitive.

La r~sistance fi la SP est bien document~e en Asie du Sud-Est ot~ des cas de r~sistance de type R3 ont d~jfi ~t~ recens~.s il y a une dizaine d'ann~es (2). Pour rAfrique, les premiers cas ont ~t~ rapportas en Tanzanie (15) et au Kenya (12). En fait, les ~tudes

• publi~es sont peu nombreuses et ne permettent pas de conclure & rexistence d'un ph~nom~ne de r~.sistance bien ~tabli. II s'agit surtout de r~sistance de type R1 fi recrudescence tardive (24, 26) qu'il est difficile de distinguer des r~infections dans les r~gions ot~ la transmission est continue, e t /ou d'observations isol~es (8, 10). Toutefois, au Liberia, une ~tude r~.cente rapporte 7 cas sur 23 obser- vations faites chez des sujets pr~sentant une CQr~sistance (17). Par contre, l'efficacit~ a ~t~ jug~e satisfaisante en 1985 en Tanzanie (14), en 1987 au Malawi (13), en 1988 au Rwanda (9) et en 1989 au Cameroun (18), en sachant qu'il s'agit de traitements habituellement prescrits ~ des sujets

4

porteurs de Pf CQr~.sistants. Ces r~sultats, r~- cents, contrastent avec la forte prevalence, g~n~- rale, de la r~slstance ~ la pyrim~thamine, connue depuis Iongtemps (19), et toujours pr~sente (20, 23). II en est d~duit que Pf reste sensible ~ la sulfa- doxine (26).

Malgr~. la m~thodologie simplifi~e mise en oeuvre dans notre enqu~te, il est permis de conclure ~ la bonne efficaclt~ en traitement curatif de la SP Brazzaville au premier trimestre de 1989 mais il n'est pas possible de d~terminer le d~lai moyen de n~gativation de la parasit~mie. Uobservation o~ il persiste de tr~s rares Pf ;~ J7 peut ~tre difficilement r~.pertori~e comme un cas de r~sistance. La SP est toujours consid~r~e comme un prodult d'action plus lente et plus prolong~e que les A4Q (28). Certains auteurs pensent qu'un d~lai de 7 jours est trop court et que la persistance d'une faible parasit~mie apr~s une semaine ne doit pas ~.tre consid~r~e comme une r~.slstance, que la SP soit utilis~e seule ou en association avec la MQ (1). Des travaux anciens (11) ou r~cents (25) ont, par contre, insist~ sur la disparition rapide des formes asexu~es de Pf apr~s traitement.

Devant ces r~sultats favorables et rextension de la CQr~sistance ;~ l'ensemble de rAfrique Noire, il est paradoxal de constater une d~saffection pour ce

produit en traitement curatif. Depuis 4 ans, la SP n'est plus recommand~e ~ titre prophylactique (7) par suite de 10 observations d'~S.pidermolyse aigu~, dont 4 mortelles, faites aux USA chez des sujets ayant pris ;~ titre pr~ventif du Fansidar® associ~ ~ la CQ (16). La survenue d'un syndrome de Stevens Johnson reste, bien entendu, la complication redouter mais qui n'a ~t~ qu'exceptionnellement rapport~e apr~s monoth~.rapie curative. Quoi qu'il en soit, il semble que ses indications en aient souffert au profit de la Q et des produits plus r~cents : MQ et HF. Ces deux derniers, compte tenu de leur prix, ne peuvent en aucun cas ~tre une solution habituelle pour la cure des acc~s palustres CQr~sistants, ou suspects de l'~tre, pour la grande majorlt~ des sujets autochtones. On peut craindre toutefois que la bonne efficacit~ de la SP soit justement li~e ;~ son peu d'utilisation. Uaccrois- sement de celle-ci pourrait aboutir ;~ une diffusion, plus ou moins rapide, de la r~sistance.

Quoi qu'il en soit la SP semble ~tre le produit de choix, tout au moins chez rautochtone africain semi-immun, pour le traitement des acc~s palustres simples, sans ou avec troubles digestifs, suspects d'~.tre r~sistants aux A4Q, compte tenu de sa bonne efficacit~, de sa facilit~ d'administration et de son prix nettement inf~rieur ~ celui des autres m~dicaments de substitution.

S U M M A R Y : IN VIVO S U L F A D O X I N E - PYRIMETHAMINE SENSITIVITY OF PLASMODIUM FALCIPARUM IN BRAZZAVILLE (CONGO)

This study was conducted in Brazzaville, the capital and main city of the Congo, between November 1988 and February 1989. A simplified in vivo test was carried out on children presenting with malaria attack (temperature over 38°C, Plasmod ium fa lc iparum parasitaemla over 10,000/#1, no signs indicative of other disease). Children who had taken curative doses of antimalarials were excluded from the survey. The suifadoxine- pyrimethamine combination was given by intramuscular injection of Fansidar@ at a dosage of 20 mg/kg of sulfadoxine and 1 mg/kg of pyrimethamine. The drug was well- tolerated. Among 29 interpretable cases no clinical failures were observed, and only one case still presented with very low asexual parasitaemia on day 7. This drug is considered as the best alternative treatment of uncomplicated malaria in the Congo where resistance to amtno-4-qulnoleines is frequent.

K e y - w o r d s : M a l a r i a - Plasmodium falc iparum Sulfadoxine-pyrimethamine - Congo.

Chemosensitivity - In vivo test -

B I B H O G R A P H I E

1. ARNOLD K. - Meflocluine and sulfadoxine/pyrimethamine resistant Plasmodlum falciparum. Lancet. 1986; I: 154.

2. BLACK F., BYGBJERG I., EFFERSOE P., GOMME G., JEPSEN S. JENSEN O.A. - Fanstdar resistant falciparum malaria aquired in South-East Asia. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1981 ; 75 : 715-6.

3. BRASSEUR P., KOUAMOUO J., BRANDICOURT O.,

4.

MOYOU-SOHO R., DRUILHE P. - Patterns of In vitro resistance to chloroqutne, quinine and mefloqulne of Plasmodium falclparum in Cameroon, 1985-86-87. Am J Trop Med Hyg. 1988 ; 39 : 166-72. CARME B., MBITSI A., MOUDZEO H., NDINGA M., EOZENOU P. - Chimior~sistance de Plasrnodlurn falci- parum au Congo. 2- Etude comparative in vivo de la chlorocluine et de I'amodtaqutne chez des ~coliers

5

brazzavtllois (Novembre 1986). Bull Soc Path Exot. 1987 ; 80 : 426433.

5. CARME B., YOMBI B., PLASSART H. - L'acc~s palustre : un diagnostic dlfficlle en r~glon de forte end~micit~ Plasmodlum falclparum. Bull Soc Path Exot. 1989; 82 : 578-80.

6. CARME B., MOUDZEO H., MB1TSI A., SATHOUNKAZI C., NDOUNGA M., BRANDICOURT O., GAY F., LE BRAS J . , G E N T I L I N I M . - La r~sistance m6dicamenteuse de Plasmodtum falciparum au Congo. Bllan des enquires r,~aliskes de 1985 ~ 1989. Bull Soc Path Exot. 1990 ; 83 : 228-41.

7. CENTERS FOR DISEASE CONTROL, ATLANTA - Revised recommendations for preventing malaria in travellers to areas with chloroqutne-resistant P. falcl- parum. MMWR. 1985 ; 34 : 185-90.

8. CHARMOT G., SIMON F., IF BRAS d. - Deux cas de paludisme ~ Plasmodlum falciparum multir6sistant contract,s ~ Douala avec prksentation clinique atypique. Bull Soc Path Exot. 1987 ; 80 : 447-51.

9. DELORON Ph., SEXTON J.D., BUGILIMFURA L., SEZIBERA C . - Amodiaquine and sulfadoxine-pyrimetha- mine as treatment for chlorocluine-resistant Plasmodium falciparum in Rwanda. Am d Trop Med Hyg. 1988 ; 38 : 244-8.

10. GIBODA M., VANISTA J., DASTYCH P. - The first report of Plasmodium falciparum resistant to chloro- quine plus sulfadoxlne/pyrlmethamtne in Rwanda. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1988 ; 82 : 383.

11. HARINASUTA T., VIVARAN C., REID H.A. - Sulphor- methoxine in chloroquine resistant falciparum malaria in Thailand. Lancet. 1967 ; i : 1117-9.

12. HESS U., TIMMREMANS P.M., JONES M. - Combined chloroquine/Fansidar® - resistant falciparum malaria appears in East Africa. Am J Trop Med Hyg. 1983 ; 32 • 217-20.

13. HEYMANN D.L., KHOROMANA C.O., WIRIMA J.J., CAMPBELL C . C . - Comparative efficacity of alternative primary therapies for Plasmodlum falciparum Infections in Malawi. Trans Roy Soc Trop Med Flyg. 1987 ; 81 : 722-4.

14. KILIMAL1 V.A.E.B., MKUFYA A.R. - In vivo assessment of the sensitivity of Plasmodium falciparum to sulfadoxine-pyrim6thamine combination (Fansidar®) in six localities in Tanzania where chloroquine-reststant P. falciparum has been detected. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1985 ; 79 : 281.

15. MARKWALDER K.A., MEYER H.E. - Possible sulfadoxine- pyrimethamtne resistance In Plasmodlum falciparum malaria from Kenya. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1985 ; 79 : 482-3.

16. MILLER K.D., LOBEL H.O., SATRIALE R.F., KURIFSKY J.N., STERN R., CAMPBELL C.C. - Severe cutaneous reactions among american travelers using pyrimethamine-

19.

20.

sulfadoxlne (Fansidar®). Am J Trop Med Hyg. 1986 ; 35 : 451-8.

17. MONSON M.H., KYLE D.E., ODUOLA A.M.J., BROADBENT P. - Multiple drug resistance of Plasmo- dium falciparum in Liberia. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1989 ; 83 : 311-2.

18. ODUOLA A.M.J., MOYOU-SOMO R.S., KYLE D.E., MARTIN S.K., GERENA L., MILHOUS W.K. - Chloro- quine resistant Plasmodium falciparum in indigenous residents of Cameroon. Trans Roy Soc Trop IVied Hyg. 1989 ; 83 : 308-10. PETERS W . - Chemotherapy and drug resistance in malaria. London, Academic Press, 1970, pp. 388-394, 409-22. PHUC NGUYEN-DINH, GREENBERG A.E., KABOTE N., DAVACHI F., GOUSSARD B., EMBONGA B. - Plasmodium falciparum in Khinshasa, Za'ire : in vitro drug susceptibility studies. Am J Trop Med Hyg. 1987 ; 37 : 217-9.

21. RANDRIAMANJARA J.R., L E BRAS J., CHARMOT G.,COULAUD J.P. - Plasrnodium falciparum chimio- r~ststant et sulfadoxine-pyrim~thamine en Afrique. Bull Soc Path Exot. 1989 ; 82 : 381-4.

22. SCHAPIRA A., BYGBIERG IB.C., JEPSEN S., FLACHS H. , WEIS BENTZON M. - The susceptibility of Plasrno- dium falciparum to sulfado×ine and pyrimethamine : cor- relation of in vivo and in vitro results. Am J Trop Med Hyg. 1986 ; 35 : 239-45.

23. SEXTON J.D., DELORON Ph., BUGILIMFURA L., NTIL1VAMUNDA A., NEILL M. - Parasitologic and clinical efficacy of 25 and 50 mg/kg of chlorocluine for treatment of Plasmodiurn falciparum malaria in rwandan children. Am J Trop Med FIyg. 1988 ; 38 • 237-43.

24. SPENCER H.C., WATKINS W.M., SIXSMITH D.G., KOECH D.K., CHULAY J.D. - A new in vitro test for pyrimethamine-sulfadoxine susceptibility of Plasmodiurn falciparum and its correlation with in uioo resistance. Bull WHO. 1984 ; 62 : 615-21.

25. STRICKLAND G.T., KHALIO A.A., SARWAR M., HASSAN H., PERVEZ M., FOX E. - Effects of Fansidar® on chloroquine-reststant Plasmodium falciparum in Pakistan. Am J Trop Med Hyg., 1986 ; 35 : 61-5.

26. WATKINS W.M., PERCY M., CRAMPTON J.M.,WARD S., KOECH D., HOWELLS R.E. - The changing response of Plasmodium falciparum to antimalarial drugs in East Africa. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1988 ; 82 : 21-6.

27. WERY M., NGIMBI N.P., DELACOLE'FrE C., MPUNGU M . T . , G R E G O R Y M . G . - Sensibilit6 des souches de P. falciparum i~ la chloroqulne, la m6flOCluine et la quinine en 1983 au Z~/ire. Ann Soc beige M~d Trop. 1985 ; 65, suppl. 2 : 137-45.

28. WORLD HEALTH ORGANIZATION - Severe and compli- cated malaria. Trans Roy 8oc Trop Med Hyg. 1986 ; 80, suppl. : 22.

PRIX HENRI THOUVENIN

Le Prix, c r ~ en 1 9 8 6 , et destin& ~ r ~ c o m p e n s e r un travail original, dens les disciplines scientifiques utiles aux biologistes prat iciens dot~ de 2 5 0 0 0 F, c o n c e m e les th&mes suivants :

P o u r l ' ann~e 1 9 9 1 , La B I O C H I M I E ; 1 9 9 2 , L ' H E M A T O L O G I E ; 1 9 9 3 , L ' I M M U N O L O G I E ; 1 9 9 4 , La P A R A S l T O L O G I E ; 1 9 9 5 , La MICROBIOLOGIE.

Les cand ida t s devron t adresser le texte de leur travail d~finitif, dac ty lographi~ et r~dig~ en frangais, pr~sent~ sous la fo rme d 'une publication, en douze exemplaires, avant le 15 juillet de chaque ann&e ~ : Secre tar ia t du Prix Henr i T H O U V E N I N : Cen t r e Nat ional des Biologistes - 80 , A v e n u e du Maine - 7 5 0 1 4 Paris. T~I. (1) 4 3 . 2 2 . 9 7 . 7 0 .

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