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Fabrication à l’hôpital : exigences légales pour les préparations magistrales et les fabrications en petites quantités ML Mottier RAQ de la pharmacie du CHUV Responsable technique 9 avril 2014 MAS DE PHARMACIE HOSPITALIERE PREPARATION DES MEDICAMENTS PARENTERAUX A L’HOPITAL 1

Fabrication à l’hôpital : efiles.chuv.ch/internet-docs/pha/enseignement/pha... · 2014-04-21 · 3 . L’objectif de ce cours . Connaitre ces exigences et en comprendre les articulations

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Fabrication à l’hôpital :

exigences légales pour les préparations magistrales

et les fabrications en petites quantités

ML Mottier

RAQ de la pharmacie du CHUV Responsable technique

9 avril 2014

MAS DE PHARMACIE HOSPITALIERE PREPARATION DES MEDICAMENTS

PARENTERAUX A L’HOPITAL

1

Des exigences en millefeuille

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Règlementations nationales et internationales

Normes qualité générales ISO

Bonnes pratiques de Fabrication (BPF) / GMP

Référentiels métier : RQPH

Exigences spécifiques => essais cliniques (ICH)

Des exigences proches de celles de l’industrie pharmaceutique • Fabrication (fab) selon l’OAMED • Pharmacopoea Helvetica (Ph. Helv.) • Même philosophie

– Organisation des chapitres – Gestion de la qualité et des risques (AQ) – Traçabilité – Formation – Locaux – Equipements et méthodes

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L’objectif de ce cours Connaitre ces exigences et en

comprendre les articulations

1. La législation fédérale encadrant la fabrication en petites quantités

2. La fabrication parentérale ad hoc 3. La fabrication parentérale par lot 4. Les cas particuliers : les études cliniques

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1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Fabrication d’un médicament (art 4 de la LPTh) • Production ⇒ L’acquisition des matériaux de base ⇒ La préparation du médicament ⇒ Le conditionnement • Contrôle de la qualité du produit ⇒Analyse de la conformité à la qualité attendue ⇒Libération des lots • Stockage – livraison • Mise sur le marché => distribution & remise sous

couvert d’une autorisation (AMM) 5

1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF)

Mise sur le marché uniquement après autorisation SWISSMEDIC sauf cas => à destination des clients de l’étab : • « Formule magistrale» à partir d’une ordonnance => pour 1

personne déterminée (fabrication (Fab) ad hoc) • « Formule officinale» => monographie de la Ph. Hel. • «Formule propre» => publiée dans la littérature ou

établissement de santé • «Formule hospitalière» => sans équivalent autorisé ou

disponible, fabriquée par lot, à partir d’1 liste interne • Médicaments pour essais cliniques

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1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF)

Fabrication des médicaments autorisés si : • Autorisation de fabrication de l’institut suisse des

produits thérapeutiques « SWISSMEDIC » (SM) – Personnel et équipements qualifiés – Système d’assurance qualité

• Conformité aux bonnes pratiques de fabrication

• Principes actifs & excipients conforme à une Ph. reconnue par SM

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1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Fabrication à l’hôpital : des restrictions • Principes actifs autorisés ou Ph.

• Modalités d’étiquetage particulière

• Autorisation de fabrication cantonale => selon quantité produite / stockée & appréciation du risque – consommation annuelle – < à 3000 emballage ou 90 000 unités

• > => Autorisation fédérale SM

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Critère risque des autorisations des hôpitaux: • Evaluation du risque (R) pour chaque médicament

fabriqué (critères de l’annexe 1b OAMED) • Voie d’administration • Quantité produite => seuil / type galénique • Risques inhérents au principe actif • Procédés de fabrication • Usage ponctuel

• R >100 => Autorisation Swissmedic (art 3 OAMED)

• R<100 => Autorisation cantonale de fabrication (art 6 OAMed) • Autorisation de commerce de détail dispensés d’AMM (art 9 LPTh) • BPF des médicaments en petites quantités

1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF)

1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) A démontrer pour l’autorisation fédérale, 5 ans (OAMed 812.212.1, art 3)

• Système opérationnel d’Assurance Qualité (AQ)

• Système de documentation à jour

• Collaborateurs qualifiés et compétents en nombre suffisants

• Procédés, locaux et matériel adapté au progrès et qualifié

• 1 Responsable technique indépendant du Contrôle Qualité ou CQ (lui-même indépendant) et de la production

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1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Responsable technique (art 5)

• Pharmacien (ou autres diplômes) • Responsable de la qualité des médicaments

fabriqués • Garant de la conformité de la fabrication aux BPF • Libère ou refuse les lots à partir du dossier de lot

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1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) La loi fédérale intègre : • Ph Hel. (11ème édition) • Ph. Eur. (8ème Ed) • Règles de bonnes Pratiques de Fabrication des

médicaments en petite quantité (11.1, sept 2013) • Principes et lignes directrices des GMP Guidelines

européennes (directive 2003/94/CE du 8 octobre 2003) :http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

• Notes du CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Product)

• Bonne pratiques de distribution des médicaments (lignes directrices94/C 63/03)

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http://www.picscheme.org/publication.php

1 La législation fédérale : sources internationales

Guide « Good Manufacturing Practice » = GMP

=> Homogénéité des inspections mondiales pharmaceutiques

• PE 007 – 2 : GMP principe actif • PE 008 - 4 : Site Master File (SMF) • PE 009 - 10 : Guide GMP médicament => 2 parties + 20 annexes dont :

⇒ Annexe 1 : Produits stériles ⇒ Annexe 11 : Système informatique ⇒ Annexe 13 : Produits d’études cliniques ⇒ Annexe 15 : Qualifications et validation ⇒ Annexe 20 : Management de la qualité

et du risque • PE 010 - 3 : Guide GMP médicaments

en établissement de santé

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Pharmacopée américaine : http://www.uspnf.com

1 La législation fédérale : sources internationales

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Particulières • Préparation => production • Déclaration préalable ANSM • Communes PUI/officine • Chapitre 6 : Préparations

stériles • Chapitre 7 : Préparations de

médicaments contenant des substances dangereuses pour le personnel et l’environnement

1 La législation fédérale : les sources complémentaires

BPP Fr (ANSM)

1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) : Les sources complémentaires

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1 La législation fédérale : les BPF en pq

Ne s’applique pas à la confection (reconstitution d’un médicament

prêt à l’emploi)

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Préalable : fabrication ou production

1 La législation fédérale (les BPF en pq)

1 La législation fédérale ( les BPF en pq)

Présentation - 1 : règles + commentaires • Glossaire avec nouveautés / 2012

⇒ Intégration : appréciation du risque, étalonnage, preuve de conformité, spécifications

⇒ Suppression : préparation (=fabrication), emballage (= conditionnement)

• Gestion de la qualité => intégration ⇒ Système de documentation ⇒ BPF : personnel, locaux, équipements, procédés, traçabilité ⇒ L’évaluation de la qualité des produits à documenter ⇒ Le contrôle qualité : matières 1ères, Articles de Conditionnement

(AC), produits intermédiaires et produits finis (PF) ⇒ Appréciation du risque

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1 La législation fédérale ( les BPF en petites quantités (PQ)) Présentation - 2 : règles + commentaires • Personnel : tous les collaborateurs qui interviennent

– Formée aux BPF et AQ – Documentée (formation initiale et continue) – Sous la responsabilité du responsable technique – Hygiène et prévention des contaminations

• Locaux : – Déroulement logique du processus (la marche en avant), – Séparés et sécurisés – Minimiser le risque d’erreur ou de contaminations croisée – Nettoyage efficace et sans contamination – Lutter contre les infestations

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1 La législation fédérale (les BPF en PQ)

Présentation - 3 : règles + commentaires • Equipements ( matériel) :

– Nettoyage facile – Précision suffisante : mesure, pesée, enregistrement et contrôle – Etalonnés régulièrement => validation selon le niveau de risque

• La documentation : – Papier ou électronique – Traçabilité de toutes les opérations : comment, quoi – Type de documents : spécifications, instruction (préparation,

conditionnement, contrôle qualité, libération), procédures, CR – Responsable technique : date, approuve et signe – Modifications des documents : justifiées, datées et signées

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1 La législation fédérale (les BPF en PQ) Présentation - 4 : règles + commentaires • Fabrication en sous traitance

– Tout ou une partie de la fabrication – Contrat écrit (sauf exception documentée)

• Responsabilités respectives • Signé du mandataire et du responsable technique • Droit d’audit du mandant • Sous traitance si accord du mandant

• Gestion des réclamations et non conformités • L’auto-inspection

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Fabrication à l’hôpital : 2 cas • Fabrication ad hoc (« préparation magistrale ») => remise

immédiate à un patient donné => cytostatiques, TPN, autres – Environnement BPF contrôlé – Production extemporanée – Procédé validé – Contrôle Qualité : matières 1eres & AC – Dossier du PF => Formulaire + CR de préparation + CR de conditionnement

• Fabrication par lot (« en série ») => stockage et remise ultérieure – Environnement BPF contrôlé – Production stockée en vue d’une distribution ultérieure – Echantillonnage des PF pour réanalyse – Mise en quarantaine durant le contrôle – CQ : matières 1eres, AC, PF – Libération par le responsable technique – Dossier de lot => CR de préparation + CR de conditionnement + CR de CQ

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1 La législation fédérale (les BPF en PQ)

2 La fabrication parentérale ad hoc

Fabrication ad hoc avec exigences supplémentaires => garantir la qualité de la préparation stérile • Règle de BPF pour les cytotoxiques en petites

quantités (complément) • Normes d’environnement, locaux, équipements

(isolateurs ou poste de sécurité microbiologique « PSM ») et d’habillage

• Contrôle périodique : locaux, personnel

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2 La fabrication parentérale ad hoc • Documents BPF du CQ • GMP/BPF pq & cyto • Normes spécifiques parentérales :

• ISO 11138 / 18472 : stérilisation – indicateurs biologiques

• ISO 13408 : traitement aseptique des produit de santé

• ISO 14644 : salles propres et environnements maîtrisé (maîtrise de la biocontamination)

• ISO 19548 : qualité de l’eau, échantillonnage microbiologique

• EN 12469 : critères performance pour les postes de sécurité microbiologiques

• CEI/IEC …. Règles de sécurité app électrique de mesurage

• FDX … métrologie • Normes qualité internationales (AQ)

• ISO = 9000, 9001, 9005, 10012, 14001, 15489, 19011, 90003

• BS OHSAS 18001 => Importance de la veille !!!

2 La fabrication parentérale ad hoc La formation des collaborateurs => documentée • Formation théorique sur instructions :

– Habillage et comportement en zone – Technique de travail aseptique et en PSM – Manipulation, CAT si incident, élimination (produits dangereux)

• Formation pratique adaptée : exercice selon activités

• Validation : 3 essais consécutifs worst case – Qualification initiale via test mediafill – Requalification tous les ans (qualification périodique)

• Particularités des cytostatiques pour la manipulation & nettoyage => qualification possible via marqueurs (fluorescéine, technétium, quinine) à même niveau de fréquence

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2 La fabrication parentérale ad hoc

Les locaux : qualité de la zone - Exigences BPF - Exigences spécifiques (fabrication aseptique) : matériaux - Environnement avec contrôles particulaires & microbiologiques

selon l’équipement (PSM / isolateur / hottes) :

Ex : => exigences pour les cytotoxiques

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Qualification et surveillance des locaux : ⇒ ISO 14 644 : « salle propre » ⇒ EN 12469 : PSB ⇒ ISO 14 698 : maîtrise microbio

Contrôles (ISO 14 644) ⇒ Points de contrôle ⇒ Modalités ⇒ Méthodes d’échantillonnage ⇒ Fréquence Ph. Hel.

2 La fabrication parentérale ad hoc

BFP PQ cytostatique

3 La fabrication parentérale par lot Normes Qualité des ZAC : 2 classifications

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Valeurs des contrôles particulaires GMP PE 009 – 10 (BPF) Classification en classe : A = ISO 4.8 B = ISO 5 C = ISO 7 ou 8 D = ISO 8

ISO 14 644 – 1 (1999) Classification en ISO (1-9) ISO 14 644 – 7 : enceintes séparatiste

2 La fabrication parentérale ad hoc Conditions de production • Contrôle la plausibilité de la prescription par le

pharmacien

• Validation de chaque procédé via mediafill

• Matériel stérile et de qualité pharmaceutique

• CQ des matières 1ere, AC

• Contrôle des incompatibilités (diluant / PA / conditionnement)

• Evaluation du risque

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2 La fabrication parentérale ad hoc

• Même caractéristiques que la fabrication ad hoc : locaux, environnement, formation

• Calcul du risque : validation des installations, locaux, équipements, procédés

• CQ des fabrication par lot des injectables (stériles et apyrogènes) => spécification Ph. – Conformité de l’identité et du dosage des produits – Essais de stérilité du produit – Dosage des endotoxines ⇒Validation des méthodes

• Libération du resp technique du PF => sortie de la mise en quarantaine

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3 La fabrication parentérale par lot

3 La fabrication parentérale par lot La libération du produit fini => analyse et validation sur la forme et le fond du dossier de lot • Dossier de production signé par le responsable

– Réconciliation des étiquettes et conformité contenu – Réconciliation du formulaire et des contrôles in process (IPC) – Réconciliation procédés mentionnés et résultats

• Dossier de CQ signé par le responsable – Réconciliation résultats bruts / inscrits – Réalisation des analyses et cohérence des résultats – CR certificat d’analyse

• Signature pour sortie de la quarantaine

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4 - Les fabrications pour études cliniques

Législation particulière : - Oclin 810.305 - Org LRH 810.308 Norme - ICH (International Conference on Harmonisation) Q = qualité S = Safety E = Efficacity M = Multidisciplinary

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Conclusion sur la fabrication des médicament parentéraux à l’hôpital

• Compétence spécifique du pharmacien • Pleine responsabilité : « il ne suffit pas de fabriquer un produit sans défaut,

encore faut-il pouvoir le prouver », LF sur RC produit du 01.01.1994 • Exigences techniques : définies, mais coûteuses et difficiles à mettre

en œuvre en pratique • Assurance de qualité et gestion des risque : démarche avec

méthodes de fabrication et gestion documentaire performante => traçabilité.

• Conditions de réussite : – Respect des exigences techniques, – Sensibiliser à la traçabilité – Former et qualifier régulièrement le personnel : – Gestion performante de l’environnement et des équipements

• Avenir : monitoring totalement des paramètres qualité avec suivi des tendances => rapprochement du milieu industriel

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En mutation ….

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