Facteurs pronostiques

Adultes jeunes– Cytogénétique– Mutations de gènes d’intérêt– Réponse au traitement (MRD)

Sujets âgés ( 60-65 ans)– Age, PS– Comorbidités– Cytogénétique

Impact sur le monitorage du traitement

Réponse complète cytogénétique Anomalies Cytogénétiques au diagnostic

Cytogénétique – Sujets jeunes

• British MRC

• US CALGB

• US SWOG/ECOG

• Favorables :– t(15;17)

– CBF

• Intermédiaires :– Normal

– …

• Défavorables :– Complexe

– -7

– 3q

– …

Byrd et al, Blood 2002

CALGB 8461

17%

61%

22%

LAM avec Caryotype Normal

40%-45% des LAM de novo de l’adulte

Ara-C HD (4 cycles) en consolidation

40% de patients en rémission prolongée

Apport de la biologie moléculaire– Intérêt pronostique– Doivent être identifiés en vue de la thérapie ciblée

Dissection Moléculaire des LAM avec Caryotype Normal

Pronostic favorable– Mutations dans CCAAT/enhancer binding– Proteine du gène α (CEBPA)

Pronostic défavorable– FLT3: Internal tandem duplication (ITD), surtout en

l’absence du wild type– MLL (myeloid/lymphoid leukemia gene) : Partial tandem

duplication (PTD)– Hyper expression du BAALC

–

FLT3C-Kit

N-RasK-RasH-Ras

CEBPMLLEVI1

NPM

Anomalies moléculaires

Mutations de Classe II

AML1/ETO, PML/RARa, C/EBPa

Blocage de la différenciation

Mutations de Classe I

BCR/ABL, FLT3-ITD

Signal de prolifération/survie

Thérapeutique:

• Inhibiteurs de TKLAMLAM

Gilliland, Br J Haematol 2002

Modèle two-hit

Thérapeutique:

• ATRA

• Inhibiteurs DNMT

• Inhibiteurs HDAC

ITD

TKD835*

Duplications en tandem (ITD)

Mutations du site enzymatique

LAM : 25% LAM : 7%

• exons 14 et 15 (11,12)• région JM• 18-111 bps• respect du cadre de lecture

Mutations activatrices de FLT3

• Nombre et longueur variable• Associées à :

– Hyperleucocytose– FAB-M3 (~40%), FAB-M4/M5– Caryotype normal (~40%)– Incidence de rechute plus élevée

• Évènement secondaire– Valeur du niveau muté/wild-type– Evolution à la rechute

• Valeur de l’hyperexpression de FLT3 wt

FLT3-ITD