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Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie PAES

UE4 : Evaluation des méthodes d’analyse appliquées aux sciences de la vie

Cours 1

A-J Valleron Hôpital Saint Antoine

http://aj.valleron.free.fr/ajv

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Organisation

– 6 Cours – 10 séances de TD – Concours :

– 20 QCM – calculatrice et documents autorisés.

Introduction

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Supports écrits –  Les transparents du cours (éventuellement actualisés après le cours)

http://aj.valleron.free.fr/ajv/livre_UE4_cours.html NB : c’est le seul support de cours écrit indispensable, et le plus court!

– Le polycopié de TD – Le polycopié de cours

– Livres – cours: UE4 Evaluation des méthodes … (AJ Valleron)

collection PAES, Elsevier – Masson (NB: et non l’ancien « Probabilités et Statistique ») NB: Livre organisé par « fiches ». ajouts, errata sur http://aj.valleron.free.fr/ajv/livre_UE4_cours.html

exercices/ QCM ( Semoun & Valleron) UE4 Evaluation … Collection PAES, Elsevier Masson`

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1er Cours livre AJV: fiches 1, 2, 3, 25, 26, 27

polycopié : chapitres 2 à 5

•  Introduction : • Le programme à travers des exemples.

•  Différence entre « Probabilités » et « Statistique • Probabilités: modéliser le hasard • Statistique: réaliser des « inférences »

• Bases nécessaires en calcul des probabilités • Risques absolus, relatifs, attribuables (+++)

• Quantification de la démarche diagnostique • Théorème de Bayes (+ + + +) • Sensibilité, Spécificité, Valeurs Prédictives positives, négatives ( + + + )

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la variabilité biologique • Variabilité à tous les niveaux d’organisation :

…population base du darwinisme: avantage sélectif pour les individus qui sont le mieux adaptés à l’environnement (implique leur variabilité).

...cellule exemples: durées du cycle cellulaire, tailles des organites…

...génome exemple: séquences codant pour les protéines

•  Conséquences en médecine –  Cause des maladies : difficile, sauf maladies monogéniques –  Diagnostic –  Traitement –  Pronostic

Introduction

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Probabilités, Statistique, Biostatistique

•  La Statistique •  ne pas confondre avec les « statistiques » : tableaux de chiffres, médianes, etc • une partie des mathématiques qui vise à tirer des conclusions générales à partir d’échantillons . C’est l’ « inférence statistique »

•  Le calcul des probabilités : •  permet d’étudier les lois du hasard, à partir d’hypothèses. •  indispensable à la théorie de la Statistique.

•  La biostatistique: •  partie de la Statistique qui a été développée pour répondre aux problèmes spécifiques des sciences de la vie.

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Depuis ~30 ans : la révolution informatique -  Lois de Moore (1965, 1975) : La puissance de calcul double tous les 2 ans

- NB : énergie dépensée par les calculateurs de Google > 1 centrale nucléaire - NB’ : énergie dépensée par les « TIC » ~ celle de l’aviation civile

- En médecine : - Dossier Médical informatisé (à l’hôpital, en ville, ..) - Nouvelles technologies omniprésentes

- Imagerie, Automates de dosage, génomique ,protéomique, transcriptomique, télémédecine, téléchirurgie.

- En épidémiologie : - Bases de données sur comportements, expositions aux risques environnementaux, déplacements (épidémies)

Introduction

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Quelques exemples de l’interaction Médecine - Biostatistique

UE4: en rouge dans les diapos suivantes la partie du programme concernée

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La variabilité • Conséquences de la très grande prématurité en termes d’handicap neurologique et comportemental de l’enfant.

• Marlow et col., NEJM, 2005

Terme 41 semaines (287 jours) Prématurité < 37 semaines

UE4: mesures de la variabilité, tests de comparaison, de tendance.

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Etude des facteurs de risque: l’obésité

• 116 000 femmes de 30-35 ans en 1976

• Mortalité 24 ans ensuite

• Source : Hu et Col. , NEJM, 2004

Indice de corpulence (BMI) 100 P (kg)/ T2 (m) surpoids quand >25 obèse si >30

UE4: facteurs de risque, risques relatif et attribuable, courbe de mortalité, unités

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Efficacité des corticosteroides p.o. dans le traitement des enfants avec poussée asthmatique après infection virale

aigue.

• In Panickar et col. NEJM, 22/1/2009

UE4: essai thérapeutique randomisé, placebo, courbe de survie

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1990+ : début du projet génome humain 2003 : annonce officielle du 1er genome humain

© Aj Valleron 2011

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Génotypage = Traquer la variabilité au niveau du génome

¨  3,4  milliards  de  paires  de  bases  

¨  10-­‐15  millions  de  SNPs  référencés  dans  le  génome  humain  

¨  «    puces  »  perme@ant  sur  un  nombre  limité  (500  000,    4  500  000  …  par  exemple)  de  représenter  la  variabilité    

¨  Génotypage    =  génotypage  de  500.000  SNPs  du  génome  

Génomes  idenKques  à  99.9%  

Diffèrent  en  moyenne  par  4  millions  de  SNPs  

CATT….GCATAATGCATTGT…ATCGTTCAGGGTTATG…..ATCAGTCAGTTCCA

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1990+ : début du projet génome humain 2003 : annonce officielle du 1er genome humain 1999 : TSP (The SNP consortium) 2005 : 1ère étude GWAS publiée GWAS = Genome Wide Association Study Étude recherchant si, le long du génome, on trouve des génotypes en fréquence significativement différente chez les malades et des témoins. Il s’agit d’une association, pas nécessairement causale.

UE4 : études cas-témoins association ou corrélation, versus causalité

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Published Genome-Wide Associations through 06/2011, 1,449 published  GWA  at  p≤5x10-8 for 237 traits

NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/GWAStudies

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« Médecine personnalisée » Risque de diabète de type 2 entre 29 et 75 ans

Risque individuel du patient X : 17,8%

Risque Moyen : 25,7%

Le génome du patient X : Risque accru

Risque réduit

1 11

12 22

10 9 8 4 3

rs7903146  

rs1801282  

rs5219  

rs4402960  

rs1111875  

rs4712523  

rs13266634  

rs10012946  

rs2383208  

rs2237892  

rs1387153  

risque moyen

/2 *2

Risque associé aux SNP

(GG) (TT, TG) GG : réduction de 8% par rapport à la moyenne rs4402960

GG

11 SNPs connus comme associés à DT2

2

UE4 : association, risque

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Recherche de gènes « pronostiques » grâce à des puces à ADN

• En ligne les gènes étudiés

• En colonne les patients

• Rouge : gène sous exprimé • Vert : gène sur exprimé

• Recherche de corrélation avec le pronostic

Source : Arango et col., Gastroenterology 2005

UE4: test de comparaison de courbes de survie

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Cancer des bronches • En France:

•  environ 27 000 morts/an (dont 22 000 chez les hommes) •  environ 85 % attribuables au tabac

•  deux catégories de cancer des bronches: •  à petites cellules •  non à petites cellules (le plus fréquent) « NSCLC »

–  stade I : survie à 5 ans = 47 % –  stade II : survie à 5 ans = 26 % –  stade III : survie à 5 ans = 8 % –  stade IV : survie à 5 ans = 2 %

– Rarement dépistés avant stade III

UE4: risque « attribuable ». Intervalle de « confiance » ( 47% ± x%) non donnés

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• Recherche de gènes prédicteurs du pronostic du cancer des bronches (NSCLC)

• 125 malades étudiés 672 gènes au départ • 16 gènes identifiés

In : Chen et col., New England J. of Medicine, 4 Janvier 2007 UE4: pronostic, courbes de survie, tests

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Rapport  des  risques  de  mort  chez  ceux  qui  ont  la  «  signature  »  des  5  gènes  principaux  découverts,  contre  ceux  qui  ne  l’ont  pas,  avec  son  CI  (  =  intervalle  de  confiance  IC)  à  95%    («  hazard  »  :  danger)  

In : Chen et col., New England J. of Medicine, 4 Janvier 2007 UE4: risque relatif, degré de signification d’un test

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Protocole d'une expérience Définition : description complète de l'ensemble des matériels et méthodes employés dans l'expérience permettant à un expérimentateur indépendant de reproduire les résultats de l'expérience. La démarche scientifique implique la possibilité de reproduire les résultats, donc la publication du protocole.

Protocole de traitement : description complète de l’ensemble des procédures utilisées dans le traitement d’un patient d’une pathologie déterminée. Aussi : « protocole infirmier » :

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Épreuve Expérience aléatoire

Définition: protocole d'une expérience dont le résultat est "aléatoire". exemple : on lance un dé "parfait" ; le résultat est la face observée (1, 2, 3, ..., 6). deux « expérimentateurs » indépendants pourront reproduire la procédure ; mais ils ne trouveront pas le même résultat.

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Événement élémentaire

Définition : un résultat possible de l'épreuve.

exemple du dé : il y a 6 événements élémentaires (1, 2, ..., 6)

• Notation : l’ensemble des événements élémentaires est noté E ( E: « ensemble fondamental » du polycopié)

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Événement

Définition : un "événement" est un sous ensemble de E. Il est défini par la "liste" des événements élémentaires qui le composent. Notation : l'ensemble des événements est noté Ω .

Ω = P(E) P(E) est l’ensemble des parties de E

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Exemple du "dé parfait"

• épreuve : on lance "au hasard" un dé parfait (... ce qui signifie que ses 6 faces ont la même probabilité de "sortir").

• événements élémentaires : il y en a 6.

• exemples d'événements : il y en a 26

–  "pair" = événements élémentaires {2,4,6} ; –  « 6 » = événement élémentaire {6}.

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Réalisation d’un événement

Définition : On dit qu’un événement élémentaire e réalise l’événement A quand e appartient à la liste définissant A

Par exemple, « 6 » –  réalise l’événement « pair » –  réalise l’événement « multiple de 3 » –  ne réalise pas l’événement {5}.

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Représentation géométrique ( utile pour retrouver les formules)

é.é. Ω=P(Ε)

ü  Le résultat de l ’épreuve est un événement élémentaire é.é. ü  L’ ensemble des é.é. forme l ’ensemble E ü  Un « événement » est une partie de E (ici, en grisé : l’ événement A) ü  Les événements élémentaires « réalisent » ou non chaque événement, selon que la flèche tombe, ou non, dans A (dans l’exemple, l’é.é. ne réalise pas A) ü  La Surface de (E) est fixée à 1 ü  La surface de A représente la probabilité de A

Ε Épreuve conduisant à un é.é. A

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Évenements incompatibles

Définition: A et D sont incompatibles si, lorsqu'on effectue l'épreuve, il est impossible d'obtenir un événement élémentaire qui réalise à la fois A et D.

{A et D } = impossible A ∩ D = ∅ Exemple du dé : "pair" et "5" sont incompatibles. Autre exemple : <20 ans et >65 ans

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A et D sont incompatibles (représentation géomètrique)

A! D!= CA

Il est impossible qu’un é.é. réalise à la fois A et D

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Opérations logiques sur les événements

Ε

A

B

Langage probabiliste Langage ensembliste

A est un événement une partie de E

{A ou B} : événement réalisé quand A, ou B l'est. A ∪ B

{A et B} : événement réalisé quand A et B le sont à la fois A ∩ B

épreuve

é.é.

Ω=P(Ε)

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Opérations logiques sur les événements

Ε

A

B

Langage probabiliste Langage ensembliste

A est un événement une partie de E

{A ou B} : événement réalisé quand A, ou B l'est A ∪ B

{A et B} : événement réalisé quand A et B le sont à la fois A ∩ B

Contraire de A : événement réalisé quand A ne l’est pas CA, Ā

épreuve

é.é.

Ω=P(Ε)

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Opérations sur les événements

A ou B A - B

A et B

A!

A!A!

B!A!

A! B!

B!

Α= CA

Exercice : montrer que A – B = A et CB

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Nombre d’événements dans une épreuve menant à n (fini) événements élémentaires.

a b c d e f g h i j k l

(1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

(2) 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0

(3) 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0

(4) 0 1 1 1 0 1 1 1 0 1 1 1

(5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

(6) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

(1)  = {a} (2)   = {a,b,c} (3)   = voyelles (4)   = consonnes

Résultat : Il y a 2n événements possibles quand il y a n événements élémentaires

ici, 212 parce qu’en face de chacune des 12 lettres il y a 2 choix: 0 ou 1

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QCM • Dans le dossier médical des urgences, on note :

– age du patient au diagnostic : J (<25), M (26-45), A >45) – Sexe : H, F – Motif : Ch (chirurgical), M (Médical), Psy (Psychiatrique) – Pour les patients Chirurgie : Gy (gynéco), Ort (Orthopédie), Br (brûlés), Au (autres)

• A : les hommes brûlés de plus de 45 ans sont les sujets {A}et{H}et{Br} • B : les hommes brûlés de plus de 45 ans sont les sujets {A}ou{H}ou{Br} • C : les hommes brûlés de plus de 45 ans sont les sujets {NJ}et{NM}et{Br} et{H} • D : les femmes font partie de {{ J}ou{M}ou{A} } ou F • E : les femmes font partie de {{ J}ou{M}ou{A} } ou H

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QCM 1.1 • Dans le dossier médical des urgences, on note :

– age du patient au diagnostic : J (<25), M (26-45), A >45) – Sexe : H, F – Motif : Ch (chirurgical), M (Médical), Psy (Psychiatrique) – Pour les patients Chirurgie : Gy (gynéco), Ort (Orthopédie), Br (brûlés), Au (autres)

• A : les hommes brûlés de plus de 45 ans sont les sujets {A}et{H}et{Br} • B : les hommes brûlés de plus de 45 ans sont les sujets {A}ou{H}ou{Br} • C : les hommes brûlés de plus de 45 ans sont les sujets {NJ}et{NM}et{Br} et{H} • D : les femmes font partie de {{ J}ou{M}ou{A} } ou F • E : les femmes font partie de {{ J}ou{M}ou{A} } ou H

A C D E

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Commentaire sur le QCM 1.1 apparemment simple, mais… ?

•  {A}ou{H} : cet événement (qui se lit Agé>45 ou Homme) comprend des Femmes

Les femmes âgées>45 vérifient {A} En effet: {A}ou{H} est l’événement constitué de tous lesévénements qui vérifient {A} ou qui vérifient {H} ou qui vérifient les deux à la fois

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Les trois catégories de probabilités

• Définies « mathématiquement » : La face 3 du dé est de probabilité 1/6

• Définies par une fréquence : Il y a 600 000 VHC+/60 000 000 habitants en France. La probabilité p d’être VHC+ est 0.01 pour un habitant pris au hasard.

• Définies « subjectivement » : Il y a probabilité 0,30 pour qu’il pleuve demain.

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La loi des grands nombres fréquence à probabilité

( Jacques Bernoulli, 1680, publiée en 1713 )

La fréquence de « pile » observée sur n expériences tend vers 0,5 quand n devient grand.

La loi de Bernoulli fait le pont entre probabilité et observation

La fréquence des garçons à la naissance tend vers 0,515 quand n devient grand

= la probabilité pour qu’un enfant à la naissance soit un garçon

est 0,515

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Axiomes

Définition : Un axiome est une propriété non démontrée nécessaire pour construire une théorie. Exemple : en Géométrie Euclidienne, “deux parallèles ne se coupent pas” est un axiome (la géométrie riemanienne n’utilise pas cet axiome).

non au programme du concours

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Les 3 axiomes du calcul des probabilités

Ils permettent de construire la théorie du calcul des probabilités. 1- La probabilité d’un événement est un nombre

compris entre 0 et 1 2- si A et B sont incompatibles,

Pr (A ou B) = Pr (A) + Pr(B) 3- Pr (E)=1

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Probabilité de {A ou B} +++

• Pr (A ou B) = • Pr (A) + Pr (B) - Pr (A et B)

Ε A

B

épreuve

é.é.

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Quand les événements élémentaires sont équiprobables.

exemples : pile ou face ; dé ; jeu de cartes ... Résultat : si l’épreuve mène à N(fini) événements élémentaires de même probabilité: - la probabilité de chacun est 1/N. - La probabilité d'un événement A est, dans ce cas, le rapport du nombre d'événements élémentaires qui le réalisent divisé par N. (La probabilité de A est le rapport du nombre de cas "favorables" au nombre de cas possibles)

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Analyse combinatoire : cf TD

Indispensable à connaître dans le cas « équiprobable » • Permutations de a,b,c,d : adbc,cdab,..

Pn = n! • Arrangements de 2 parmi 4 : ab,ba,ac,ca,ad,dc,..

A(n,p) = n (n-1) (n-2) ... (n-p+1) • Combinaisons de 2 parmi 4 : ab,ac,ad,bc,bd,c

C(n,p) = A(n,p)/p! = n! / p! (n-p)!

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Conséquences des axiomes : résultats évidents

• Pr (Ø) = 0 La probabilité d’un événement impossible est 0 En effet : Ø ∪ E = E et Ø ∩ E = Ø donc Pr(Ø ) + Pr(E) = Pr(E)

• Pr (Contraire de A) = 1- Pr (A) S’il ya 30 chances sur 100 de mort, il y a 70 chances sur 100 de survie.

En effet : A ∪ Ā = E et A ∩ Ā = Ø donc Pr(A) + Pr(Ā) = Pr(E) = 1

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Probabilités subjectives +++

“il y a une probabilité de 0,70 pour qu’une épidémie de varicelle survienne dans les 4 mois qui viennent” Ce chiffre :

– ne relève pas d’un calcul du “rapport événements favorables/ événements possibles” – doit respecter les axiomes – Pourra être mis en cause par les observations futures.

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fréquence d’une maladie : Définitions épidémiologiques + + +

Prévalence : nombre (ou proportion) de malades à un moment donné

Incidence : nombre (ou proportion) de nouveaux malades pendant une durée donnée.

En état stable : P= I x D où D est la durée moyenne

de la maladie

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Probabilité conditionnelle exemple

Pr (qu'un Français soit VHC+) = 600 000 / 60 000 000 = 1%

Pr (qu'un Français soit VHC+ sachant qu'il a 15 ans)

= faible, certainement <10-4

Pr (qu'un Français soit VHC+ sachant qu'il est toxicomane IV depuis >5 ans)

= forte, certainement > 50% Pr (qu'un Français soit VHC+ sachant qu'il est asthmatique)

= 1 %

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Probabilité conditionnelle + + +

Notation : Pr (A / B) Expression courante (courte et dangereuse : car ne signifie rien) « Probabilité de A si B » Expression correcte (plus longue, mais explicite) « Probabilité que A survienne sachant que B a eu lieu » (a été réalisé/ est survenu / s’est produit…) »

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Indépendance de deux événements +++ la meilleure définition (car sans « formule »): Si lorsqu’on sait que B s'est produit, la valeur de la probabilité de A n’est pas modifiée, on dit que A et B sont indépendants.

ou Des événements indépendants n'apportent pas d'information l'un sur l'autre. l’asthme et le VHC+ ( diapo précédente ) sont indépendants : l’un n’aide pas au diagnostic de l’autre - Le bon sens le dit - Le calcul aussi: la proba de VHC+ est la même qu’on sache ou non que lepetient est asthmatique. (c’est 1%).

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Une formule définissant l’indépendance de A et B (+ + +)

Pr (A/B) = Pr (A) ou/et Pr (B/A) = Pr (B) Dans l’exemple : {A} = VHC+ et {B}= Asthmatique La fréquence du VHC+ est 1% à Pr (VHC+) = 1% La fréquence du VHC chez les asthmatiques est 1%

Pr (VHC+ / asthmatique) = 1%

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Calcul de la probabilité conditionnelle Pr(A/B) + + +

Avant de savoir que B s'est réalisé .. Si on sait que B s'est réalisé .. les événements conditionnels possibles sont uniquement dans l’ovale B

A B

E

Pr (A) ≈ 0.3

B

Pr (A/B) = Pr (A et B) Pr(B)

Pr (E) = 1

A

≈ 0.8

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Relation entre Pr(A/B) et Pr (B/A)

On utilise (A et B) ≡ (B et A)

Pr (A et B) = Pr (A/B) Pr (B) .. =

Pr (B et A) = Pr (B/A) Pr (A)

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Seconde formule de l’indépendance de A et B

Pr (A/B) = Pr (A) car indépendance Pr (A/B) = Pr (A et B) / Pr(B) toujours

Donc, si A et B sont indépendants : Pr (A et B) = Pr (A) x Pr(B)

NB: formule symétrique en A et B

++++

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Symétrie de l’indépendance de A et B

Si Pr (A/B) = Pr (A), alors on a aussi Pr (B/A) = Pr (B)

Si A est indépendant de B

Alors B est indépendant de A

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Indépendance et Incompatibilité ( QCMs meurtriers aisés)

Résultat : des événements incompatibles ne peuvent pas être indépendants... PREUVE (sans calcul): si je sais que E1 s’est produit, je sais automatiquement que E2 ne s’est pas produit (car E1∩ E2 = ∅ ). J’ai donc une information (forte) sur la probabilité conditionnelle de E2 (elle est =0) donc E1 et E2 ne sont pas indépendants. PREUVE (par calcul) Si E1 et E2 sont indépendants Pr (E2 et E1) = Pr(E2) x PR(E1) Comme E1 et E2 sont incompatibles Pr (E2 et E1) = 0 Mais Pr(E2) et PR(E1) sont ≠ 0.

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Proportion du risque d’une maladie attribuable à un facteur causal + + +

•  Le tabac cause le cancer des bronches. Mais: – Tous les fumeurs n’ont pas un cancer des bronches – Tous les cancéreux des bronches n’ont pas fumé

•  Question: Sur 100 cas de cancer des bronches, combien peut-on en

attribuer au tabac.

NB: méthodologie employée pour quantifier l’importance des différents facteurs de risque en pathologie humaine.

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Risque relatif On note F le fait d’avoir été exposé au facteur de

risque (ex: tabac, obésité, génotype..) et M d’avoir la maladie étudiée

Pr (M/F) est le risque de maladie chez les sujets exposés au facteur F

Pr (M/NF) est le risque de maladie chez les sujets non exposés au facteur F

Définition : le Risque Relatif est le rapport

€

RR =Pr(M /F)Pr(M /NF)

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Soit N la taille de la population On note f la proportion de la population exposée au facteur

de risque (ex: il ya f=30% de fumeurs) (1) Nbre de malades parmi les Nf exposés à F: Nf Pr(M/F) (2) Parmi les Nf exposés, Nf Pr (M/NF) auraient eu la

maladie s’ils n’avaient pas été exposés (3) le nbre de malades attribuable à l’exposition est (1) – (2) Nf Pr(M/F) – Nf Pr (M/NF) (4) Le nbre total de malades est : N f Pr(M/F) + N (1-f) Pr(M/NF)

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n, 2

013

risque attribuable La proportion du nombre total de malades qui est

attribuable au facteur de risque F est (3) / (4) Application numérique : M = K des bronches, F= tabac (RR ≈ 10). On

trouve RA≈ 80% soit environ 25 000 cas/an attribuables au tabac

€

RA =Nf Pr(M F) − Nf Pr(

MNF)

Nf Pr(M F) + N(1− f )Pr(MNF)=

fRR −1

f (RR −1) +1où RR=

Pr(M F)

r(MNFest le risque relatif

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n, 2

013

Diagnostic (+ + + +)

•  Sensibilité, spécificité. •  Théorème de Bayes. •  Valeur Prédictive Positive, négative. •  Courbe ROC (à cours 2)

NB : orthographe Un diagnostic (nom) Un signe diagnostique (adjectif) idem pour pronostic, pronostique…

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n, 2

013

Quand un « signe » peut-il être utilisé dans le diagnostic d’une maladie?

« signe » : fièvre élevée, antécédents familiaux de diabète, TAs> 160mm Hg, … Un signe S ne peut être utilisé pour diagnostiquer une maladie M que s’il a une fréquence différente chez les Malades (M) et les non malades (NM).

Pr(S/M) ≠ Pr(S/NM)

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n, 2

013

Défauts d’un test diagnostique - Les « faux positifs » le test classe le sujet comme malade alors qu’il ne l’est pas. - Les « faux négatifs » le test classe le sujet comme non malade alors qu’il l’est. vocabulaire : le « test » diagnostique permet de détecter si le « signe » diagnostique est présent

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013

Sensibilité – Spécificité +++ Sensibilité : un signe sensible est fréquent chez les malades. La sensibilité Se est quantifiée par : Se = Pr(S/M) Spécificité : un signe spécifique est rare chez les non malades. La spécificité Sp est quantifiée : Sp = Pr(NS/NM) ou 1- Sp = Pr(S/NM)

(NS : un sujet qui ne porte pas le signe S)

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n, 2

013

Théorème de Bayes (1761, publié en 1763) Laplace (1773)

Objectif : exprimer Pr(A/B) en fonction de Pr(A), Pr(B/A) et Pr(B/ Ā) ( Ā = « contraire de A » ). Contexte diagnostique: Calculer Pr(M/S) en fonction de:

Pr (S/ M) Pr (S/ NM) Pr (M)

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n, 2

013

Théorème de Bayes : application au diagnostic

le théorème permet de transformer la probabilité a priori de maladie (Pr (M)) en une probabilité a posteriori (Pr (M/S)) a priori signifie avant de savoir si le sujet a le signe S, et a posteriori après qu’on dispose de cette information.

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n, 2

013

Théorème de Bayes application au diagnostic

On cherche la probabilité pour qu’un sujet aie la maladie M, sachant qu’il porte le signe S. Par exemple, M = Grippe et Signe S =T°> 39,5 °C

On cherche donc Pr (M/S) Les données disponibles : -  La fréquence des sujets avec fièvre chez ceux qui ont

la grippe, c’est à dire Pr (S /M) -  La fréquence des sujets avec fièvre chez ceux qui

n’ont pas la grippe, c’est à dire Pr (S /NM)

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n, 2

013

bien distinguer Pr(M/S) et Pr(S/M)

100 % des gagnants (G) ont joué (J)

Pr (J/G) = 1 = 100%

Pr (G/J) = 0,000..

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n, 2

013

Théorème de Bayes et Diagnostic

On cherche : Pr(M/S) en fonction de .... Pr(M) = probabilité a priori de la maladie Pr(S/M) = fréquence du signe chez les malades = Se Pr(S/NM) =fréquence du signe chez les non malades =1 – Sp

€

Pr(M /S) = Pr(M et S)Pr(S)

=Pr(S /M) Pr(M)

Pr(S)

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n, 2

013

Décomposition de S sur M et NM

S et M : sujets qui ont le signe et sont

malades

S! M!

S et NM : sujets qui ont le signe et ne sont pas

malades

S : Sujets qui ont le signe

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n, 2

013

Pr(S) = Pr(S et M) + Pr (S et NM) car (S et M) et (S et NM) sont incompatibles.

Pr( S et M) = Pr (S/M) Pr(M) Pr (S et NM) = Pr(S/NM) Pr(NM) Donc: Pr(S) = Pr (S/M) Pr(M) + Pr(S/NM) Pr(NM) et Pr (NM) = 1 – Pr(M)

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n, 2

013

Théor. de Bayes appliqué au Diagnostic

Pr (M): prévalence de la maladie Pr (S/M) : sensibilité du signe S Pr (S/NM) : 1 - spécificité du signe S

Pr( / )Pr( )Pr( / )Pr( / )Pr( ) Pr( / )Pr( )

S M MM SS M M S NM NM

=+

))Pr(1()1()Pr()Pr()/Pr( MSpMSe

MSeSM−×−+×

×=

€

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013

Évaluation d’un test diagnostique +++

• Valeur Prédictive Positive d’un test : VPP VPP = Pr (M/S)

• Valeur Prédictive Négative d’un test : VPN VPN = Pr (NM/NS)

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013

Application au dépistage exemple du VIH

1- caractéristiques des tests : – très spécifiques : 0,999 (valeur indicative) – très sensibles : 0,99 (valeur indicative)

2 – prévalence – Supposons 100 000 sur 40 000 000, soit 1/400 (*) – Varie selon l’age ; peut être beaucoup plus élevée dans des populations à risque : NB : Chiffres actuels (Yéni, 2010) : Le nombre de personnes infectées par le VIH est estimé à 152 000 en 2008 dont 50 000 ignorent leur statut ou ne sont pas suivies.• Le nombre de nouvelles contaminations peut être estimé à 7 000 à 8 000 par an

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013

1/ cas du dépistage en population générale

application numérique au dépistage du VIH Pr(M) =5/2000 = 2,5/ 1000 Pr(S/M)=0,99 Pr(S/NM)=1-0,999 sur 100 personnes déclarées séropositives par le test, 29 ne le seraient pas en réalité. Donc nécessité d’au moins un second test de « confirmation ».

3

3 3

0,99 2,5 10Pr( / ) 71%0,99 2,5 10 (1 0,999) (1 2,5 10 )

M S−

− −

× ×= =

× × + − × − ×

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2/ Cas du dépistage dans une population à haut risque

si la probabilité a priori (c. à d., la prévalence dans la population testée) est élevée, la valeur prédictive positive du test augmente. Dans l’exemple du dépistage du VIH, avec le même test diagnostique (Sp = 999‰ et Se = 99%) pour P(M)=0,20 on trouve VPP = Pr(M/S) = 99,99%

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Théorème de Bayes (1761, publié en 1763) Laplace (1773)

Le théorème de Bayes exprime Pr(A/B) en fonction de Pr(A), Pr(B/A) et Pr(B/ Ā) ( Ā = « contraire de A » ).

€

Pr(A /B) =Pr(B /A)Pr(A)

Pr(B /A)Pr(A) +Pr(B /A)Pr(A)

avec A = Contrairede A

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013

Généralisation du théorème de Bayes

Au lieu de considérer un seul événement A ( ex: A= malade)

On considère k événements incompatibles A1, A2, … Ak

(ex: A1 est malade entre 20 et 30 ans, A2 est malade entre 30 et 40 ans, etc.)

€

Pr(A1 /B) =Pr(B /A1)Pr(A1)

Pr(B /Ai)Pr(Ai)i=1

k

∑

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Questions - Compléments

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Cours 1 – Question 1

On dit qu’un sujet de la population présente un syndrome grippal (causé ou non par le virus de la grippe) s’il a des signes respiratoires, une fièvre subite, des courbatures. un sujet infecté par le virus de la grippe a 80 chances sur 100 d’avoir ces symptômes. la probabilité pour qu’un sujet quelconque de la population soit infecté par le virus de la grippe est estimée à 30%. A- Pr (symptômes/Grippe) = 0,80 B- Pr (Grippe/symptômes) = 0,80 C- Pr (Grippe) = 0,30

D- Pr (Grippe et symptômes) = 0,30 E- Pr (Grippe et symptômes) = 0,24

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Cours 1 – Question 1 On dit qu’un sujet de la population présente un syndrome grippal (causé ou non par le virus de la grippe) s’il a des signes respiratoires, une fièvre subite, des courbatures. un sujet infecté par le virus de la grippe a 80 chances sur 100 d’avoir ces symptômes. la probabilité pour qu’un sujet quelconque de la population soit infecté par le virus de la grippe est estimée à 30%. A- Pr (symptômes/Grippe) = 0,80 B- Pr (Grippe/symptômes) = 0,80 C- Pr (Grippe) = 0,30

D- Pr (Grippe et symptômes) = 0,30 E- Pr (Grippe et symptômes) = 0,24

A C E

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Cours 1 – Question 2 Dans une consultation, la fréquence des patients consultant

pour trouble du sommeil est de 20%. Celle des patients ayant eu un épisode dépressif est de 15%. Celle des patients ayant un trouble du sommeil, et ayant eu un épisode dépressif est de 5%.

•  A – la fréquence des patients sans trouble du sommeil est de 80%. •  B- la probabilté pour qu’un patient de la consultation ait un trouble

du sommeil est de 0,20. •  C- le fréquence des patients sans épisode dépressif est de 85%. •  D- le fréquence des patients sans trouble du sommeil ni trouble

dépressif est de 0,80 x 0, 85 = 0,68 =68% •  E- Si les troubles du sommeil et les épisodes dépressifs étaient des

événements indépendants, on devrait observer 3% de patients ayant un trouble du sommeil, et ayant eu un épisode dépressif (et non 5%).

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Cours 1 – Question 2 Dans une consultation, la fréquence des patients consultant

pour trouble du sommeil est de 20%. Celle des patients ayant eu un épisode dépressif est de 15%. Celle des patients ayant un trouble du sommeil, et ayant eu un épisode dépressif est de 5%.

•  A – la fréquence des patients sans trouble du sommeil est de 80%. •  B- la probabilité pour qu’un patient de la consultation ait un trouble

du sommeil est de 0,20. •  C- le fréquence des patients sans épisode dépressif est de 85%. •  D- le fréquence des patients sans trouble du sommeil ni trouble

dépressif est de 0,80 x 0, 85 = 0,68 =68% •  E- Si les troubles du sommeil et les épisodes dépressifs étaient des

événements indépendants, on devrait observer 3% de patients ayant un trouble du sommeil, et ayant eu un épisode dépressif (et non 5%).

A B C E

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Cours 1 – Question 3 •  En Egypte, la prévalence de l’hépatite C est très élevée : de

l’ordre de 15% en moyenne, et pouvant monter à 60 % dans certains villages de basse Egypte. Une explication pourrait être le traitement de masse contre le schistosiomase effectué dans les années 1970. Dans un de ces villages où la prévalence est de 60%, on trouve que 90% des sujets VHC+ ont été traités contre la schystosiomase, tandis que 20% des sujets VHC- l’ont été.

•  A- Dans le village où la prévalence du VHC+ est de 60%, la probabilité de trouver deux habitants de suite VHC- est de 0,40 x 2 = 0,80

•  B - Dans le village où la prévalence du VHC+ est de 60%, la probabilité de trouver deux habitants de suite VHC- est de 0,16

•  C- Dans le village étudié, la probabilité (VHC+/traitement contre la schystosiomase)=0,90

•  D- Dans le village étudié, la probabilité (traitement contre la schystosiomase/ VHC+)=0,90

•  E- Dans le village étudié, le fait d’être VHC+ et d’avoir été traité contre la schistosiomase ne sont pas indépendants.

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Cours 1 – Question 3 •  En Egypte, la prévalence de l’hépatite C est très élevée : de l’ordre de 15% en

moyenne, et pouvant monter à 60 % dans certains villages de basse Egypte. Une explication pourrait être le traitement de masse contre le schistosiomase effectué dans les années 1970. Dans un de ces villages où la prévalence est de 60%, on trouve que 90% des sujets VHC+ ont été traités contre la schistosiomase , tandis que 20% des sujets VHC- l’ont été.

•  A- Dans le village où la prévalence du VHC+ est de 60%, la probabilité de trouver deux habitants de suite VHC- est de 0,40 x 2 = 0,80

•  B - Dans le village où la prévalence du VHC+ est de 60%, la probabilité de trouver deux habitants de suite VHC- est de 0,16

•  C- Dans le village étudié, la probabilité (VHC+/traitement contre la schistosiomase )=0,90

•  D- Dans le village étudié, la probabilité (traitement contre la schistosiomase / VHC+)=0,90

•  E- Dans le village étudié, le fait d’être VHC+ et d’avoir été traité contre la schistosiomase ne sont pas indépendants.

B D E

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Cours 1 – Question 4 (suite de 3) •  A- La fréquence des sujets qui ont été traités contre la

schistosiomase dans ce village est entre 0,20 et 0,40. •  B - La fréquence des sujets qui ont été traités contre la

schistosiomase dans ce village est entre 0,40 et 0,60. •  C- La fréquence des sujets qui ont été traités contre la

schistosiomase dans ce village est entre 0,60 et 0,80. •  D- 12% des sujets de ce village sont VHC+ après

avoir été traités contre la schistosiomase •  E- 54% des sujets de ce village sont VHC+ après avoir

été traités contre la schistosiomase

C

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Cours 1: Question 5 1% des sujets de 65 ans ont , à l’occasion d’un examen de

routine, une glycémie supérieure à 130 mg/100ml. Parmi ceux là, 60 % se révèlent être finalement diabétiques. Par ailleurs, on considère qu’il y a environ 3% de diabétiques à cet age.

A- la sensibilité du critère 130mg/100ml est 60 %. B- la sensibilité du critère 130mg/100ml est 99 %. C- la spécificité du critère 130mg/100ml est 60 %. D- La valeur prédictive positive du test est 60 %. E- la sensibilité du critère 130mg/100ml est 20 %.

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Cours 1: Question 5 1% des sujets de 65 ans ont , à l’occasion d’un examen de

routine, une glycémie supérieure à 130 mg/100ml. Parmi ceux là, 60 % se révèlent être finalement diabétiques. Par ailleurs, on considère qu’il y a environ 3% de diabétiques à cet age.

A- la sensibilité du critère 130mg/100ml est 60 %. B- la sensibilité du critère 130mg/100ml est 99 %. C- la spécificité du critère 130mg/100ml est 60 %. D- La valeur prédictive positive du test est 60 %. E- la sensibilité du critère 130mg/100ml est 20 %. D E

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Cours 1: Question 6 Face à une malformation congénitale très rare, mais gravissime, on

dispose de tests diagnostiques. La mère veut avoir une très forte garantie qu’aucune malformation ne pourra passer inaperçue ; en cas de test positif, elle demandera une IVG. Elle indique qu’elle ne poursuivra pas le médecin en justice s’il se révèle que l’IVG effectuée était inutile ; en revanche, elle le poursuivra si à la naissance, on se trouve face à une malformation indétectée.

A- il faut que le test soit très sensible. B- il faut que le test soit très spécifique. C- il faut que la valeur prédictive positive soit très élévée. D- il faut que la valeur prédictive négative soit très basse. E- il faut que la valeur prédictive négative soit très haute.

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n, 2

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Cours 1: Question 6 Face à une malformation congénitale très rare, mais gravissime, on

dispose de tests diagnostiques. La mère veut avoir une très forte garantie qu’aucune malformation ne pourra passer inaperçue ; en cas de test positif, elle demandera une IVG. Elle indique qu’elle ne poursuivra pas le médecin en justice s’il se révèle que l’IVG effectuée était inutile ; en revanche, elle le poursuivra si à la naissance, on se trouve face à une malformation indétectée.

A- il faut que le test soit très sensible. B- il faut que le test soit très spécifique. C- il faut que la valeur prédictive positive soit très élévée. D- il faut que la valeur prédictive négative soit très basse. E- il faut que la valeur prédictive négative soit très haute.

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013

Exercice: commenter ce résumé de « Place des D-Dimères dans le diagnostic des thromboses veineuses

profondes et de l’embolie pulmonaire » •  Pour le diagnostic positif de maladie thromboembolique, quelle que soit la méthode, la spécificité et la valeur

prédictive positive des dosages de D-Dimères sont médiocres, de l'ordre de 50%, parce que les causes d'augmentation de D-Dimères sont nombreuses en dehors des thromboses veineuses. Cette spécificité est très mauvaise chez les malades hospitalisés (15 à 30%) mais acceptable (50 à 70%) chez les malades externes suspects de thrombose, qui n'ont pas d'autre raison d'avoir une augmentation du taux de D-Dimères.

•  Pour le diagnostic d’exclusion de la maladie thromboembolique, de nombreux travaux, tous concordants, ont établi que dans le diagnostic d'une thrombose veineuse et d'une embolie pulmonaire un dosage de D-Dimères a une sensibilité et une valeur prédictive négative supérieure à 95%, sous réserve que le dosage soit effectué avec une méthode sensible. Cependant, certains auteurs, notamment Bauer de Boston estiment qu’une valeur prédictive négative de 95% est insuffisante. Cet auteur préconise pour les suspicions de TVP de coupler une échographie et un dosage de D-Dimères. La négativité des deux évite d’avoir recours à des explorations plus invasives, telles que la phlébographie par exemple. Pour l’embolie pulmonaire, il préconise de rajouter aux deux examens précédents une scintigraphie pulmonaire, les trois tests devant être normaux pour éviter d’autres explorations.

•  Avec les méthodes moins sensibles type latex, la sensibilité et la valeur prédictive négative sont de l'ordre de 80 à 85%, c'est à dire que le risque de ne pas détecter l'épisode thromboembolique est de 15 à 20%, ce qui est en pratique inacceptable vu la gravité potentielle de ne pas traiter un malade atteint de maladie thromboembolique.

•  On comprend dès lors l'intérêt accordé aux nouvelles méthodes ELISA simplifiées ou immuno-turbidimétriques, rapides, dont l'évaluation montre qu'elles ont des performances identiques à celles des méthodes ELISA traditionnelles.

•  Il est important que le biologiste soit conscient de ces problèmes afin qu'il puisse conseiller utilement le clinicien confronté au diagnostic des phlébites et des embolies pulmonaires, et choisir un réactif validé par des travaux cliniques de qualité.

© Pr T. Mahjoub - www.efurgences.net

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n, 2

013 calcul du risque attribuable

Application au cancer

D’après Boffetta et col., the causes of cancer, Annals of Oncology, 2008

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013

Pour réviser: l’exemple du jeu de cartes

on tire une carte ds un jeu de 52 cartes. il y a 52 événements élémentaires. il y a 2 52 événements (soit environ 4 x 1015) . E1=coeur E2=roi E3=dame E4=figure Pr(E1) = 0,25 Pr(E1/E2) = 0,25 Pr(E2) = 1/13 Pr(E3) = 1/13 Pr(E4) =3/13 Pr(E2/E3) = 0 Pr(E2/E4) = 1/3 Pr (E4/E3) = 1 E1 et E2 = roi de cœur E1 et E2 sont indépendants. Pr (E1 et E2) = 1/4 x 1/13 = 1/52