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Articles scientifiques Cas clinique Granulome sarcoïdosique sur tatouage induit par l’interféron alpha A. TOULEMONDE (1), G. QUEREUX (2), B. DRÉNO (2) Résumé Introduction. L’interféron alpha peut être à l’origine de nombreux effets indésirables dont certaines maladies auto-immunes comme le lupus, la polyarthrite rhumatoïde ou certaines thyroïdites. L’apparition d’une sarcoïdose lors d’un traitement par interféron alpha est plus rare. Nous rapportons une observation chez une malade traitée pour un mélanome. Observation. Une femme de 54 ans traitée depuis 15 mois par interféron alpha en traitement adjuvant à faible dose (RoféronT, 3 millions d’unités, 3 fois par semaine) pour un mélanome du cuir chevelu voyait apparaître de multiples nodules labiaux sur le tracé d’un tatouage définitif. Le diagnostic de granulome sarcoïdosique était confirmé par l’examen anatomopathologique d’une des lésions. Le reste des examens mettait en évidence une dyspnée d’effort avec un syndrome interstitiel pulmonaire modéré sur le scanner thoracique. On concluait à une sarcoïdose cutanée et pulmonaire apparue sous interféron alpha. En 4 semaines, les nodules cutanés commençaient à régresser alors que l’interféron était poursuivi aux mêmes doses. Quatre mois plus tard, à l’issue du traitement par interféron, les nodules avaient totalement disparu. Discussion. Une quarantaine d’observations de sarcoïdose cutanée ou systémique au cours d’un traitement par interféron alpha ont été rapportées, mais aucun de ces cas n’impliquait de malade traité pour un mélanome. L’interféron alpha pourrait induire la formation du granulome sarcoïdosique par le biais d’une activation prédominante des cytokines Th1 au détriment des cytokines Th2. L’existence d’une sarcoïdose cutanée au cours d’un traitement par interféron alpha est un élément précieux du diagnostic, les autres signes de la sarcoïdose étant parfois confondus avec les effets indésirables du traitement par interféron. Summary Background. The side effects attributed to interferon alpha are numerous, including autoimmune events such as lupus, arthritis or thyroiditis. Emergence of sarcoidosis in patients with interferon alpha therapy is much more rare. We describe a case occurring in a patient treated for melanoma. Case report. A 54 year-old woman who had been treated for fifty months with low dose interferon alpha (RoféronT, 3 millions units, three times a week) for a melanoma of the scalp (adjuvant therapy), developed labial nodules on a permanent tattoo. The diagnosis of sarcoid granuloma was confirmed by histopathologic analysis. Physical examination revealed dyspnea on exertion with a moderate pulmonary interstitial infiltrate on the CT Scan. The diagnosis of cutaneous and pulmonary sarcoidosis in association with interferon alpha therapy was made. Within 4 weeks, skin nodules began to regress although interferon was pursued at the same dose. Four months later, at the end of interferon therapy, the nodules had totally disappeared. Discussion. About forty cases of cutaneous or systemic sarcoidosis in patients treated with interferon alpha have been reported, but none of these cases concerned patients treated for melanoma. Interferon alpha might promote the development of sarcoid granuloma by inducing a switch of cytokine secretion from a Th2 to a Th1 cytokine pattern. It is very important to recognize cutaneous sarcoidosis during interferon alpha treatment because pulmonary sarcoidosis can be confused with common general side effects observed with such treatment. ---------------------------------------- Sarcoidosis granuloma on a tattoo induced by interferon alpha A. TOULEMONDE, G. QUEREUX, B. DRÉNO Ann Dermatol Venereol 2004;131:49-51 The full text of this article is available in English, free of charge, on the Web on: www.e2med.com/ad L’ interféron alpha peut entraîner de nombreux effets secondaires, les plus courants se résumant à une fièvre, des frissons, des troubles digestifs ou une irritabilité. Des manifestations auto-immunes ont également été rapportées (lupus, thyroïdites, polyarthrite...). L’appari- tion d’une sarcoïdose au cours d’un traitement par interféron alpha est moins connue. Une quarantaine d’observations a été publiée dans la littérature, la plupart chez des sujets traités pour une hépatite C chronique, avec ou sans ribavirine. Nous rapportons ici une observation de sarcoïdose au cours d’un traitement par interféron alpha chez une malade traitée pour un mélanome. Observation Une femme de 54 ans était suivie en dermatologie après l’exérèse d’un mélanome stade I du cuir chevelu (indice de Breslow à 1,45 mm et niveau de Clark à IV). Compte tenu d’un indice de Breslow très proche de 1,5 mm et de la localisation (1) Service de Dermatologie, CHU d’Angers. (2) Service de Dermatologie, CHU de Nantes. Tirés à part : G. QUEREUX, Service de Dermatologie, CHU, Place Alexis Ricor- deau, 44093 Nantes Cedex 01. E-mail : [email protected] 49 Ann Dermatol Venereol 2004;131:49-51

Granulome sarcoïdosique sur tatouage induit par l’interféron alpha

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Page 1: Granulome sarcoïdosique sur tatouage induit par l’interféron alpha

Articles scientifiquesCas clinique

Granulome sarcoïdosique sur tatouage induitpar l’interféron alphaA. TOULEMONDE (1), G. QUEREUX (2), B. DRÉNO (2)

Résumé

Introduction. L’interféron alpha peut être à l’origine de nombreux effets

indésirables dont certaines maladies auto-immunes comme le lupus, la

polyarthrite rhumatoïde ou certaines thyroïdites. L’apparition d’une

sarcoïdose lors d’un traitement par interféron alpha est plus rare. Nous

rapportons une observation chez une malade traitée pour un

mélanome.

Observation. Une femme de 54 ans traitée depuis 15 mois par interféron

alpha en traitement adjuvant à faible dose (RoféronT, 3 millions

d’unités, 3 fois par semaine) pour un mélanome du cuir chevelu voyait

apparaître de multiples nodules labiaux sur le tracé d’un tatouage

définitif. Le diagnostic de granulome sarcoïdosique était confirmé par

l’examen anatomopathologique d’une des lésions. Le reste des examens

mettait en évidence une dyspnée d’effort avec un syndrome interstitiel

pulmonaire modéré sur le scanner thoracique. On concluait à une

sarcoïdose cutanée et pulmonaire apparue sous interféron alpha. En 4

semaines, les nodules cutanés commençaient à régresser alors que

l’interféron était poursuivi aux mêmes doses. Quatre mois plus tard, à

l’issue du traitement par interféron, les nodules avaient totalement

disparu.

Discussion. Une quarantaine d’observations de sarcoïdose cutanée ou

systémique au cours d’un traitement par interféron alpha ont été

rapportées, mais aucun de ces cas n’impliquait de malade traité pour un

mélanome. L’interféron alpha pourrait induire la formation du

granulome sarcoïdosique par le biais d’une activation prédominante des

cytokines Th1 au détriment des cytokines Th2. L’existence d’une

sarcoïdose cutanée au cours d’un traitement par interféron alpha est un

élément précieux du diagnostic, les autres signes de la sarcoïdose étant

parfois confondus avec les effets indésirables du traitement par

interféron.

Summary

Background. The side effects attributed to interferon alpha arenumerous, including autoimmune events such as lupus, arthritis orthyroiditis. Emergence of sarcoidosis in patients with interferon alphatherapy is much more rare. We describe a case occurring in a patienttreated for melanoma.

Case report. A 54 year-old woman who had been treated for fifty monthswith low dose interferon alpha (RoféronT, 3 millions units, three times aweek) for a melanoma of the scalp (adjuvant therapy), developed labialnodules on a permanent tattoo. The diagnosis of sarcoid granulomawas confirmed by histopathologic analysis. Physical examinationrevealed dyspnea on exertion with a moderate pulmonary interstitialinfiltrate on the CT Scan. The diagnosis of cutaneous and pulmonarysarcoidosis in association with interferon alpha therapy was made.Within 4 weeks, skin nodules began to regress although interferon waspursued at the same dose. Four months later, at the end of interferontherapy, the nodules had totally disappeared.

Discussion. About forty cases of cutaneous or systemic sarcoidosis inpatients treated with interferon alpha have been reported, but none ofthese cases concerned patients treated for melanoma. Interferon alphamight promote the development of sarcoid granuloma by inducing aswitch of cytokine secretion from a Th2 to a Th1 cytokine pattern. It isvery important to recognize cutaneous sarcoidosis during interferonalpha treatment because pulmonary sarcoidosis can be confused withcommon general side effects observed with such treatment.

− − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − −Sarcoidosis granuloma on a tattoo induced by interferon alphaA. TOULEMONDE, G. QUEREUX, B. DRÉNOAnn Dermatol Venereol 2004;131:49-51The full text of this article is available in English, free of charge, on theWeb on: www.e2med.com/ad

L’ interféron alpha peut entraîner de nombreux effetssecondaires, les plus courants se résumant à unefièvre, des frissons, des troubles digestifs ou une

irritabilité. Des manifestations auto-immunes ont égalementété rapportées (lupus, thyroïdites, polyarthrite...). L’appari-tion d’une sarcoïdose au cours d’un traitement par interféronalpha est moins connue. Une quarantaine d’observations a

été publiée dans la littérature, la plupart chez des sujets traitéspour une hépatite C chronique, avec ou sans ribavirine.

Nous rapportons ici une observation de sarcoïdose aucours d’un traitement par interféron alpha chez une maladetraitée pour un mélanome.

Observation

Une femme de 54 ans était suivie en dermatologie aprèsl’exérèse d’un mélanome stade I du cuir chevelu (indice deBreslow à 1,45 mm et niveau de Clark à IV). Compte tenu d’unindice de Breslow très proche de 1,5 mm et de la localisation

(1) Service de Dermatologie, CHU d’Angers.(2) Service de Dermatologie, CHU de Nantes.

Tirés à part : G. QUEREUX, Service de Dermatologie, CHU, Place Alexis Ricor-deau, 44093 Nantes Cedex 01.E-mail : [email protected]

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au cuir chevelu, souvent associée à des rechutes, un traite-ment adjuvant par interféron alpha (Roféront) avait étédébuté en décembre 2000 à la dose de 3 millions d’unités, 3fois par semaine, pour une durée de 18 mois. La maladen’avait pas d’autre antécédent médical et ne prenait aucunautre traitement. En mars 2002, l’apparition brutale delésions nodulaires labiales l’amenait à consulter dans lacrainte d’une récidive du mélanome. À l’examen, il s’agissaitde trois petits nodules de quelques millimètres de diamètresitués à la périphérie des lèvres sur le tracé d’un tatouagedéfinitif réalisé à la fin de l’été 1999 (fig. 1). Le reste del’examen clinique était sans particularité en dehors d’unedyspnée d’effort modérée, sans anomalie à l’auscultationpulmonaire.

Le diagnostic de granulome sarcoïdosique était évoqué.Une biopsie cutanée permettait de conforter cette hypothèseavec, à l’examen anatomopathologique, un granulome orga-nisé en nodules dermiques bien limités (fig. 2) constitués decellules épithélioïdes et gigantocellulaires au contact dupigment, sans nécrose caséeuse (fig. 3). Des explorationscomplémentaires étaient réalisées à la recherche d’éléments

en faveur d’une sarcoïdose disséminée. Le scanner thoraci-que révélait la présence d’un syndrome interstitiel pulmo-naire sous la forme de micronodules bilatéraux, sans adéno-pathies médiastinales (le précédent examen scanographiqueeffectué en décembre 2000 était sans particularité). Lesépreuves fonctionnelles respiratoires étaient normales. Lesbiopsies bronchiques et de glande sublinguale ne montraientaucun granulome. Il existait une discrète hyperlymphocytose(20 p. 100 de lymphocytes) au lavage bronchoalvéolaire. Ledosage de l’angioconvertase était légèrement augmenté à0,87 ukat (normale inférieure à 0,86 ukat). Les examensbiologiques ne montraient aucune anomalie phosphocalci-que ni d’insuffisance rénale. Le test tuberculinique étaitnégatif. Le diagnostic de sarcoïdose cutanée et pulmonaireapparue sous interféron était retenu. Après avis pneumologi-que, une surveillance clinique simple était proposée etl’interféron alpha était poursuivi aux mêmes doses.

En avril 2002, après 4 semaines d’évolution, on observaitune régression partielle des nodules labiaux. Un mois après,un nouveau scanner ne montrait plus que quelques microno-dules pulmonaires. En juillet, les lésions cutanées avaientcomplètement disparu et l’interféron était interrompu,comme prévu, après 18 mois de traitement. Avec 4 mois derecul, il n’y avait pas de récidive de la sarcoïdose.

Discussion

Nous rapportons ici la première observation de sarcoïdosecutanée et pulmonaire au cours d’un traitement par interfé-ron alpha chez une malade traitée pour un mélanome.

Le premier cas de sarcoïdose sous interféron alpha a étédécrit en 1987 chez une malade suivie pour un carcinomerénal [1]. Depuis, plus de 40 observations de ce type ont étérapportées, la plupart concernant des malades traités parinterféron alpha pour une hépatite C chronique, avec ou sansribavirine. L’interféron bêta a également été mis en causedans la formation de granulomes sarcoïdosiques [1, 2]. Dansles cas recensés, les symptômes sont le plus souvent cutanéset/ou pulmonaires, associés à une altération de l’état général.

Fig. 2. Granulome sarcoïdosique organisé en nodules dermiques bien limités.

Fig. 3. Cellules épithélioïdes et gigantocellulaires au contact du pigment.

Fig. 1. Nodules du pourtour des lèvres, en regard d’un tatouage définitif.

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Ils apparaissent quelques semaines à plusieurs mois après ledébut du traitement (comme cela a été le cas chez notremalade) mais les premiers signes peuvent également surve-nir longtemps après l’arrêt de l’interféron [3]. L’atteintecutanée est fréquente, trouvée dans 50 p. 100 des cas [4] maisune seule publication décrit l’apparition de nodules sarcoïdo-siques sur un site de tatouage [5]. Souvent, les lésionsrégressent spontanément à l’arrêt du traitement et parfoismême alors qu’il est poursuivi, comme dans notre observa-tion. Le recours à une corticothérapie locale ou générale peutêtre nécessaire mais l’évolution est généralement favorable[6]. Certains auteurs suggèrent un effet dose-dépendant del’interféron sur les manifestations cliniques. Chez une ma-lade traitée pour une leucémie myéloïde chronique, lessignes cutanés et respiratoires qui étaient apparus à deuxreprises à la dose de 8 millions d’unités par jour d’interféron(2 cures itératives) disparurent complètement avec unediminution de la posologie journalière d’interféron à 4millions d’unités [7]. Le diagnostic de sarcoïdose au coursd’un traitement par interféron est parfois difficile car, enl’absence d’atteinte cutanée, certains symptômes, comme lafièvre ou l’asthénie, peuvent être attribués aux effets secon-daires de l’interféron. Or, dans une série de 60 maladestraités par interféron alpha (avec ou sans ribavirine) pour unehépatite C chronique, Hoffman et al. ont rapporté 3 cas desarcoïdose cutanée et/ou pulmonaire [8]. Cette incidenceélevée de 5 p. 100 doit nous inciter à évoquer le diagnostic desarcoïdose devant l’apparition de signes généraux chez unmalade traité par interféron.

Le mécanisme de formation du granulome sarcoïdosiquen’est pas complètement élucidé. Il implique au site del’inflammation des macrophages et des lymphocytes de typeCD4 mémoires avec production d’interféron gamma et IL2(cytokines Th1), ayant pour conséquence la constitution d’ungranulome tuberculoïde sans nécrose caséeuse. Dans lasarcoïdose pulmonaire, une élévation marquée des cytokinesde lymphocytes Th1 a été mise en évidence avec une expres-sion Th2 réduite ou absente : cet excès de réponse Th1 seraitun élément central dans la pathogénie de la sarcoïdose [4].L’interféron alpha peut entraîner de multiples réactionsinflammatoires et auto-immunes [9], mais contrairement àl’interféron gamma, il n’est pas habituellement reconnu dansla pathogénie de la sarcoïdose. In vitro, l’interféron alpha(comme l’interféron bêta) est capable d’activer les macropha-ges alvéolaires de malades atteints de sarcoïdose [7] et il estconnu pour activer la réponse cytokinique Th1 au détrimentde la réponse Th2. Ce déséquilibre de la balance cytokiniqueTh1/Th2 associé à l’activation des macrophages pourraitinduire ou aggraver une réaction sarcoïdosique chez desmalades prédisposés [5].

Les caractéristiques de notre observation sont très prochesde celles décrites lors des sarcoïdoses induites par l’interféronalpha au cours des hépatites chroniques. Chez notre malade,c’est le diagnostic de sarcoïdose induite qui a finalement étéretenu. Cette hypothèse pouvait initialement être remise enquestion au profit d’une « simple » réaction granulomateuse

à corps étranger (pigment) ou sur cicatrice de tatouage. Or, lesexplorations complémentaires réalisées ont mis en évidenceune atteinte pulmonaire qui, bien que discrète, a conduit audiagnostic de sarcoïdose systémique. Néanmoins, le rôlelocalisateur du tatouage déjà décrit dans ce contexte [5] etclassique dans la sarcoïdose cutanée, semble ici incontesta-ble. Notre observation pouvait également faire discuter uneassociation fortuite entre sarcoïdose systémique et méla-nome traité par interféron, hypothèse supportée par lachronologie un peu étonnante des événements cliniques :délais longs d’apparition, régression malgré la poursuite dutraitement. Cependant, d’après la littérature, ces caractèresévolutifs sont plutôt classiques dans les cas de sarcoïdosesinduites par l’interféron [3, 6]. Par ailleurs, des sarcoïdosesont été décrites chez des malades suivis pour mélanome endehors de toute immunothérapie : les cas sont rares etconcernent des formes localisées ou métastatiques de méla-nome [10].

Compte tenu de la pathogénie de ces granulomes sousinterféron alpha et de leur fréquence lors des hépatitesvirales, il est possible que leur fréquence soit sous-estiméedans le mélanome. Leur connaissance est importante afin dene pas les confondre avec une rechute cutanée du mélanome.

Références

1. Abdi EA, Nguyen GK, Ludwig RN, Dickout WJ. Pulmonary sarcoidosisfollowing interferon therapy for advanced renal cell carcinoma. Cancer1987;59:896-900.

2. Bobbio Pallavicini E, Valsecchi C, Tacconi F, Moroni M, Porta C.Sarcoidosis following beta-interferon therapy for multiple myeloma.Sarcoidosis 1995;12:140.

3. Husa P, Klusakova J, Jancikova J, Husova L, Horalek F. Sarcoidosisassociated with interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B. Eur JIntern Med 2002;13:129-31.

4. Cogrel O, Doutre MS, Marlière V, Beylot-Barry M, Couzigou P, Beylot C.Cutaneous sarcoidosis during interferon alpha and ribavirin treatment ofhepatitis C virus infection: two cases. Br J Dermatol 2002;146:320-4.

5. Nawras A, Alsolaiman MM, Mehboob S, Bartholomew C, Maliakkal B.Systemic sarcoidosis presenting as a granulomatous tattoo reactionsecondary to interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C and reviewof the literature. Dig Dis Sci 2002;47:1627-31.

6. Wendling J, Descamps V, GrossinM,Marcellin P, Le Bozec P, Belaich Set al. Sarcoidosis during combined interferon alpha and ribavirin therapyin 2 patients with chronic hepatitis C. Arch Dermatol 2002;138:546-7.

7. Pietropaoli A, Modrak J, Utell M. Interferon-alpha therapy associatedwith the development of sarcoidosis. Chest 1999;116:569-72.

8. Hoffmann RM, JungMC,Motz R, Gossl C, Emslander HP, Zachoral R etal. Sarcoidosis associated with interferon-alpha therapy for chronichepatitis C. J Hepatol 1998;28:1058-63.

9. Conlon KC, Urba WJ, Smith II JW, Steis RG, Longo DL, Clark JW.Exacerbation of symptoms of autoimmune disease in patients receivingalpha-interferon therapy. Cancer 1990;65:2237-42.

10. Robert C, Schoenlaub P, Avril MF, Lok C, Grosshans E, Valeyre D et al.Malignantmelanoma and granulomatosis. Br J Dermatol 1997;137:787-92.

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