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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2008) 32, S179—S181 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com ACTUALITÉS EN HÉPATOLOGIE Hépatite alcoolique aiguë : quelle prise en charge en 2007 ? Acute alcoholic hepatitis. Management practices for 2007 P. Mathurin , A. Louvet, S. Dharancy Service d’hépato—gastroentérologie, hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille, avenue Michel-Polonovski, 59037 Lille cedex, France Disponible sur Internet le 7 mai 2008 Comment améliorer la survie des patients atteints d’hépatite alcoolique sévère ? Le bénéfice des corticoïdes est limité dans le temps Le développement de l’indice de Maddrey [1] a constitué un progrès majeur dans la prise en charge thérapeutique des malades atteints d’hépatite alcoolique (HA) aiguë, car cet indice (indice de Maddrey supérieur ou égal à 32) conc ¸u au moyen de variables biologiques identifie les formes sévères associées à un risque élevé de décès à court terme [2]. L’indice de Maddrey est calculé en utilisant le taux de bilirubine et le temps de Quick selon la formule suivante : score de Maddrey = 4,6 × (temps de Quick du malade en secondes 12,5) + (bilirubine en mol)/17). En l’absence de traitement par corticoïdes ou pentoxifylline, 50 % des malades atteints d’hépatite alcoolique sévère avec un score de Maddrey supérieur ou égal à 32 décèdent dans les deux mois suivant l’hospitalisation. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Mathurin). Il est maintenant admis que les malades atteints d’HA graves doivent être traités par corticoïdes [2,3—8]. L’analyse des données individuelles des trois derniers essais randomisés a démontré que les 113 patients traités par corticoïdes avaient une survie à un mois significativement supérieure aux 102 patients du groupe placebo : 84,6 ± 3,4 % versus 65,1 ± 4,8 % [5]. Pendant la durée du traitement, les patients traités par corticoïdes présentaient une amé- lioration biologique plus importante que les patients du groupe placebo, amélioration qui était observée dès le sep- tième jour du traitement (diminution de la bilirubinémie : 79,1 ± 116,9 mol/L versus —31,7 ± 95,4 mol/L) [5]. L’amélioration de la survie à moyen terme : un objectif prioritaire L’effet bénéfique des corticoïdes s’estompe à distance de l’épisode aigu et la survie n’est plus que de 50 à 60 % à six mois. Des données récentes suggèrent que la pentoxifylline pourrait constituer une alternative à la corticothérapie [9]. En effet, une étude randomisée en double insu a comparé la pentoxifylline (1200 mg par j) au placebo chez 101 patients atteints d’une forme sévère d’hépatite alcoolique aiguë. À six mois, le taux de survie du groupe pentoxifylline 0399-8320/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2008.04.007

Hépatite alcoolique aiguë : quelle prise en charge en 2007 ?

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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2008) 32, S179—S181

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

ACTUALITÉS EN HÉPATOLOGIE

Hépatite alcoolique aiguë : quelle prise encharge en 2007 ?Acute alcoholic hepatitis. Managementpractices for 2007

P. Mathurin ∗, A. Louvet, S. Dharancy

Service d’hépato—gastroentérologie, hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille,avenue Michel-Polonovski, 59037 Lille cedex, France

Disponible sur Internet le 7 mai 2008

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Comment améliorer la survie des patientsatteints d’hépatite alcoolique sévère ?

Le bénéfice des corticoïdes est limité dans le temps

Le développement de l’indice de Maddrey [1] a constituéun progrès majeur dans la prise en charge thérapeutiquedes malades atteints d’hépatite alcoolique (HA) aiguë, carcet indice (indice de Maddrey supérieur ou égal à 32) concuau moyen de variables biologiques identifie les formessévères associées à un risque élevé de décès à court terme[2]. L’indice de Maddrey est calculé en utilisant le taux debilirubine et le temps de Quick selon la formule suivante :score de Maddrey = 4,6 × (temps de Quick du malade ensecondes − 12,5) + (bilirubine en �mol)/17). En l’absencede traitement par corticoïdes ou pentoxifylline, 50 % des

malades atteints d’hépatite alcoolique sévère avec un scorede Maddrey supérieur ou égal à 32 décèdent dans les deuxmois suivant l’hospitalisation.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (P. Mathurin).

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0399-8320/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rdoi:10.1016/j.gcb.2008.04.007

Il est maintenant admis que les malades atteints’HA graves doivent être traités par corticoïdes [2,3—8].’analyse des données individuelles des trois derniers essaisandomisés a démontré que les 113 patients traités parorticoïdes avaient une survie à un mois significativementupérieure aux 102 patients du groupe placebo : 84,6 ± 3,4 %ersus 65,1 ± 4,8 % [5]. Pendant la durée du traitement,es patients traités par corticoïdes présentaient une amé-ioration biologique plus importante que les patients duroupe placebo, amélioration qui était observée dès le sep-ième jour du traitement (diminution de la bilirubinémie :79,1 ± 116,9 �mol/L versus —31,7 ± 95,4 �mol/L) [5].

’amélioration de la survie à moyen terme : unbjectif prioritaire

’effet bénéfique des corticoïdes s’estompe à distance de’épisode aigu et la survie n’est plus que de 50 à 60 % à sixois. Des données récentes suggèrent que la pentoxifylline

ourrait constituer une alternative à la corticothérapie [9].n effet, une étude randomisée en double insu a comparéa pentoxifylline (1200 mg par j) au placebo chez 101atients atteints d’une forme sévère d’hépatite alcooliqueiguë. À six mois, le taux de survie du groupe pentoxifylline

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tait significativement supérieur à celui du groupe pla-ebo : 75,5 % versus 54 %, p = 0,04 [9]. Pendant la durée duraitement, en comparaison au placebo, l’administratione la pentoxifylline n’influencait pas l’évolution de lailirubinémie, du taux de prothrombine et du score deaddrey. L’effet protecteur de la pentoxifylline semblait liérincipalement à une prévention du syndrome hépatorénal.n effet, une insuffisance rénale s’est développée chezinq patients traités par pentoxifylline et 20 patients ayantecu un placebo (p = 0,001) et a évolué en un syndromeépatorénal respectivement chez quatre et 18 patients.eux informations fondamentales peuvent être relevéesprès analyse de l’ensemble des études notamment :

l’effet de la pentoxifylline s’exercerait de manière pro-longée à la différence des corticoïdes ;les mécanismes impliqués dans les effets protecteurs dela pentoxifylline et des corticoïdes semblent complé-mentaires, protection rénale pour la pentoxifylline etamélioration précoce de la fonction hépatique pour lescorticoïdes.

Ces résultats soulignent l’intérêt potentiel de’association pentoxifylline et corticoïdes. Une étuderancaise multicentrique évaluant l’effet de l’associationentoxifylline et corticoïdes sur la survie à six mois desalades atteints d’hépatite alcoolique sévère a été finan-

ée dans le cadre du programme PHRC 2006. Cette étudeébutera en septembre 2007.

odélisation de la survie : identifier les malades àaut risque de décès

rois équipes francaises ont évalué l’intérêt pronostiquee la réponse biologique précoce définie par la diminu-ion au septième jour de la bilirubine (critère dénomméarly change in bilirubin levels [ECBL]). Les corticostéroïdesnduisent une réponse biologique précoce dans 76 % desas. La survie des patients avec réponse biologique pré-oce était significativement supérieure à celle des patientsans réponse biologique précoce à un et six mois : 97 ± 1 %ersus 59 ± 7 % et 84 ± 3 % versus 26 ± 6 %. En conséquence,a réponse biologique précoce est une variable simple pourrédire la résistance aux corticoïdes [10]. Cependant, ceritère très spécifique mais peu sensible ne permet pas derédire la mortalité sur l’ensemble des patients traités. Leéveloppement d’un modèle pronostique ayant une sensibi-ité plus importante afin d’identifier les patients résistantux corticoïdes était nécessaire pour progresser dans larise en charge des patients atteints de forme sévère. Uneollaboration francaise multicentrique a généré un modèlerédictif de la mortalité à six mois combinant les variablesronostiques indépendantes chez les patients avec hépa-ite alcoolique sévère. Ce modèle pronostique, dénomméodèle de Lille, combine cinq variables pronostiques indé-endantes. Afin d’optimiser la modélisation, le score a été

alculé en intégrant la diminution précoce de la bilirubinebilirubine j0—j7) comme une variable quantitative [11].e score du modèle fluctue de 0 à 1. Ce modèle est hau-ement prédictif de la mortalité à six mois (p < 0,000001).’aire sous la courbe est de 0,85 et le taux de patients

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P. Mathurin et al.

ien classés en termes de mortalité est de 82 %. L’aire sousa courbe du modèle de Lille (0,85 ± 0,04) était significa-ivement supérieure à celles des autres modèles incluantes scores de MELD (0,72 ± 0,05, p = 0,01) et de Glasgow0,67 ± 0,05, p = 0,0008). Les patients ayant un score deille supérieur ou égal à 0,45 et classés comme résistantsvaient une survie à six mois inférieure aux patients clas-és répondeurs (score de Lille inférieur à 0,45) : 25 ± 3,8 %ersus 85 ± 2,5 %, p < 0,0001 [11]. Par ailleurs, au seuil de,45, le score de Lille prédisait plus de décès à six moisue notre précédent critère ECBL et que le score de Glas-ow : 76 % versus 62,5 % et 64,5 %, p < 0,05. Chez les patientsésistant au traitement, le traitement corticoïde n’était paslus efficace que le placebo [11]. En conséquence, la cor-icothérapie peut être interrompue dans les jours suivant’identification de la résistance (après le septième jour).

En résumé, chez les patients avec hépatite alcooliqueévère, un score de Lille supérieur à 0,45 prédit près de0 % des décès. Ce modèle puissant permet d’identifieres patients pour lesquels de nouvelles alternatives théra-eutiques sont requises [11]. Le modèle est disponible surn site Internet (www.lillemodel.com) pour permettre aulinicien d’identifier dès le septième jour de traitement cor-icoïdes les patients à risque élevé de décès.

es non-répondeurs : un groupe prioritaire pour’évaluation de nouvelles options thérapeutiques

uatre-vingts pour cent des patients résistants décèdentans les six mois. En conséquence, il devient indispensablee tester d’autres options thérapeutiques. Parmi celles-ci,a dialyse à l’albumine par le système Mars et la trans-lantation hépatique en procédure accélérée pourraientonstituer des options utiles [12,13].

Chez les patients non répondeurs à la corticothérapie one dispose d’aucune alternative thérapeutique médicale.armi les possibilités thérapeutiques, la transplantationépatique pourrait être considérée comme une alternativehérapeutique en raison de ses excellents résultats chezes patients atteints d’une cirrhose alcoolique décompenséeévère [14,15]. La cirrhose alcoolique est une bonne indi-ation de transplantation, mais seuls les patients devenusbstinents sont actuellement considérés comme des candi-ats à une transplantation. En conséquence, il est évidentue seul un nombre restreint de résistants pourrait bénéfi-ier d’une telle option, car au moment de la sélection, lelinicien ne dispose d’aucune information pour prédire leisque de rechute de l’alcoolisation après la greffe [16—18].

La plupart des centres francais et internationaux ontetenu une durée minimale d’abstinence de six mois avant’inscription sur une liste de transplantation. Il faut cepen-ant noter que la validité de cette durée de six mois’abstinence reste largement discutée [19]. Dans la situa-ion de l’HA sévère plus de 90 % des patients sont classéshild C avant la prise en charge thérapeutique et nousvons observé que les non répondeurs restaient classés Child

avec un score de MELD supérieur à 17 à l’issue de laériode de traitement. L’application du délai de six mois’abstinence soulève un problème éthique maintenant que’on dispose du modèle de Lille, outil puissant pour la pré-iction du décès dès le septième jour [12,13].

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Hépatite alcoolique aiguë : quelle prise en charge en 2007 ?

Des études évaluant la transplantation hépatique pourune cirrhose avec HA découverte fortuitement sur l’analysehistologique de l’explant n’ont pas mis en évidence de résul-tat inférieur, tant en termes de mortalité que de morbidité[20]. De plus, il n’existait pas de différence en terme derécidive d’une consommation excessive en alcool par rap-port aux patients transplantés pour cirrhose alcoolique sansHA surajoutée à l’histologie [20]. Aucune étude n’a analyséle bénéfice de la transplantation dans l’hépatite alcooliquedans une forme clinique sévère. Cette absence de donnéespeut s’expliquer en partie par le risque de pénurie desgreffons face au nombre potentiel important de patientsatteints d’HA sévère, par le doute des transplanteurs faceau caractère auto-infligé de la maladie alcoolique du foieet par l’association fréquente de comorbidités. Par ailleurs,le délai habituel de six mois d’abstinence sélectionne lespatients à moindre risque de récidive de leur alcoolisationaprès transplantation hépatique. Dans le contexte del’évaluation accélérée de patients résistants, on peutcraindre un risque plus élevé de récidive d’alcoolisationaprès la transplantation. Bien que la récidive d’alcoolisationsemble modérément délétère pour le patient (du moinsà court terme), il en va tout autrement de l’impact decette reprise sur l’opinion publique et de ses éventuellesconséquences sur le don d’organes. Prenant en compteces contraintes et risques, une validation préalable de latransplantation hépatique dans le contexte d’HA sévèreest indispensable, mais uniquement dans un groupe depatients hautement sélectionnés sur des critères cliniques,sociologiques et psychiatriques préalablement définis [13].

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