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Journal de Gynecologie Obstetrique et Biologie de la Reproduction (2010) 39S, F71—F78
FORMATION MÉDICALE CONTINUE
Hormonothérapie du cancer du sein
Hormonal treatment in breast cancer
T. Delozier
Service d’oncologie médicale, centre Francois-Baclesse, avenue du Général-Harris,14076 Caen, France
Disponible sur Internet le 12 novembre 2010
MOTS CLÉSCancer du sein ;Hormonothérapie ;Tamoxifène ;Inhibiteurs del’aromatase
Résumé La connaissance de la sensibilité du cancer du sein aux estrogènes est àl’origine de l’hormonothérapie. La sensibilité aux estrogènes des cellules tumorales se faitpar l’intermédiaire des récepteurs d’estradiol (RE) et de progestérone (RP). La présencedans le tissu tumoral de l’un au moins des deux récepteurs est nécessaire pour définirl’hormonosensibilité de la tumeur. L’hormonothérapie du cancer du sein cherche à supprimerl’action stimulante des estrogènes sur les cellules tumorales. Elle est basée sur la privation enestrogènes des cellules tumorales —– suppression ovarienne (SO) ou inhibiteurs de l’aromatase(IA) —– ou sur le blocage des RE —– tamoxifène (TAM). Dans le cancer du sein métastatique,l’hormonothérapie permet d’obtenir des régressions tumorales importantes et durables au prixd’effets secondaires mineurs. Chez la femme jeune, le TAM est le traitement de référence,éventuellement associé à la SO. Chez la femme ménopausée, les IA sont plus efficaces que leTAM et sont utilisés en première ligne. Le TAM peut être proposé en seconde ligne. Le fulvestrantn’est pas supérieur aux autres traitements. En traitement adjuvant, l’hormonothérapie réduitle risque de rechute et le risque de décès. Chez la femme non ménopausée, elle est basée surle TAM, éventuellement associé à la SO. Chez la femme ménopausée, l’hormonothérapie doitintégrer un IA. Ils nécessitent une surveillance étroite de la masse osseuse.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDSBreast cancer;Hormonal treatment;Tamoxifen;Aromatase inhibitors
Summary The discovery of breast cancer carcinoma sensitivity to estradiol (E) suppression isthe starting point of hormonal treatment. Hormonal receptors (ER and PR) are the pathway ofthe action of estradiol on breast tumor cells. The detection of at least one of these two receptorsis needed to classify a tumor as hormone sensitive. The hormonal treatment of breast cancerattempts to suppress the stimulating action of E on tumor cells. This can be done by decreasingE synthesis —– ovarian suppression (OS) or aromatase inhibitors (AIs) —– or by compelling with
Adresse e-mail : [email protected]
0368-2315/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.jgyn.2010.10.004
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E on receptors —– tamoxifen (TAM). In advanced breast cancer, hormonal treatment gives goodresponse with few side effects. In young patient, the treatment is based on TAM. It could beassociated with OS. In post-menopausal women, AIs are more potent than TAM. They are usedin the first line treatment and TAM as a second line. Fulvestrant is not superior TAM or AIs.In the adjuvant setting, hormonal treatment gives a significant reduction of recurrence anddeath. In young patient, the treatment is based on TAM. It could be associated with OS. Inpost-menopausal patients, adjuvant treatment must include an AIs for at least one part of thetreatment. A survey of bone density is necessary.© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
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n 1896, Sir Thomas Beatson [1] montrait l’effet de la sup-ression ovarienne sur des cancers du sein inopérables etenait de mettre en évidence la sensibilité du cancer duein aux estrogènes. L’hormonothérapie des cancers du sein’est développée à partir de cette sensibilité.
acteurs prédictifs d’une sensibilité à’hormonothérapie
acteurs cliniques
es facteurs cliniques sont peu pertinents pour déterminer’hormonosensibilité d’une tumeur. Dans les formes méta-tatiques, un intervalle libre long entre le traitement initialt la rechute est un marqueur d’une hormonosensibilité. Ilst lié au rythme différent de rechute des cancers avec ouans récepteurs d’estradiol (RE). Les tumeurs RE− rechutentlus précocement [2] et plus l’intervalle libre est long, plusa proportion de tumeurs RE+ augmente (Fig. 1).
es récepteurs hormonaux
écouverts en 1971 [3—5], les RE, d’abord intitulés Cyto-lasmic estradiol-binding protein [6], ont été rapidementeliés à l’efficacité de l’hormonothérapie dans les cancersétastasés [7—9]. Avant leur utilisation, on estimait que
0 % des tumeurs répondaient à l’hormonothérapie. Les RE
igure 1. Risque annuel de décès par cancer du sein selon lesécepteurs d’estradiol (d’après Anderson et al., 2006 [2]).
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nt permis de sélectionner des populations dont le taux deéponse est supérieur à 60 %.
echnique de dosage’analyse des RE est réalisée sur coupes tissulaires fixéesar technique d’immuno-histochimique. Les résultats sontctuellement exprimés en pourcentage de cellules tumo-ales marquées. Le seuil de positivité en Europe est de 10 %10]. La technique de recherche des récepteurs par IHConne des résultats concordants avec le dosage des récep-eurs par charbon dextran (Fig. 2) [11,12].
Dans le cancer du sein métastatique, la réponse à’hormonothérapie est corrélée à l’intensité du marquagexprimé en pourcentage de cellules marquées [11,13,14].e pourcentage de cellules marquées et l’intensité du mar-uage ont été regroupés par Allred et al. sous forme d’uncore [15]. L’utilisation du score d’Allred permet de mieuxissocier les tumeurs hormonosensibles et tumeurs non hor-onosensibles [16].La présence dans le tissu tumoral de l’un au
oins des deux récepteurs est nécessaire pour définir’hormonosensibilité. Néanmoins, un tiers des tumeurs ditesormonosensibles ne répondent pas au traitement hormonal17—21].
tilisation pratique des résultatsa présence dans le tissu tumoral de l’un au moins des deuxécepteurs est nécessaire pour définir l’hormonosensibilité.n l’absence de récepteurs hormonaux, il n’y pas’indication à un traitement hormonal [22]. La présencees deux récepteurs (RE et RP) s’accompagne souvent d’unourcentage de marquage élevé et est le marqueur d’uneormonosensibilité forte. Une présence dissociée ou desaux faibles (< 50 %) sont des marqueurs d’une hormonosen-ibilité relative.
es autres facteurs d’hormonosensibilité
a surexpression d’HER2 s’accompagne d’une baisse relativee la sensibilité à l’hormonothérapie [23], en particulier duamoxifène (TAM) (Fig. 3). Cependant, cet effet est insuf-sant pour considérer la surexpression d’HER2 comme unacteur prédictif de résistance à l’hormonothérapie.
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Figure 2. Corrélation entre le taux de récepteurs d’estradiol (REpourcentage de cellules marquées en immuno-histochimie (d’après
Les hormonothérapies
L’hormonothérapie est basée, soit sur la privation en estro-gènes des cellules tumorales, soit sur le blocage des RE.La privation en estradiol des cellules tumorales peut êtreréalisée :• par suppression ovarienne, quelles qu’en soient les moda-
lités, chez la femme jeune ;• par inhibiteurs de l’aromatase (IA) chez la femme méno-
pausée.
Le blocage des RE est réalisé par les antiestrogènes (TAM,fulvestrant).
La suppression ovarienne
La suppression ovarienne peut être réalisée de différentesfacons :• suppression ovarienne définitive par chirurgie ;
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Figure 3. Effet de la surexpression d’HER2 sur la réponse au tamoxifè
écepteurs de progestérone (RP) par méthode du radio-ligand et lege et al., 2000 [11]).
suppression ovarienne définitive par radiothérapie ;suppression ovarienne par analogues de LH—RH.
uppression ovarienne définitivea chirurgie entraîne une suppression ovarienne immédiate24,25]. Les premières études décrivaient un taux de mor-alité allant jusqu’à 4,5 % chez les femmes métastasées.ctuellement, la technique la plus utilisée est la cœliosco-ie qui permet une réduction notable de la mortalité, de laorbidité et de la durée d’hospitalisation.La radiothérapie est une alternative à la chirurgie. La
osition des ovaires varie d’une patiente à l’autre, ce quiustifie un repérage échographique des ovaires [26]. L’arrête la fonction ovarienne survient après un délai de trois à
ix mois [27]. La dose efficace se situe entre 15 et 20 Gyquivalents ; cependant, les femmes de moins de 35 anseuvent nécessiter une dose supérieure [28]. Cette irra-iation est habituellement bien tolérée du fait des faiblesoses délivrées, avec quelques troubles digestifs propresne (d’après De Laurentiis et al., 2005 [23]).
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l’irradiation pelvienne. À long terme, l’irradiation pel-ienne augmente le risque de cancer de l’endomètre [29].es tumeurs de l’endomètre (adénocarcinomes et sarcomes)nt surtout été décrites [30] en association avec le TAM.
Aucune étude n’a comparé ces deux modalités dans leraitement adjuvant du cancer du sein ; cependant, compteenu de leur effet biologique identique, les deux techniqueseuvent être utilisées indifféremment. L’irradiation ova-ienne est désormais peu utilisée en France mais elle restene pratique courante en Grande-Bretagne [31].
uppression ovarienne par analogues de LH—RHes analogues de LH—RH, administrés en continu [32],loquent la sécrétion ovarienne d’estrogènes et de proges-érone, et induisent une suppression ovarienne chimiqueotentiellement réversible.
ménorrhée chimio-induite
ne aménorrhée est induite par la chimiothérapie chez 60 à00 % des femmes non ménopausées. La fréquence et laurée de l’aménorrhée chimio-induite dépendent de l’âget de la chimiothérapie utilisée. Les dosages de gonado-rophine hypophysaires ne sont prédictifs ni du caractèreéfinitif de l’aménorrhée ni de sa durée. On considère lelus souvent que l’aménorrhée est définitive si elle persistedeux ans.
es antiestrogènese TAM se fixe sur les RE et empêche l’action des estrogènes.l est le plus souvent bien toléré. Les effets secondaires sontssentiellement les bouffées de chaleur, la prise de poids,es risques de thrombose. À long terme, il augmente le risquee cancer de l’endomètre. Il a un effet bénéfique sur laensité osseuse et le cholestérol.
Le fulvestrant est un antiestrogène pur. Il est délivréar voie intramusculaire à raison de 250 mg par mois. Desoses de charge permettent d’obtenir plus rapidement unaux plasmatique efficace. Le fulvestrant dégrade les RE etiminue l’expression des récepteurs de progestérone [33].
Dans le cancer du sein métastasé, en seconde ligne’hormonothérapie après TAM, le fulvestrant s’est montréussi efficace que l’anastrozole (ANA) [34,35]. En revanche,n première ligne, il ne s’est pas montré supérieur au TAM36]. Au total, le fulvestrant a été comparé aux traite-ents classiques (TAM ou IA) dans quatre essais regroupant
125 femmes. Il n’y a aucune différence statistiquementignificative entre le fulvestrant et les autres traitements37], que ce soit en termes de survie globale (HR : 1,047, 95 %I : 0,688—1,592), temps jusqu’à progression (HR : 0,994,5 % CI : 0,691—1,431), bénéfice clinique (OR : 1,044, 95 %I : 0,828—1,315) ou taux de réponses objectives (OR : 0,949,5 % CI : 0,736—1,224).
Des dosages supérieurs augmenteraient l’effet sur desarqueurs intermédiaires [38] (score des RE ou KI67) mais
’auraient aucun impact clinique [39].L’association du fulvestrant—ANA n’est pas supérieure au
ulvestrant seul [40].
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es inhibiteurs de l’aromatasees IA empêchent la synthèse périphérique des estrogènes.ls ne sont pas efficaces sur la synthèse ovarienne de’estradiol et ne peuvent être utilisés que chez les femmesénopausées. Les effets secondaires les plus importants
ont les douleurs ostéoarticulaires et le risque accru deracture ostéoporotique. Trois molécules sont actuellementisponibles : ANA, létrozole (LET) et exémestane (EXE).
L’association inhibiteur de l’aromatase et analogue à laH—RH entraîne une déplession estrogénique plus marquéeue les analogues seuls [41]. Les études cliniques chez laemme dans ménopausées sont en cours.
ormonothérapie des cancers du seinvancés
’hormonothérapie est une arme importante dans la prisen charge des cancers du sein métastasés. Elle permet’obtenir des régressions tumorales importantes et durablesu prix d’effets secondaires mineurs. L’hormonothérapiest indiquée devant une tumeur hormonosensible, présencee récepteurs hormonaux dans la tumeur initiale ou lesétastases, et en l’absence de métastases menacantes. Lesétastases menacantes sont définies par : les lymphangitesulmonaires avec dyspnée, les métastases hépatiques enva-issant plus d’un tiers du parenchyme.
Chez les femmes non ménopausées, le TAM et la sup-ression sont d’efficacité équivalente [42]. L’associationnalogue de LH—RH et TAM qui est plus efficace que les ana-ogues seuls [43]. La supériorité de l’association sur le TAMeul est moins évidente [44].
Les données concernant l’association analogue de LH—RHt inhibiteur de l’aromatase sont encore insuffisantes pourroposer ce traitement.
Chez les femmes ménopausées, les IA ont fait la preuvee leur supériorité par rapport au TAM. Ils entraînentes réponses tumorales plus fréquentes et plus longues.a séquence inhibiteur (LET) puis TAM [45] donne unelus longue durée d’hormonothérapie que la séquencenverse (Fig. 4). Les IA sont utilisés en première ligne’hormonothérapie. Les antiestrogènes (TAM ou fulvestrant)ont prescrits en seconde et troisième ligne.
L’EXE (inhibiteur stéroïdien) peut être utilisé après écheces inhibiteurs, avec 38 % de bénéfice clinique [46].
ormonothérapie adjuvante
hez les femmes non ménopausées
ur l’ensemble des essais réalisés et regroupés dans laéta-analyse de l’EBCTCG [47], la suppression ovarienneéfinitive réduit le risque de rechute de 16,2 % et le risque deécès de 10 %. En l’absence de chimiothérapie, la réductione rechute est de 31 % et celle de décès de 28 % ; en présence
e chimiothérapie, les réductions sont respectivement 7 et3 %.Les analogues de LH—RH administrés pendant deux à troisns réduisent le risque de rechute de 15,3 % et le risque deécès de 15,1 %.
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Figure 4. Temps jusqu’à mise en route de la chimiothérapie seloou TAM LET dans l’essai L025 (d’après Mouridsen et al., 2003 [45
Chez les femmes de moins de 50 ans, le TAM, délivré pen-dant cinq ans, réduit le risque de rechute de 34 % et de décèsde 24 %.
Ainsi, chez les femmes non ménopausées, l’hormo-nothérapie adjuvante de référence est le TAM éventuelle-ment associé à un analogue de LH—RH.
Chez les femmes ménopausées
Le tamoxifèneDélivré pendant cinq ans [22], le TAM réduit les risquesde rechute de 31 % et de décès de 18 %. Par ailleurs, le
TAM apporte un bénéfice supplémentaire indépendant de lachimiothérapie adjuvante. La durée de traitement recom-mandée est de cinq ans. Des comparaisons directes [48—50]et indirectes [22] ont démontré la nécessité d’un traitementpendant cinq ans.dplL
Figure 5. Risque cumulé de décès dans l’essai IES (d’après Coombes e
séquence d’hormonothérapie létrozole (LET) tamowifène (TAM)
es inhibiteurs de l’aromataserois grands essais ont comparé une hormonothérapie parAM pendant cinq ans à un traitement utilisant un inhibiteure l’aromatase, soit pendant les cinq ans [51,52], soit enéquentiel avec le TAM [53]. Les trois essais montrent uneéduction significative des rechutes dans le bras inhibiteur.’essai IES qui utilise l’EXE en séquentiel montre, en outre,n gain en survie [54] (Fig. 5).
Les inhibiteurs font donc partie de la stratégiehérapeutique dans le cadre d’un traitement adju-ant. Quel inhibiteur utiliser ? Comment les associeru TAM ?
Aucune étude ne compare les IA entre eux, il n’y a
onc aucun argument pour privilégier une molécule par rap-ort aux autres. L’association concomitante inhibiteur de’aromatase plus TAM n’est pas supérieure au TAM seul [55].a question se limite donc au choix entre le traitementt al., 2007 [54]).
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igure 6. Incidence cumulée de rechute du cancer du sein dans l
équentiel TAM—inhibiteur de l’aromatase ou inhibiteureul.
À partir de l’analyse des rechutes précoces de l’essai BIG-98, L. Mauriac et al. [56] ont montré que le LET réduisaite facon significative le risque de rechute précoce, ce quincite à utiliser les IA d’emblée. Par opposition, les premiersésultats de l’essai TEAM ne montrent aucune différencentre le bras EXE et le bras séquentiel TAM—EXE [57]. Dans’essai BIG 1-98 [58], la comparaison des bras séquentielsAM—LET ou LET—TAM avec le bras de référence LET seul neet pas en évidence de réduction significative des rechutesar le LET seul. Cependant, les rechutes sont plus fréquentesans le bras TAM—LET, en particulier dans les cancers N+Fig. 6).
Au total, l’utilisation séquentielle du TAM et des IA n’estas inférieure, dans les résultats à moyen terme, à celle d’unnhibiteur seul ; il paraît raisonnable de préférer la séquencenhibiteur puis TAM.
ritères de choix
e taux des RE, la présence ou non de récepteurs derogestérone, la surexpression d’HER2 ne permettent pas
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i BIG 98-1 (d’après Mouridsen et al., 2009 [58]).
e différencier une population qui bénéficierait plus de’un ou l’autre des traitements. Le TAM est une pro-rogue qui est métabolisée en endoxifène par le cytochrome450 2D6 (CYP2D6). Le niveau plasmatique d’endoxifènest influencé par le génotype CYP2D6 et par la prise deédicaments inhibant l’activité du CYP2D6. Le génotypeu CYP2D6 pourrait être un élément discriminant dans lehoix du traitement. Cependant, une étude récente montreue l’utilisateur d’inhibiteurs du CYP2D6 n’augmente pas leisque de rechute des patientes sous TAM [59].
onclusions
’hormonothérapie est un traitement efficace du cancer duein, bien toléré et peu toxique. La détermination des récep-eurs hormonaux permet de sélectionner les femmes quiireront bénéfice de ce traitement.
Chez les femmes non ménopausées, le traitement estasé sur le TAM éventuellement associé aux analogues deH—RH. Les études ne permettent pas de préciser quellesatientes doivent recevoir l’association TAM—LH—RH. Enratique courante, les analogues sont associés au TAM chez
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Hormonothérapie du cancer du sein
les femmes de moins de 40 ans ou en cas de cycles mens-truels persistants chez les femmes de plus de 40 ans.
Chez les femmes ménopausées, l’hormonothérapie estmaintenant dominée par les IA. Le traitement adjuvanthormonal ne peut se concevoir sans leur utilisation. Laquestion du traitement séquentiel reste ouverte. Il n’existepas de critère permettant de sélectionner les patientes quibénéficient des IA. La surveillance de la masse osseuse estindispensable en cas de traitement au long cours par les IA.
L’arrivée des IA en adjuvant repose les questions de stra-tégie dans les formes métastatiques. Le fulvestrant, l’EXE,le TAM sont le plus souvent utilisés. Il n’existe pas de consen-sus sur les séquences optimales entre ces traitements.
Conflit d’intérêt
L’auteur n’a pas transmis de conflit d’intérêt.
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