INTERACTIONS ENTRE MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUE Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal

INTERACTIONS INTERACTIONS ENTRE ENTRE

MÉDICAMENTS ET MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUEDROGUES DE RUE

Jean-Louis Brazier PhDJean-Louis Brazier PhDProfesseur titulaireFaculté de PharmacieUniversité de Montréal

Jean-Louis Brazier - 2009 2

Interactions Interactions ± cachées± cachées

• Les drogues de rue…Les drogues de rue…

• L’alcoolL’alcool

• Le TabacLe Tabac


Un médicament agit sur..Un médicament agit sur..


Une drogue de rue agit sur..Une drogue de rue agit sur..


• COMPÉTITIONCOMPÉTITION

• INHIBITIONINHIBITION

• INDUCTIONINDUCTION

INTERACTIONS INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESPHARMACODYNAMIQUES

(CE QUE LE MÉDICAMENT FAIT À L’ORGANISME……)(CE QUE LE MÉDICAMENT FAIT À L’ORGANISME……)


AGISSENT SUR …AGISSENT SUR …


• COMPÉTITIONCOMPÉTITION

• INHIBITIONINHIBITION

• INDUCTIONINDUCTION


INTERACTIONS INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUESPHARMACOCINÉTIQUES

(CE QUE L’ORGANISME FAIT AU MÉDICAMENT ……)(CE QUE L’ORGANISME FAIT AU MÉDICAMENT ……)

Quelles sont les interactions

potentielles ?

Inventaire des Inventaire des EnzymesEnzymes

..Petit catalogue pouvant être utile..Petit catalogue

pouvant être utile


Alcool• Alcool déshydrogénase• CYP2E1• Induit

– CYP2E1– CYP3A4

• Inhibe– CYP2D6– CYP2C19


Cocaïne

•CYP3A4• Carboxyestérase


kétamine• CYP2B6• CYP3A4• CYP2C9


Ecstasy - amphétamines

•CYP2D6• CYP1A2

• CYP3A4

• CYP2B6


Fentanyl

•CYP3A4


Méthadone

•CYP3A4• CYP2D6

• CYP2C9

• CYP2B6


Codéine

•UGT2B7• CYP2D6

• CYP3A4

http://www.biopsychiatry.com/desipramine/index.html


Morphine (héroïne)

•UGT 1A3

•UGT 2B7

http://www.biopsychiatry.com/muscarine/index.html


Hydrocodone

•CYP2D6

•CYP3A4

•UGT

http://opioids.com/hydromorphone/structure.html


Oxycodone

•CYP2D6

•CYP3A4

•UGT

http://opioids.com/oxymorphone/structure.html


Hydromorphone

•UGT 1A3


Oxymorphone

•UBT 2B7


Phencyclidine (PCP)

•CYP3A4• CYP2C11


THC - Cannabis

•CYP 3A4• CYP 2C8/9

..des MÉDICAMENTS DU SNC


Phénothiazines

•CYP 2D6• CYP 1A2

• UGT

• Substrats (?)

• Inhibiteurs de Pgp


Halopéridol

•CYP 3A4• UGT• CYP 2D6

• CYP 1A2

• Métabolite inhibiteur de CYP3A4

• Substrat fort de Pgp


Pimozide

•CYP 3A4• CYP 1A2

• Inhibiteur de CYP2D6• Inhibiteur de CYP3A4

• Inhibiteur de Pgp


Clozapine

•CYP1A2• CYP2C9/19• CYP2D6• CYP3A4• UGT1A3/4

• Substrat faible de Pgp


Olanzapine

•CYP1A2• CYP2D6

• UGT 1A4• Substrat faible de Pgp


Quetiapine

•CYP3A4• Substrat de Pgp


Rispéridone

•CYP2D6 (fort)•CYP3A4• Substrat fort de Pgp


Benzodiazépines

•CYP3A4• Flunitrazepam : CYP3A4 et

CYP2C9

Rohypnol

http://www.biopsychiatry.com/fluoxetine/index.html


AntidépresseursAntidépresseurs

Intermed-Rx.ca

Jean-Louis Brazier - 2009 36Intermed-Rx.ca

Rappel des règles Rappel des règles du jeudu jeu


CompétitionCompétition

La raison du plus fort est toujours la meilleure

Plus la différences des affinités est grande plus l’interaction est forte

Faible affinité fortement concentrée l’emporte sur forte affinité peu

concentrée


InhibitionInhibition

Blocage de l’enzymeBlocage de l’enzyme

Apparaît rapidementApparaît rapidement

Réversible ou nonRéversible ou non


Induction

Surproduction d’enzyme

Accélère la réaction enzymatique

Met du temps pour apparaître

Met du temps pour disparaître

ECSTASY



3-4 METHYLÈNEDIOXYAMPHÉTAMINE

BREVETÉ PAR MERCK EN 1914….


SER

SER

MAO

SER

Métabolites

Synthèse

récepteurs

1

2

3

4

5

7

6

SER

MDMAMDMAMDMA

SER


SER

SER

MAO

SER

Métabolites

Synthèse

récepteurs

1

2

3

4

5

7

6

SER

FluoxétineFluvoxamineSertralineParoxétineCitalopram

FluoxétineFluvoxamineSertralineParoxétineCitalopram


MétabolismeMétabolisme

• CYP2D6• CYP3A4

• CYP1A2

• CYP2B6


CYP2D6 - ATTENTION

Nombreux substratsNombreux substrats

Polymorphisme Polymorphisme génétiquegénétique


PolymorphismePolymorphisme

0

5

10

15

20

25

1

Polymorphisme

Plusieurs gènesPlusieurs protéines

différentes


PolymorphismePolymorphisme

• Porteurs de l’allèle 2 Cp x 15




Attention aux affinités relatives

Substrat 1 Substrat 3Substrat 2

Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3

AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3AFFINITÉ 2


Substrats de forte affinité Substrats de forte affinité du CYP2D6du CYP2D6

• FluoxétineFluoxétine

• ParoxétineParoxétine

• RisperidoneRisperidone

• Etc………………Se comportent comme des inhibiteurs du CYP2D6


http://medicine.iupui.edu/flockhart/

http://medicine.iupui.edu/flockhart


Substrat 1 ECSTASYSubstrat 2

Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3

AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3AFFINITÉ 2

La raison du plus fort..


Inhibiteurs du CYP2D6


Moclobemide MDMAMoclobemide MDMA

• IMAO

• Inhibiteur CYP2D6, 1A2

• Substrat CYP2C19

• Utilisé pour augmenter les effets de MDMA

• Décès !!Addiction – 2003-98:365-368 E. Vuori et al


MDMA et IMAOMDMA et IMAO

• idem – amphétamines• Augmentation de la libération de

sérotonine– Décès !!

• !! MDMA est aussi un inhibiteur de la MAO-A


MDMA et IMAO

• Nardil Phenelzine• Parnate Tranylcypromine• Marplan Isocarboxazide• Eldepryl l-déprenyl• Aurorex , Manerix - Moclobémide

• Combinaisons dangereuses


MDMA et RitonavirMDMA et Ritonavir

Inhibiteur du CYP2D6Inhibiteur du CYP2D6

Substrat du CYP3A4Substrat du CYP3A4

Augmentation des concentrations (X10) !!Augmentation des concentrations (X10) !!

Idem : Méthadone, héroïne, amphétamines..Idem : Méthadone, héroïne, amphétamines..


MDMA et Pgp (inhibiteurs ou substrats forts)

Intestin

Rein urine

Foie Bile

Cerveau

gonades

Coeur

placenta

Ritonavir, paroxétine, verapamil, bloqueurs calciques…Ritonavir, paroxétine, verapamil, bloqueurs calciques…

Addict.biol 2003;8: 413-418Addict.biol 2003;8: 413-418


cannabiscannabis


Induction du CYP1A2Induction du CYP1A2

• Comme celle du tabac..la fumée de Comme celle du tabac..la fumée de cannabis induit le CYP1A2.cannabis induit le CYP1A2.

• Attention !! Aux substrats du CYP1A2Attention !! Aux substrats du CYP1A2


Substrats du CYP1A2


Int Clin Psychopharmacol. 2002 May; 17(3): 141-3.

Tobacco and cannabis smoking cessation

can lead to intoxication with clozapine or olanzapine.

Zullino DF, Delessert D, Eap CB, Preisig M, Baumann P.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/fref.fcgi?http://www.lwwonline.com/article.asp?ISSN=0268-1315&VOL=17&ISS=3&PAGE=141


CocaïneCocaïne


Cocaïne: mode d’actionCocaïne: mode d’action

• Bloque la recapture de

• Sérotonine

• Dopamine

• Noradrénaline


Fluoxetine, but not sertraline or citalopram, potentiatesFluoxetine, but not sertraline or citalopram, potentiates the locomotor stimulant effect of cocaine:the locomotor stimulant effect of cocaine:

possible pharmacokinetic effects.possible pharmacokinetic effects.

Fletcher PJ, Sinyard J, Salsali M, Baker GB.Fletcher PJ, Sinyard J, Salsali M, Baker GB.Psychopharmacology (Berl). 2004 Jan 22Psychopharmacology (Berl). 2004 Jan 22

InteractionInteraction

== Inhibition métabolique CYP450== Inhibition métabolique CYP450


Cocaïne et alcoolCocaïne et alcool

• L’alcool augmente la concentration L’alcool augmente la concentration de cocaïne (30%)de cocaïne (30%)

• Augmentation du rythme cardiaque Augmentation du rythme cardiaque (+++)(+++)

• Potentialisation des comportements Potentialisation des comportements violentsviolents


Cocaïne et alcool

Formation de Cocaéthylène

http://www.erowid.org/chemicals/show_molecule.php3?image=cocaine/images/archive/cocaine_3d.jpg

Éphédrine


Effets toxiques• Hypertension

• Tachyarrhytmie

• Accidents cérébrovasculaires

• Anxiété

• Insomnie

• Psychoses

• Nausées, vomissement , céphalées

• Douleurs précordiales


Attaque fatale à l’Arena….Attaque fatale à l’Arena….


Informations……………



XanthinesXanthinesque contient :que contient :

• Le café

• Le thé

• Le guarana

• Le maté

• La cola

• Caféine

• Théine

• Guaranine

• Matéine

• Caféinecaféine


http://www.hc-sc.gc.ca/francais/protection/mises_garde/2001/2001_67f.htm

http://www.hc-sc.gc.ca/francais/protection/mises_garde/2001/2001_67f.htm

PHENCYCLIDINEPCP


……proche de la kétamine


Effets

• Effets dépresseurs• Incoordination motrice, relaxation

musculaire• Effet anesthésique – antinociceptif

• métabolisé par les CYP450


Effets toxiquesEffets toxiques

• Psychoses • Hallucinations• Paranoïa• Comportement violent• Tremblements • Nystagmus• Augmentation du rythme cardiaque et de

la TA• Larmoiement, salivation


Interaction- Ritonavir et PIInteraction- Ritonavir et PI

• Les inhibiteurs de protéases

• Ritonavir

• Inhibent le métabolisme de la phencyclidine

– Augmentation des concentrations– Augmentation de la toxicité

Ann.Pharmacother. 2002-36:1598-1613 – Antoniou et al


Drogue et inhibiteurs de protéases

• http://www.thebody.com/asp/apr03/risky_cocktails.html Vérifié le 14 avril 2009

http://www.thebody.com/asp/apr03/risky_cocktails.html

http://www.thebody.com/asp/apr03/risky_cocktails.html








Héroïne


MétabolismeMétabolisme


Interactions avec…Interactions avec…

• Autres agonistes opioïdes• Anesthésiques• Tranquillisants• Sédatifs• Hypnotiques• Antidépresseurs tricyclique et IMAO

(potentialisation)

• Cimétidine ( ralentit le métabolisme des narcotiques)

Methadone

Attentions interactions !!


Cas • Un patient sous méthadone présente, sans

raison apparente, des manifestations d’un syndrome de sevrage.

• Le dosage plasmatique de méthadone révèle une diminution des concentrations

de l’ordre de 46%

Une idée ?Une idée ?


La solution !!La solution !!


cascas

• Un patient sous Un patient sous méthadoneméthadone se voit se voit prescrire du prescrire du fluconazolefluconazole IV pour une IV pour une candidose résistantecandidose résistante

• Ce traitement présente t’il un risque ?Ce traitement présente t’il un risque ?


La solutionLa solution

• Risque de dépression respiratoire

• Inhibition du CYP3A4

• Surdosage massif de méthadone

J Pain Symptom Manage 2002;23:148-153J Pain Symptom Manage 2002;23:148-153


Induction et inhibitionInduction et inhibition

Clin pharmacol therap 2004;76:250-269


Interactions avec Méthadoneautres Rx

• Substrats, inducteurs et inhibiteurs

–CYP3A4

–CYP1A2

–CYP2D6

–CYP2B6


Methadone, ciprofloxacin, and adverse drug reactionsHerrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E

Lancet, 2000; 356(9247):2069-70

• Ciprofloxacin, given to a patient successfully treated with methadone for

more than 6 years, caused profound sedation, confusion, and respiratory

depression. • ciprofloxacin inhibition of CYP1A2 and CYP3A4 activity, two of the CYP isozymes involved in the metabolism of methadone


Interactions avec MéthadoneInteractions avec Méthadone

• Agents provoquant un allongement de l’intervalle QTc

• BepridilBepridil• DropéridolDropéridol• HalofantrineHalofantrine• PimozidePimozide• SparfloxacineSparfloxacine• thioridazidethioridazide


Attention aux patients Attention aux patients prédisposésprédisposés

• Bradycardie préexistanteBradycardie préexistante• Allongement congénital du QtAllongement congénital du Qt• HypokaliémieHypokaliémie• Usage concomitant de médicaments Usage concomitant de médicaments

allongeant le Qtallongeant le Qt

PharmacoepidemiolPharmacoepidemiol Drug saf 2005;14: 747 753 Drug saf 2005;14: 747 753


Trithérapie et méthadoneTrithérapie et méthadone


Benzodiazépines et Benzodiazépines et méthadoneméthadone

• Risques majeurs de DÉPRESSION RESPIRATOIRE

Questions ?


Documents

INTERACTIONS ENTRE MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUE Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal