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Journal des Maladies Vasculaires (2013) 38, 367—372
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
La dénervation rénale endovasculaire dansle traitement de l’hypertension artériellerésistanteEndovascular renal nerve ablation as a treatment forresistant hypertension
M. Mongea,d, A. Lorthioira, G. Bobriea, M. Brieta,P.-F. Plouina,b, M. Sapovalb,c, M. Azizi a,∗,c,d
a Unité d’hypertension artérielle, centre d’investigations cliniques, hôpital européen Georges-Pompidou,Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, Franceb Université Paris Descartes, faculté de médecine, 75006 Paris, Francec Service de radiologie cardiovasculaire, hôpital européen Georges-Pompidou, Assistancepublique—Hôpitaux de Paris, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, Franced Inserm, CIC 9201, 75015 Paris, France
Recu le 14 juin 2013 ; accepté le 22 aout 2013
MOTS CLÉSHypertensionartérielle résistante ;Hyperactivitésympathique ;Endovasculaire ;Dénervation rénale
Résumé La dénervation rénale endovasculaire par radiofréquence est une nouvelle approchethérapeutique non médicamenteuse, élective de l’HTA résistante et qui s’accompagne d’uneréduction stable de la pression artérielle. Toutefois, la qualité, les effectifs et le recul desétudes publiées sont encore insuffisants pour évaluer l’effet antihypertenseur sur le long termeet estimer de facon fiable l’incidence des complications précoces et tardives. Dès lors, les diffé-rentes techniques de dénervation rénale (DR) (radiofréquence [RF], cryoablation ou ultrasons)doivent être évaluées au cours de protocoles, dans une démarche de recherche et d’évaluation.L’indication actuelle, selon les recommandations nationales et internationales, reste l’HTAessentielle résistante.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Radiofrequency-induced renal ablation is a non-pharmacologic therapeutict of essential resistant hypertension, with a stable blood pressure
approach for the treatmen KEYWORDSResistanthypertension;
lowering effect. However, data from published studies cannot conclude yet on the long-termefficacy and safety of the procedure. Therefore, the various techniques of renal nerve abla-tion (radiofrequency, cryoablation, ultrasounds) need further evaluation in clinical research
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (M. Azizi).
0398-0499/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.jmv.2013.09.002
368 M. Monge et al.
Sympathichyperactivity;Endovascular;Renal nerve ablation
trials. According to recent national and international recommendations, renal ablation shouldbe reserved for patients with essential resistant hypertension.© 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
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’hypertension artérielle résistante (HTA-R)
’HTA-R est définie par la nécessité d’utiliser au moins troisédicaments antihypertenseurs dont un diurétique pour
tteindre l’objectif tensionnel [1,2]. L’HTA résistante n’estas rare : sa prévalence est estimée entre 5 et 25 % selon lesentres [3—5]. Cette prévalence variable peut être en partiexpliquée par la méthode utilisée pour mesurer la pressionrtérielle ; en effet, la seule mesure clinique peut traduirene « HTA blouse blanche », justifiant la réalisation d’uneesure ambulatoire sur 24 heures ou l’emploi d’un appa-
eil d’automesure. Ainsi, dans un registre espagnol de prèse 8 300 patients hypertendus résistants en mesure clinique,rès de 40 % avaient en fait une PA contrôlée en mesurembulatoire [6].
Les patients atteints d’HTA-R doivent être clairementdentifiés car ils sont à haut risque cardiovasculaire [3].n diagnostic d’HTA-R doit amener à recourir à un centrepécialisé, afin de reprendre la recherche d’une HTA secon-aire pour laquelle il existe un traitement spécifique [7].i cette recherche est négative, on peut parler d’HTA-
essentielle, dont le traitement n’est pas standardisé1,2,8—10]. L’observance thérapeutique doit égalementtre évaluée dans tout bilan d’HTA-R avant d’envisager’ajout de nouveaux traitements. L’ajout de spironolac-one à une trithérapie antihypertensive [11], ou le blocageéquentiel du néphron par les différentes classes de diu-étiques [12], permet d’améliorer le contrôle des patientsyant une HTA-R. Néanmoins, dans les deux cas, l’HTA restaiton contrôlée chez plus de 40 % des patients.
Ainsi, de nouvelles approches thérapeutiques doiventtre envisagées, en particulier des méthodes non phar-acologiques, parfois invasives, telles que la DR par voie
ndovasculaire [13,14] ou la stimulation des barorécepteursarotidiens [15], qui ont permis d’obtenir des résultats pro-etteurs.
e sympathique rénal : physiologie etathologie
e composant sympathique rénal comprend des voies affé-entes et efférentes qui émergent au niveau de D12-L1,ransitent par la chaîne ganglionnaire paravertébrale etheminent dans l’adventice du pédicule artériel rénal. Le
ympathique rénal efférent joue un rôle direct dans la régu-ation de la pression artérielle en stimulant la réabsorptionodée tout le long du néphron, la libération de rénine et laasoconstriction [16,17].Lors d’une lésion rénale telle que l’ischémie, la libéra-ion locale d’adénosine va moduler l’activité sympathiquelobale de l’organisme. Cette hyperactivité sympathique
ppscvdt
ésultante élève la PA par ses effets rénaux, mais aussi car-iaques (augmentation du débit) et artériels (augmentationes résistances vasculaires) [16]. L’hyperactivité sympa-hique est l’un des déterminants de diverses pathologies,elles que l’hypertension artérielle [18], ou l’insuffisanceénale [19].
L’idée d’interrompre l’influx nerveux sympathiquentre les artères rénales et le système nerveux cen-ral est ancienne. Ainsi, la DR chirurgicale (sympatho-planchnicectomie dorsolombaire ou intervention de Smi-hwick) a été pratiquée chez les hypertendus sévères etompliqués dès la fin des années 1930. Cette intervention
été abandonnée dans les années 1960, non seulement enaison [20] d’une mortalité péri-opératoire de 5 % [21,22] et’effets indésirables fréquents et invalidants (lombalgies,adiculalgies, hypotension orthostatique, troubles sphincté-iens et sexuels, hypersudation paradoxale), mais aussi suite
l’arrivée sur le marché des médicaments antihyperten-eurs modernes [23].
Les progrès récents de la radiologie interventionnelle ontbouti à la mise au point de sondes endovasculaires permet-ant de délivrer un courant de RF qui va détruire les filetserveux adventitiels, interrompant ainsi les afférences etes efférences rénales, sans les effets délétères de la chi-urgie radicale [24].
énervation rénale endovasculaire paradiofréquence
e premier système évalué chez l’Homme et disponible enrance a été le Symplicity Catheter System® (Medtronic®),ui comporte un générateur de RF monopolaire couplé à unathéter. Les conditions anatomiques idéales pour le traite-ent sont une artère rénale unique de chaque côté, sans
ténose ou lésion dysplasique, accessible par des vaisseauxliaques et une aorte sans lésion importante (plaques ulcé-ées, anévrisme, dissection. . .). Tous ces points sont vérifiésvant la procédure par une imagerie des artères rénales, auieux par angioscanner. Toutefois, une aorto-rénographie
lobale est réalisée au début de la procédure afin d’éliminere facon formelle de petites lésions de fibrodysplasie quiuraient pu passer inapercues à l’imagerie de faisabilité ini-iale. Le cathéter est introduit par voie fémorale pour unraitement successif de l’une puis de l’autre artère rénale.a voie radiale a été rapportée comme étant possible mais
rudente, car l’anatomie artérielle des membres supérieurseut gêner le trajet du cathéter de dénervation [25]. Laonde de RF est placée au contact de l’endothélium, sousontrôle scopique et impédancemétrique. L’énergie déli-rée par RF se dissipe sous forme de chaleur (≈ 50 ◦C)ans l’adventice et vient brûler les filets nerveux végéta-ifs. Chaque séquence d’ablation dure deux minutes, puis
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La dénervation rénale endovasculaire dans le traitement de
la sonde est retirée de cinq millimètres puis de nouveauappliquée avec une rotation de 60 à 90◦ pour la séquencesuivante. Chaque artère est ainsi traitée par une série dequatre à six ablations suivant un trajet hélicoïdal couvranttoute la circonférence de l’artère, de la bifurcation rénalevers l’ostium aortique. Les dimensions des artères rénales(longueur minimale de 20 mm et largeur de 4 mm) doiventpermettre un flux sanguin suffisant pour refroidir en perma-nence le point d’application de la sonde sur l’endothélium.En fin de procédure, un nouveau contrôle angiographiquerénal sélectif de chaque côté permet de contrôler l’intégritédes artères et du parenchyme rénaux. L’ensemble de laprocédure est réalisé sous anesthésie générale car chaqueablation est douloureuse et est suivie d’une surveillancehospitalière de 24 heures. La procédure doit être réservéeà des centres spécialisés avec des radiologues ou des car-diologues interventionnels ayant une expérience suffisantedu cathétérisme sélectif et de l’angioplastie des artèresrénales et disposant d’un plateau technique pour la priseen charge d’éventuelles complications [26]. Enfin, selonles recommandations du fabricant, la présence d’un dis-positif implantable (pacemaker, défibrillateur, anti-douleur)contre-indique la réalisation de la procédure.
Il est important de noter qu’il n’existe à l’heure actuelleaucun critère morphologique ou fonctionnel attestant dusuccès de la DR en cours de procédure. Deux travaux, l’unchez l’Homme [27] l’autre chez l’animal [28], rapportentla disparition de l’augmentation aiguë de la PA après sti-mulation électrique de la paroi artérielle rénale à hautefréquence si cette stimulation est réalisée après DR.
Les deux grands essais sur la dénervationrénale dans l’hypertension artériellerésistante
Deux études cliniques ont été publiées sur la DR parRF utilisant le cathéter Symplicity® dans l’HTA-R La pre-mière est une étude pilote de faisabilité de la procédure(Symplicity HTN-1) portant sur 45 patients et évaluant laréponse tensionnelle et les complications précoces et tar-dives de la procédure. Les résultats étaient encourageantsen termes de baisse tensionnelle, sans complication pro-hibitive [14]. En effet, il était constaté une diminutionde la PA diastolique et systolique dès le premier mois ets’accentuant au cours du suivi. La procédure s’accompagnaitle plus fréquemment de douleurs abdominales diffuses dis-paraissant à distance du geste. Sur 45 procédures, deuxcomplications graves étaient rapportées : une dissection del’artère rénale et un pseudo-anévrisme au point de ponctionfémoral.
La seconde étude (Symplicity HTN-2) est un essai contrôlérandomisé ouvert évaluant l’efficacité tensionnelle et lasécurité de la procédure [13]. Les résultats à six moisont montré une baisse moyenne de la PAS/PAD cliniquede 32/12 mmHg chez les 49 patients traités, alors qu’elleétait restée stable chez 51 patients du groupe témoin(1/0 mmHg), pour un score de traitement comparable ou
légèrement diminué dans le groupe dénervé. Le pourcen-tage de patients avec une PA systolique inférieure ou égaleà 140 mmHg était de 39 % six mois après la procédure. Ilfaut noter que 10 % des patients n’ont retiré aucun bénéficetdrc
A résistante 369
ensionnel de la dénervation rénale et qu’aucun patient n’au bénéficier de l’arrêt complet de tout traitement anti-ypertenseur. Enfin, une réduction significative de la masseentriculaire gauche associée à la baisse tensionnelle a étéapportée dans une étude ouverte non randomisée [29].
imites de ces études
es limites des études publiées sur la dénervation rénalear RF sont nombreuses, concernant aussi bien la métho-ologie que l’amplitude réelle de la baisse de la PA [30].insi, les effectifs inclus dans les deux études sont faiblest les durées de suivi sont courtes, ce qui ne permet pas deréjuger du risque d’effets indésirables rares et plus par-iculièrement à long terme. De plus, les particularités desatients inclus — hypertendus très résistants, mal contrô-és et obèses, ayant une anatomie artérielle favorable (20 %es patients exclus pour anatomie défavorable) — rendentasardeuse la généralisation des résultats à l’ensemblees patients hypertendus résistants, et même aux patientsypertendus en général. Du point de vue thérapeutique, 5 à0 % des patients ne recevaient pas de diurétique et moins de0 % recevaient un anti-aldostérone, pourtant recommandéans l’HTA-R [9,10].
Le caractère ouvert de l’étude Symplicity HTN-2 exposees résultats aux biais de performance, de suivi et’évaluation. La mesure clinique de la PA (critère de juge-ent principal) n’est pas le moyen le plus fiable d’évaluer
’efficacité hypotensive de la procédure. Ainsi, le bénéficeensionnel observé en MAPA, réalisée chez moins de la moitiées patients (20/52), était nettement plus modeste qu’enesure clinique : la diminution moyenne de PA systolique
tait seulement de 11 mmHg, et la différence par rapportu groupe témoin était de 8 mmHg, comparable à l’ajout’un médicament antihypertenseur.
Aucun facteur prédictif de l’issue tensionnelle aprèsénervation n’a été vraiment identifié. Prochnau et al.nt montré dans une étude ouverte portant sur 43 patientsypertendus résistants qu’une valeur moyenne de PA systo-ique en MAPA sur 24 heures de 150 mmHg était le seuil lelus sensible et le plus spécifique pour prédire la réponseensionnelle après dénervation [31].
Le devenir tensionnel à long terme demeure mal connuar une ré-innervation sympathique reste possible commeocumenté après transplantation rénale [32]. Cependant,n maintien de la réduction de PA clinique a été rapportéans un sous-groupe de patients suivis à plus long terme :26/−13 mmHg pour la systolique/diastolique à 12 mois
130 patients), −33/−15 mmHg à 24 mois (59 patients) et de33/−19 mmHg à 36 mois (24 patients). Ces données sont
ujettes aux biais inhérents aux mesures de PA cliniques réa-isées en ouvert, car elles ne tiennent compte ni du nombrei des classes de traitements antihypertenseurs utilisés.
Enfin, Savard et al. ont montré que moins de 2 % desatients adressés dans un centre de référence en hyperten-ion étaient éligibles à la procédure de DR [33]. Compteenu du faible niveau de preuve actuel de la DR dans le
raitement de l’HTA-R, la procédure doit être proposée àes patients très sélectionnés, dans des centres de réfé-ence, afin de rester dans le cadre des bonnes pratiquesliniques.
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olérance et sécurité de la dénervation rénale
es données chez l’animal montrent une activation endothé-iale précoce post-DR avec formation de thrombus au point’application de la sonde, suivie d’une augmentation de’expression du facteur von Willebrand persistant pendantix jours après le geste [34]. Toutefois, six mois après la pro-édure, les données angiographiques ne retrouvent pas deésion macroscopique, et l’histologie artérielle montre uneone de fibrose localisée de la paroi artérielle correspondantu point d’application de la sonde, sans prolifération inti-ale significative [35]. L’utilisation de l’OCT chez l’Homme,
mmédiatement après la procédure de dénervation rénale aontré également la formation de thrombus précoces [36].Les deux études Symplicity HTN-1 et HTN-2 ont évalué
’incidence de survenue d’accidents vasculaires périprocé-uraux et les conséquences rénales et vasculaires à courtt moyen termes de la technique (six à 12 mois). Les faiblesffectifs inclus ne permettent pas d’exclure la possibilité’autres événements indésirables, y compris graves, ayantne incidence inférieure à 5 %.
Chez les 153 patients traités en ouvert, un total deuatre complications artérielles (une dissection artérielleénale et trois faux anévrismes de l’artère fémorale) ontté observées. Un patient a rapporté des douleurs lom-aires bilatérales persistantes inexpliquées au décours de’intervention. Deux patients de cette cohorte sont décé-és (un infarctus du myocarde et une mort subite) au coursu suivi. Ces décès n’ont pas été attribués à la procéduree dénervation. Les événements indésirables périprocédu-aux rapportés dans l’étude randomisée (52 procédures) sontn faux anévrisme de l’artère fémorale, une hypotensionostopératoire et un cas de lombalgies persistantes [13]. Auotal, 3,5 % des patients inclus dans ces études ont eu un évé-ement indésirable précoce. Ces données sont relativementassurantes, mais ne permettent pas d’exclure la survenue’événements peu fréquents mais graves.
Les risques théoriques artériels sur le long terme sontiés à la fibrose cicatricielle avec possibilité d’évolutionténosante ou anévrismale. Le contrôle morphologique parrtériographie rénale entre le 14e et le 30e jour après laénervation ne détectait aucune anomalie chez 18 patientse l’étude pilote. Le contrôle des artères rénales réalisé àix mois par différentes techniques d’imagerie (principa-ement échographie-doppler) chez 43 patients évaluablesraités dans l’étude randomisée et 81 patients traités enuvert n’a pas révélé d’anomalie vasculaire dans les zonesraitées hormis l’aggravation d’une sténose artérielleénale préexistante à six mois [13]. Quelques cas rapportésont état de l’apparition de novo [37] ou de l’aggravationhttp://www.theheart.org/conferences/aha/2012.do)’une sténose artérielle rénale après DR. La fonctionénale, estimée par le DFG calculé par la formule MDRD, estestée inchangée six mois après la procédure dans les étudesymplicity HTN-1 et HTN-2. Cette stabilité est confortée pare dosage de cystatine C chez 37 des 49 patients évaluablesraités dans l’étude randomisée [13].
Dans une étude ouverte non randomisée évaluant lesffets sur l’hémodynamique rénale de la dénervationhez 88 patients, l’index de résistance rénal mesuré à’échographie-doppler a diminué significativement dans les
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M. Monge et al.
ix mois post-procédure alors qu’il restait stable chez unroupe témoin de 12 patients non dénervés [38]. Cet effetourrait témoigner d’une vasodilatation artérielle rénaleprès dénervation rénale, mais il n’était pas corrélé àa réponse tensionnelle. À nouveau, le DFG estimé et laoncentration de cystatine C plasmatique restent stables àix mois de la procédure, mais le pourcentage de patientsicro/macroalbuminuriques a légèrement diminué au courses six mois de suivi [38]. Enfin, les valeurs des marqueursrécoces et sensibles d’atteinte tubulaire NGAL et KIM-
réalisés un jour, deux jours et trois mois après dénervationestent stables par rapport aux valeurs préprocédure chez2 patients hypertendus dénervés avec DFG estimé (DFGe) à9,8 mL/min/1,73 m2 [39].
Chez les patients avec insuffisance rénale (DFGe’environ 31 mL/min/1,73 m2), la sécurité et la tolérancee la dénervation rénale ont été évaluées chez 15 patientsont seuls huit ont un suivi de six mois [40]. Les valeurs deAS/PAD cliniques baissaient de 32/15 mmHg à six mois, maises valeurs de PA mesurées en MAPA en période diurne res-aient inchangées par rapport aux valeurs de référence. Laonction rénale est restée stable et le débit de protéinurie
faiblement diminué mais de facon non significative aprèsix mois de suivi. À noter, toutefois que sept patients suruinze ont bénéficié de l’emploi du CO2 pour la réalisatione la procédure de dénervation, alors que les huit autresatients ont recu un produit de contraste iodé.
Enfin, même s’il y a un pré-requis physiopathologiqueour envisager une dénervation chez les patients hémodialy-és chroniques, un cas a été rapporté dans la littérature [41],uivi par une petite cohorte de 12 patients avec insuffisanceénale terminale, chez qui neuf patients avaient bénéficiée la procédure [42]. Ces patients ont des artères rénalesrêles avec un flux faible qui posent des problèmes anato-iques spécifiques.
utres directions de recherche
a dénervation rénale offre de nombreuses perspectivese recherche, dans les maladies où une hyperactivité duystème nerveux autonome constitue un élément de lahysiopathologie. Ainsi, des résultats préliminaires sug-èrent que la dénervation rénale puisse également avoirn effet bénéfique au cours de l’insulino-résistance [43],u syndrome d’apnées obstructives du sommeil [44], dea fibrillation atriale [27,45], de l’insuffisance cardiaque29,46] et du syndrome des ovaires polykystiques [47].
onclusion
ien qu’efficace sur la baisse de pression artérielle, et aveceu d’effets secondaires rapportés, la diffusion de la tech-ique de DR ne saurait être large et non contrôlée. En effet,énéfices et risques restent incertains, tant sur le plan médi-al (efficacité tensionnelle, tolérance) qu’économique (coûtéel dans la prise en charge de l’HTA). Il est essentiel de pré-iser que la dénervation rénale ne permettra pas le sevrage
omplet du traitement antihypertenseur (donc la guérison)es hypertendus résistants, ni l’arrêt des classes théra-eutiques indiquées par les comorbidités fréquentes chezes patients (diabète, insuffisance cardiaque, cardiopathie
l’HT
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La dénervation rénale endovasculaire dans le traitement de
ischémique, accidents vasculaires cérébraux, insuffisancerénale).
Des essais complémentaires sont en cours pour ten-ter de répondre aux interrogations en suspens. En France,l’essai contrôlé randomisé DENER-HTN compare chez despatients ayant une HTA-R essentielle (résistance confirméepar MAPA), la dénervation rénale associée à un traitementmédical optimisé contre un traitement médical optimiséseul (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01570777). Aux États-Unis, dans un essai randomisé qui doit inclure 530 patients,une partie du groupe témoin aura une dénervation factice(sham) [48]. L’essai francais DERENEDIAB (ClinicalTrials.govIdentifier : NCT01588795) est un essai contrôlé randomisé(dénervation versus traitement médical seul) de preuve deconcept dans le traitement de la néphropathie diabétiqueprotéinurique résistant à un traitement optimisé.
L’indication de la dénervation rénale a donc été limi-tée aux cas d’HTA résistante les plus sévères, à savoir :avoir au moins une PAS/PAD supérieure à 160/100 mmHg enconsultation ; confirmer la résistance tensionnelle par MAPAou une AMT (PA diurne ≥ 135 et 85 mmHg) ; éliminer unehypertension secondaire ; et après avoir prescrit la spirono-lactone à la dose de 25 mg si l’HTA résiste à une trithérapie ;avoir un DFGe supérieur à 45 mL/min/1,73 m2 ; avoir uneanatomie artérielle rénale compatible (www.sfhta.org). Leradiologue/cardiologue interventionnel doit justifier d’uneexpérience suffisante du cathétérisme des artères rénaleset de la prise en charge d’accidents péri-procéduraux éven-tuels. Il est aussi recommandé que chaque nouveau cathéterarrivant sur le marché soit évalué ou comparé au premiercathéter actuellement utilisé par des essais cliniques. Ceconsensus d’expert francais est concordant avec les recom-mandations de la société européenne d’hypertension [49].
« take home message »La dénervation rénale doit être réalisée dans le
cadre de protocoles et/ou d’inscription à un registre.L’indication élective à ce jour est l’HTA essentielle
résistante.La dénervation rénale vient en complément du
traitement médicamenteux et des règles hygiéno-diététiques.
Le suivi clinique et radiologique des patients déner-vés doit être régulier.
Déclaration d’intérêts
GB : Medtronic, Vessix Vascular.PFP : Medtronic, Vessix Vascular.MS : Medtronic, Vessix Vascular, Recor, Cordis, Boston
Scientific.MA : Medtronic, Vessix Vascular, Cordis, Boston Scientific.
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