La stimulation du nerf vague dans le traitement des épilepsies partielles pharmaco-résistantes

5S280 Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S280-5S287

Conférence de consensusTexte des experts

La stimulation du nerf vague dans le traitementdes épilepsies partielles pharmaco-résistantesE. Landré Service de Neurochirurgie, Hôpital Sainte-Anne, Paris, France.

RÉSUMÉDepuis 1988, la stimulation électrique intermittente du nerf vague gauche (SNV) sur son trajet cervical est proposée comme traitement adju-vant des crises d’épilepsie. Les effets de ce type de stimulation sur la modulation de l’activité cérébrale, démontrés chez l’animal et confir-més par les données de l’imagerie fonctionnelle chez l’homme, peuvent être appréhendés par les caractéristiques anatomiques et fonc-tionnelles du nerf vague, cependant, le mode d’action antiépileptique reste inconnu.À la suite de cinq études multicentriques contrôlées, incluant au total 440 sujets présentant une épilepsie pharmaco-résistante, 20 000patients à travers le monde ont été traités par SNV pour cette indication.La SNV, proposée comme traitement symptomatique adjuvant des traitements médicamenteux, s’est avérée efficace et bien tolérée chezles patients (enfants et adultes) présentant une épilepsie partielle pharmaco-résistante et récusés pour une chirurgie d’exérèse.Globalement, les patients bénéficient en moyenne, après 2 ans de traitement, d’une réduction de la fréquence des crises de 40 p. 100. Chez40 à 50 p. 100 des patients, la fréquence des crises peut même diminuer de 50 p. 100. En outre, même en l’absence de réduction signifi-cative de la fréquence des crises, les patients soumis à ce type de traitement, témoignent d’une amélioration de leur qualité de vie.Les études économiques montrent également un impact favorable de la SNV sur la prise en charge globale des épilepsies partielles phar-maco-résistantes.

Mots-clés : Épilepsies partielles • Pharmaco-résistance • Stimulation du nerf vague • Efficacité • Qualité de vie • Impact médico-économique.

SUMMARY

Vagus nerve stimulation and refractory partial epilepsies.

E. Landré. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : Hors série 1, 5S280-5S287.

Since 1988, intermittent electric stimulation of the cervical portion of the left vagus nerve is proposed as additive treatment of epilepsy. Theeffects of vagus nerve stimulation (VNS) on the modulation of cerebral activity, shown in animals and confirmed by the data of functionalimagery in human beings, can be apprehended by the anatomic and functional characteristics of this nerve, whereas the anti-epileptic modeof action remains unknown. Following five controlled multicentric studies, including 440 patients presenting refractory epilepsy, 20,000patients worldwide have been treated by VNS for this indication. Proposed as additive symptomatic treatment of refractory epilepsies, VNShas proven effective and well tolerated by both children and adults with refractory partial epilepsy. After 2 years of treatment, patients achievean overall average of 40 p. 100 reduction of seizure frequency. In 40 to 50 p. 100 of the patients, the frequency of seizure can even bedecreased by 50 p. 100. Moreover, even in the absence of a significant reduction of seizure, patients subjected to this treatment have report-ed an improvement in their quality of life. The economic surveys also show a favorable impact of VNS on the management of refractory par-tial epilepsies.

Keywords: Partial epilepsies • Refractory • Vagus nerve • Stimulation • Quality of life • Economic surveys.

Tirés à part : E. LANDRÉ, Service de Neurochirurgie, Hôpital Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris. E-mail : [email protected]

5S281© MASSON Texte des experts • La stimulation du nerf vague dans le traitement des EPPR

E. LANDRÉ

INTRODUCTION

La stimulation du nerf vague (SNV) consiste à délivrer enpermanence une stimulation électrique intermittente surson trajet cervical. L’implantation du générateur électriqueen sous-claviculaire ainsi que la mise en place de l’électro-de sur le nerf s’effectuent au cours d’une procédure chirur-gicale sous anesthésie générale. La première implantationchez l’homme a été réalisée en 1988 (Penry et Dean, 1990).Depuis, la SNV est indiquée comme traitement adjuvantdes médicaments antiépileptiques pour les patients (adulteset enfants) présentant une épilepsie réfractaire, récusés pourune chirurgie d’exérèse, soit du fait du caractère non focalde leur épilepsie, soit du risque fonctionnel majeur qu’uneexérèse corticale impliquerait.

Dès 1994, suite aux premiers résultats des études contrô-lées, le dispositif de stimulation NeurocyberneticProsthesis (NCP) a obtenu le marquage de la Communautéeuropéenne pour la SNV, comme traitement des patientsprésentant une épilepsie partielle pharmaco-résistante(EPPR). Trois années plus tard, la United State Food andDrug Administration a approuvé à son tour ce dispositifcomme traitement symptomatique additif des médicamentsantiépileptiques chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ansprésentant des crises de type EPPR. Depuis, plus de 20 000patients épileptiques à travers le monde ont pu bénéficierde cette approche thérapeutique.

En France, où ce dispositif est pris en charge uniquementdans le secteur public dans le cadre du budget global desétablissements hospitaliers, moins de 550 patients ontbénéficié de ce traitement depuis 1996 (le dispositif estcommercialisé en France depuis 1995 et son prix est de9 500 euros pour une autonomie limitée à 12 ans).

L’objectif de cette revue est de faire le point, à travers lesdonnées de la littérature, sur les mécanismes d’action et surl’intérêt de la SNV en termes d’efficacité, de tolérance etd’impact économique dans le traitement des EPPR.

PRINCIPES ET MÉCANISMES D’ACTION

La SNV, comme traitement symptomatique des crisesd’épilepsie, consiste à délivrer une stimulation électriqueau nerf vague gauche sur son trajet cervical, 24 heures sur24, mais de manière intermittente, soit 30 secondes toutesles 5 minutes. La fréquence de stimulation est de 30 cyclespar seconde et la durée de chaque choc est de 500 micro-secondes avec une intensité qui varie de 0,25 à 2,5 mil-liampères. Ces paramètres, considérés comme thérapeu-tiques, ont été définis à partir des expérimentations chezl’animal et des premiers essais chez l’homme.

Le mode d’action antiépileptique de la SNV reste inconnu.Cependant, les nombreuses études chez l’animal et les don-nées recueillies chez l’homme ont permis de mettre en évi-dence certains effets de la SNV sur l’activité cérébrale. Desurcroît, il existe des arguments anatomiques, physiolo-

giques et théoriques pour postuler un effet antiépileptiquede la SNV, du fait de la distribution des afférences viscé-rales de ce nerf, d’une part et de l’effet de leur activationsur l’excitabilité neuronale, d’autre part (Rutecki, 1990).

Le nerf vague est un nerf mixte, constitué d’afférences enprovenance des poumons, du cœur, de l’aorte, de l’œsophageet du tractus gastro-intestinal (Paintal, 1973). Ces affé-rences se projettent sur diverses structures corticales et souscorticales via le noyau du tractus solitaire, au niveau dutronc cérébral, le noyau parabrachial, le locus coereleus etle noyau du raphe médian, au niveau pontocérébelleux. Lastimulation de ses afférences s’accompagne de réponsesévoquées corticales au niveau des hippocampes, desnoyaux amygdaliens, des thalami et du cervelet (Car et al.,1975, Serkov et Bratus, 1970).

Le nerf vague est ainsi anatomiquement et fonctionnelle-ment connecté avec certaines structures, notamment lenoyau amygdalien, l’hippocampe et le cortex insulaire,dont on connaît les capacités à générer des décharges cri-tiques.

Les afférences du nerf vague participent principalement àla régulation réflexe de nombreuses fonctions viscérales(Paintal, 1973, Armour et al., 1977, Smith et Gibbs, 1984).Leur activation conduit à des modifications cardio-vas-culaires (ralentissement du rythme cardiaque, diminutionde l’activité rénine plasmatique, inhibition de la libérationde vasopressine), pulmonaires (activation de la commanderespiratoire, broncho-constriction, toux) et digestives(hypersécrétion d’acide gastrique, satiété, inhibition del’insulinosécrétion). Cette activation peut aussi déprimerles réflexes monosynaptiques moteurs (Deshpande etDevanandan, 1970) et l’activité des neurones spinothala-miques thoraciques (Ammons et al., 1983), suggérantmême un effet sur le système réticulaire descendant contrô-lant l’activité médullaire (Rutecki, 1990). Par analogie, il aété postulé que l’effet modulateur de la stimulation desafférences vagales sur le sommeil (induction du sommeillent et paradoxal, inhibition de la survenue des fuseaux desommeil) (Penaloza Rojas, 1964, Zanchetti et al., 1952) etsur l’activité électrique corticale (synchronisation, désyn-chronisation) (Magnes et al., 1961) pourrait se faire paractivation du système réticulaire ascendant via le noyau dutractus solitaire. En outre, l’expérience de Walker et al.(1999) confirme le rôle du tractus solitaire dans la modula-tion de l’activité cérébrale, en démontrant la réduction del’induction de crises d’épilepsie chez le rat après inhibitiondu noyau de ce tractus. De même, les travaux de Krahll etal., (1998), chez le même rongeur, suggèrent que la noren-domorphine produite dans le locus coeruleus, qui reçoit desprojections du tractus solitaire, joue un rôle dans l’effetantiépileptique de la SNV. En effet, ces auteurs ont démon-tré que le blocage chimique du locus coeruleus réduitconsidérablement l’efficacité de la SNV sur les crises.

Chez l’animal, la SNV peut prévenir la survenue descrises d’épilepsie, quel que soit le modèle utilisé (Lockardet Congdon, 1986 ; Zabara, 1985, Woodbury et Woodbury,


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1990 ; Zabara, 1992, Henry, 2002). Depuis plusieurs décen-nies, on savait déjà que chez l’animal la SNV pouvait pro-duire une désynchonisation des activités EEG (Bailey,1938 ; Chase et al., 1967) ou une synchronisation en fonc-tion des paramètres utilisés (Chase et al., 1967). D’aprèsplusieurs auteurs, les stimulations à haute fréquence (de 15à plus de 70 Hz) seraient les plus adaptées au phénomèneépileptique (Zanchetti et al., 1952 ; Penaloza Rojas, 1964 ;Chase et al., 1967), puisqu’elles s’étaient révélés capablesde provoquer la désynchronisation de l’activité cérébralepar activation des fibres à vitesse de conduction lente(Chase et Nakamura, 1968). En effet, les premières expé-riences de Zanchetti et al. (1952) chez le chat, reproduitesplus tard chez le rat (MacLachlan, 1993), avaient démontréque la SNV était capable de réduire ou d’abolir les anoma-lies EEG intercritiques. Un an auparavant, Zabara (1992)avait montré que la SNV était capable de réduire la fré-quence des crises chez le chien rendu épileptique. En fait,plusieurs études ont précisé les effets antiépileptiques de laSNV chez l’animal, à savoir l’arrêt des crises lors de la sti-mulation, la diminution de la fréquence des crises entredeux stimulations et l’antagonisme de l’effet kindling(Woodbury et Woodbury , 1990 ; Lockard et al., 1990 ;Takaya et al., 1996 et Fernandez-Guardiola, 1999).

Chez l’homme, les premières études électrophysiolo-giques n’avaient mis en évidence aucun effet de la SNV surl’EEG intercritique (Hammond et al.; 1992a ; Salinsky etBurchiel, 1993). D’après les auteurs de ces études, l’actionde la SNV sur l’EEG critique serait loin d’être constant.

Récemment, 21 patients ont été enregistrés en EEG,1 mois, 3 mois et 12 mois après SNV (Koo, 2001). L’auteura dès lors constaté une synchronisation des paroxysmes depointes suivie d’une désynchronisation ainsi qu’une nettediminution en fréquence et en durée de ces paroxysmespendant la stimulation et, enfin, une augmentation despériodes sans pointe après 12 mois de traitement.Cependant, ces résultats n’étaient pas directement corrélésavec le taux de diminution de la fréquence des crises.

La SNV ne provoquerait aucune modification des poten-tiels évoqués visuels, auditifs ou cognitifs (Hammond etal., 1992b ; Naritoku et al.,1992), cependant, un allonge-ment de la latence N13-N20 (latence représentant laconduction thalamocorticale) des potentiels évoquéssomesthésiques a été observé chez 3 patients soumis à laSNV chronique (Naritoku et al., 1992). En outre, chezl’homme, la SNV chronique induirait dans le LCR uneréduction de la concentration des neuromédiateurs excita-teurs et une augmentation de celle des neuromédiateursinhibiteurs, notamment le GABA et un métabolite de lasérotonine (Ben-Menachem et al., 1995 ; Hammond et al.,1992c).

Chez des patients épileptiques traités par SNV, les étudesdu débit sanguin cérébral en tomographie d’émission depositons (PET-H2O), en scintigraphie cérébrale (SPECT) eten IRM fonctionnelle ont montré que ce type de stimulationpouvait provoquer de vastes modifications bilatérales corti-

cales et sous-corticales, au niveau du complexe médullairedorsal, du gyrus postcentral droit, du pôle temporal droit,de l’hypothalamus, du thalamus, de l’insula, du cortex orbi-to-frontal et pariétal, de l’hippocampe ainsi que du noyauamygdalien et du gyrus cingulaire postérieur (Garnett et al.,1992 ; Ko et al., 1996 ; Henry et al., 1998 ; Vonck et al.,2000 ; Ring et al., 2000 ; Narayanan et al., 2002). Bien quela plupart de ces modifications soient inconstantes, d’uneétude à l’autre, quant à leur nature et leur localisation,celles reflétant l’activité synaptique au niveau du thalamussont communément retrouvées. En outre, seul le degréd’activation thalamique a été corrélé à l’importance de laréduction du nombre de crises après SNV (Ko et al., 1996).

EFFICACITÉ ANTIÉPILEPTIQUE DE LA SNVCHEZ L’HOMME

Les premières études pilotes en condition « simpleaveugle », E01 et E02, prouvant l’efficacité de la SNV dansl’épilepsie partielle chez 14 patients, ont été menées entre1988 et 1990 dans 3 centres nord-américains (Uthman etal., 1993). Il s’agissait de patients âgés de 18 à 58 ans, pré-sentant une EPPR (au moins 6 crises par mois) évoluantdepuis 5 à 36 ans. Après 12 mois de stimulation, le pour-centage moyen de réduction de la fréquence des crises cheztous les patients a été de 46,6. Chez 5 patients de cespatients, soit 35,7 p. 100 de l’ensemble, la fréquence descrises a été réduite de plus de 50 p. 100, après 35 mois detraitement. Par la suite, deux études multicentriques (USA,Canada, Suède, Allemagne, Hollande) randomisées et en« double aveugle », E03 et E05, utilisant les mêmes critèresd’inclusion que les 2 premières études, menées chez, res-pectivement, 115 et 199 patients âgés de 13 à 60 ans, ontconfirmé l’efficacité du traitement (The Vagus NerveStimulation Study Group, 1995, Handforth et al., 1998).Après une période de 12 semaines d’observation (recueil dela fréquence des crises), les patients ont été randomisés en2 groupes. Le premier a été soumis à une stimulation àhaute fréquence (paramètres considérés thérapeutiques :20-50 Hz ; 500 micro-sec ; 0,25-3,5 mA; « on »30secondes ; « off » 5 min) et le second à une stimulation« contrôle » à basse fréquence (1 Hz -130 micro-sec; « on »30 secondes ; « off » 60 min avec un ampérage limité auniveau de perception par le patient). Au-delà des 12 semai-nes de randomisation, tous les patients ont été stimulés avecles paramètres haute fréquence, considérés comme théra-peutiques. La fréquence des crises a été comparée 12 semai-nes avant et 12 semaines après la mise en place du stimula-teur entre les 2 groupes. Après 12 semaines de traitement,la réduction moyenne de la fréquence des crises a été, pourles 2 études, statistiquement plus élevée dans les groupes depatients stimulés à haute fréquence (24,5 p. 100 de réduc-tion dans le groupe stimulé à haute fréquence versus 6,1 p.100 dans le groupe stimulé à basse fréquence pour l’étudeE03 et 28 p. 100 versus 15 p. 100 pour l’étude E05). Lesrésultats obtenus, avant et après 12 semaines de traitement


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à haute fréquence, sont également significativement diffé-rents (p < 0,0001) pour les 2 groupes. Par ailleurs, dans lasérie EO3, le taux de « répondeurs » (fréquence des crisesréduite d’au moins 50 p. 100) était plus élevé dans legroupe stimulé à haute fréquence par rapport au groupetémoin (31 p. 100 versus 13 p. 100, p = 0,02). Enfin, dansl’étude EO5, une diminution d’au moins 75 p. 100 de la fré-quence des crises a été constatée chez 11 p. 100 des patientsstimulés à haute fréquence versus 2 p. 100 les patientstémoins (p = 0,01).

Une étude compassionnelle, E04, incluant 124 patientsdont 24 présentaient une épilepsie généralisée, a mis en évi-dence, par ailleurs, un effet bénéfique de la SNV sur lescrises généralisées, avec, en moyenne, 46 p. 100 de réduc-tion des crises après 3 mois de SNV (Labar et al., 1999).

Au total, 440 patients ont pu être ainsi suivis au décoursde ces 5 études contrôlées (Holder et al., 1993, George etal., 1994, Morris et al., 1999, Degiorgio et al., 2000). Parmices patients 396 ont été suivis sur une période de 12 mois,188 sur une période de 24 mois et 93 sur une période de36 mois. Au total, 20 p. 100 des patients suivis sur 1 an ontenregistré une réduction de 75 p. 100 des crises ou plus. Lepourcentage de « répondeurs » a été de 37, après 1 an de sti-mulation et de 43 après 2 ans de ce même traitement. Demême, le pourcentage moyen de réduction de la fréquencedes crises est de 37 après 1 an de stimulation et de 44 après2 ans. Ces résultats suggèrent ainsi une efficacité croissanteen fonction de la durée du traitement.

Par ailleurs, un registre multicentrique des patientsimplantés depuis 1998, en dehors des études contrôlées ouen ouvert, a fait l’objet de plusieurs publications (Labar,2002, Renfroe et Wheless, 2002 ; Wheless et Maggio, 2002 ;Helmers et al., 2003). Ce « registre » a été proposé par lasociété « Cyberonics » et les données ont été colligées parles praticiens et validées par une société de recherche bio-médicale indépendante (Synergos, Woodlands, Texas,USA). Ce registre concerne 6 401 patients (âgés de 1 an à83 ans) répartis dans 904 centres. Les patients inclus, dont60 p. 100 présentent des crises partielles, sont probablementmoins sévèrement atteints que ceux inclus dans les étudescontrôlées. Malgré les limitations propres aux conclusionstirées d’une analyse rétrospective, les chiffres issus de ceregistre diffèrent peu des résultats obtenus pour les sériesrandomisées. Chez 2 785 de ces patients, le pourcentagemoyen de réduction de la fréquence des crises est de 48, tan-dis que 50 p. 100 des patients se sont révélés « répondeurs» après 3 mois de traitement (Renfroe et Wheless, 2002).D’après ce même registre, il apparaît que l’efficacité de laSNV dépend de la durée d’évolution de l’épilepsie. En effet,15 p. 100 d’une série de 120 patients traités par SNV avant5 ans d’évolution ont été libérés de leurs crises après 3 moisde traitement, versus 4,4 p. 100 pour une série de 2 785patients dont l’évolution de la maladie était plus longue.

Les résultats obtenus chez un autre groupe de 405patients vont dans le même sens (Helmers et al., 2003):après 1 an de SNV, 11,8 p. 100 des patients traités pré-

cocément (avant 6 ans d’évolution) ont été libérés deleurs crises, contre 4,5 p. 100 des patients traités plustardivement.

Enfin, à partir de l’analyse statistique d’une série de1 407 patients issue de ce même registre et suivie pendant1 an, aucune influence des modifications éventuelles destraitements médicamenteux associés à la SNV n’a étéobservée : 56 p. 100 des patients de cette série étaient« répondeurs » et 6 p. 100 ont été libérés de leurs crisesaprès 1 an de SNV, quel que soit le traitement médicamen-teux antiépileptique associé et quelles que soient les éven-tuelles modifications des doses administrées (Labar, 2002).

Chez l’enfant, bien que le nombre total d’enfants, âgés de1 à 18 ans, traités par SNV reste limité à 4 184, les résultatsobtenus par SNV sont également encourageants (Murphy,1999 ; Helmers et al., 2001 ; Wheless et Maggio, 2002).Après 12 mois de traitement, le pourcentage de « répon-deurs » varie de 50 à 61 et celui de « très bons répondeurs »(diminution de la fréquence des crises de plus de 75 p. 100)est de 30. Ce dernier chiffre est nettement plus importantque celui (20 p. 100) enregistré pour l’ensemble despatients implantés (Wheless et Maggio, 2002).

Enfin, à l’heure actuelle, aucune étude n’a encore déter-miné le profil des patients présentant les épilepsies par-tielles, en termes de localisation du foyer épileptogène,chez lesquels la SNV est la plus efficace.

TOLÉRANCE ET EFFETS SECONDAIRES DE LA SNV

Les effets secondaires les plus fréquemment observéslors de la première étude E03 (115 patients), après 3 moisde SNV à haute fréquence, sont : une raucité de la voix (63p. 100), une toux (43 p. 100), une dyspnée (24 p. 100) etdes paresthésies ou des douleurs pharyngées (27 p. 100).Ces effets secondaires diminuent d’intensité avec le tempset ils apparaissent nettement moins fréquemment après3 ans de SNV : raucité de la voix (2 p. 100), une toux (1,6p. 100), apnée (3 p. 100), tandis qu’aucune plainte concer-nant les paresthésies ou les douleurs pharyngées n’a étéenregistrée chez les 440 patients étudiés. Les effets secon-daires n’ont en fait constitué une cause d’arrêt du traite-ment que chez 1,8 p. 100 de ces 440 patients (Morris, et al.,1999).

Les effets secondaires surviennent essentiellement aumoment de la stimulation et peuvent être minimisés enmodifiant la durée du choc (250 microsecondes au lieu de500) ou son intensité (Heck et al., 2002).

Au cours des études E03 et E05, aucune anomalie de lafonction respiratoire, du rythme cardiaque ou du pH gas-trique, en rapport avec un effet périphérique de la SNV, n’aété rapportée. Néanmoins, lors de ces études, les patholo-gies pulmonaires, cardiaques ou gastriques en évolutionconstituaient un critère d’exclusion.


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Toutefois, des modifications de la fonction cardiaque etde la fréquence respiratoire sans conséquence clinique, sur-venant électivement durant le sommeil, ont été récemmentsignalées, chez des patients traités par SNV pendant aumoins 3 mois (Nagarajan et al., 2003 ; Galli et al., 2003a ;Marzec et al., 2003).

De même, neufs cas de décès, sans rapport direct avec laSNV d’après les auteurs, sont survenus au cours des 3 ansde suivis des études contrôlées (440 patients) : 1 décès parnoyade, 4 secondaires à des pathologies systémiques(thrombocytopénie, pneumonie, insuffisance rénale) et les4 derniers ont été considérés comme des morts soudaines etinexpliquées en relation avec l’épilepsie chronique(SUDEP) (Morris et al., 1999).

À partir d’une cohorte de 1 819 patients présentant uneEPPR, traités par SNV entre 1996 et 1998, le pourcentage deSUDEP enregistré (4,1 p. 1 000 et par an) s’est révélé simi-laire à celui des séries de patients pharmocorésistants traitéspar les médicaments antiépileptiques (Annegers et al., 2000).En fait, le pourcentage de SUDEP, déterminé chez despatients traités par SNV pendant plus de 2 ans, diminue pouraboutir à 1,7/1 000/an. Un meilleur contrôle des crises et deleurs conséquences explique sans doute ce résultat.

PROCÉDURE CHIRURGICALE D’IMPLANTATION ET COMPLICATIONS

L’intervention est réalisée sous anesthésie générale. Legénérateur d’impulsion, implanté dans une poche sous-cutanée infraclaviculaire, est connecté, après tunnélisation,à l’électrode bipolaire de stimulation vagale. Celle-ci estmise en place par une autre incision, antérieure au musclesterno-cléïdo-mastoïdien. Seul le nerf vague gauche est sti-mulé: les études chez le chien ayant montré l’inductiond’une bradycardie plus marquée lors de la stimulation dunerf vague droit (Randal et Ardell, 1985), probablement enraison de son effet inhibiteur sur le tonus sympathique(Baron et Bishop, 1985).

Le générateur d’impulsion délivre des stimuli intermit-tents dont les paramètres peuvent être modifiés et un pro-grammateur externe (connectable à un ordinateur IBM PC)permet son interrogation et son pilotage externe. Chaquepatient dispose d’un aimant pour activer ou désactivermanuellement le système, sans pour autant modifier le pro-gramme de stimulation établi. Cet outil répond à l’une deshypothèses formulées quant aux possibilités thérapeutiquesde la stimulation du nerf vague (Rutecki, 1990), à savoirque lorsque des manifestations subjectives inaugurent lescrises, la stimulation des afférences sur le cortex supposéles intégrer pourrait bloquer les décharges.

Les complications directement liées au geste chirurgicalde l’implantation sont relativement rares avec, pour 454procédures : 2,9 p. 100 d’infection, 0,7 p. 100 de parésie dela corde vocale, 0,7 p. 100 de parésie faciale (Bruce et al.,1998). Par ailleurs, sur 17 000 procédures, 9 cas d’asysto-

lie transitoire ont été rapportés lors de la vérification desconnexions vers la fin du geste chirurgical, alors que lespatients étaient toujours sous anesthésie générale. Ce pour-centage est équivalent à celui observé lors de la chirurgiecarotidienne conventionnelle, de plus ce type d’incident n’aentraîné aucune conséquence clinique (Tatum et al., 1999,Asconape et al., 1999, Ben-Menachem, 2001, Schachter,2002 ).

FONCTIONS COGNITIVES ET QUALITÉ DE VIE

Certaines fonctions cognitives peuvent être amélioréespar la SNV du fait de la réduction de la fréquence descrises, mais également et vraisemblablement par effetdirect. Notamment, un effet bénéfique a été constaté sur lavigilance (Malow et al., 2001, Galli et al., 2003b), l’hu-meur (Harden et al., 2000) et la mémoire immédiate(reconnaissance de mots) (Clark et al., 1999), quelle quesoit l’importance de la diminution du nombre de crises.Cependant, en utilisant une batterie complète de tests neu-ropsychologiques, après 3 ou 6 mois SNV, aucune amélio-ration des scores n’apparaît, hormis pour les tests explorantl’attention-concentration (Hoppe et al., 2001 ; Cramer, 2001 ;Dodrill et Morris, 2001).

En revanche, après 6 mois de SNV, lors d’une étude mul-ticentrique randomisée concernant 160 patients, une amé-lioration des scores de l’échelle spécifique de qualité de vieglobale (QOLIE 31) a été constatée (Dodrill et Morris,2001). Cette amélioration était, en outre, plus importantedans le groupe de patients « répondeurs » (32/160 patients)(Dodrill et Morris, 2001). Des constatations de même ordreont été retrouvées après 3 mois de traitement par SNV chezune cohorte de 136 patients (issus du « registre »), en utili-sant une échelle abrégée de la QOLIE 31 (QOLIE10)(Cramer, 2001). Cependant, d’autres auteurs ont montréplus récemment, à partir d’une série de 30 patients, queseuls les patients « répondeurs » enregistrent, à long terme(2 ans après SNV), un bénéfice en termes de qualité de vie(Chavel et al., (2003).

IMPACT ÉCONOMIQUE

Une étude, menée en Belgique, a comparé 3 groupes depatients épileptiques pharmaco-résistants suivis pendant 2ans (Boon et al., 2002). Cette étude a montré une réductionsignificative (48 p. 100) du coût médical direct dans ungroupe traité par SNV (25 patients) versus 19 p. 100 pourun groupe traité par chirurgie d’exérèse (35 patients) et 4,3p. 100 pour un groupe traité médicalement (24 patients)(Boon et al., 2002).

En Suède, le suivi de 46 patients traités par SVN pendant18 mois a montré une réduction moyenne des coûts hospi-taliers (consultations en urgence, hospitalisations, admis-


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sions en réanimation) de l’ordre de 3 000 $ par patient etpar an (Ben Menachem et al., 2002). Cependant, en utili-sant une méthodologie différente intégrant la valeur del’amélioration de la qualité de vie liée à la réduction descrises, l’impact économique global de la SNV dans la priseen charge de l’épilepsie pharmaco-résistante a été discuté(Forbes et al., 2003). Les auteurs n’ont relevé aucun argu-ment économique formel contre un programme de traite-ment par SNV, mais ils ont insisté sur l’importance del’identification les patients « répondeurs ».

CONCLUSION

Depuis sa première application chez l’homme en 1988,les différentes études contrôlées ont montré que la SNV estun traitement symptomatique adjuvant des traitementsmédicamenteux des EPPR, efficace et bien toléré, tant chezl’adulte que chez l’enfant.

Globalement, nous pouvons retenir que :– les patients bénéficient d’une réduction moyenne de la

fréquence des crises de 40 p. 100 et 40 p. 100 à 50 p. 100des patients voient la fréquence des crises diminuer de 50p. 100, après 2 ans de traitement par SNV.

Ces résultats ne sont influencés ni par le type ni par laposologie des médicaments antiépileptiques associés.Toutefois, les patients dont la durée d’évolution de la mala-die n’excède pas 5 ans semblent mieux répondre au traite-ment par SNV.

Par ailleurs, même en l’absence de réduction significa-tive de la fréquence des crises, une amélioration de la qua-lité de vie est rapportée par les patients.

Les études économiques montrent également un impactfavorable sur la prise en charge globale des épilepsies par-tielles pharmaco-résistantes.

Les effets indésirables, liés à l’action périphérique de laSNV (toux, dyspnée, modification de la voix) sont peu fré-quents et nettement réduits après 2 ans de SNV. Ils n’en-traînent pas l’abandon du traitement. Les complications dugeste chirurgical d’implantation du générateur et de l’élec-trode, dominés par les infections (2,8 p. 100) sont rares.

Il reste maintenant à identifier les meilleurs répondeurs àla SNV parmi les patients présentant une épilepsie partielle,en termes de localisation du foyer épileptogène. À ce jour,nous ne disposons d’aucune donnée pertinente sur ce point.Or, tant les études expérimentales chez l’animal que les don-nées neurophysiologiques et d’imagerie fonctionnelle chezl’homme, laissent penser que la localisation cérébrale dufoyer épileptogène est un aspect essentiel des effets de laSNV. La compréhension des mécanismes d’action de laSNV, notamment de ses effets au niveau cortical, associée àla localisation préalable du foyer, permettraient sans doute dedégager le profil des meilleurs candidats au traitement parSNV ainsi que la mise en place d’une meilleure stratégie thé-rapeutique dans les épilepsies partielles pharmaco-résistantes.

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Documents

La stimulation du nerf vague dans le traitement des épilepsies partielles pharmaco-résistantes