La Thrombolyse de 3 à 4h30post AVC ischémique aigu

par Laurence Normand-Rivest

UMF Jardins-Rousillon

Historique

1995 : NINDS study groupL’administration de rtPA (0,9mg/kg) ad 3h du

début des symptômes améliorait significativement l’issue fonctionnelle à 3 mois chez des patients hautement sélectionnés

Critères d’admissibilité

1. Survenue d’un AVC ischémique, dans les trois heures de l’apparition des symptômes.

2. Présence d’un déficit fonctionnel comme en témoigne l’échelle d’AVC NIH.

3. La tomodensitométrie au moment de référence confirme l’absence d’hémorragie cérébrale.

Critères d’exclusion

1. AVC antérieur ou traumatisme crânien grave dans les trois derniers mois. 2. Chirurgie majeure dans les 14 derniers jours. 3. Antécédents d’hémorragie cérébrale. 4. Pression sanguine systolique >185 mm Hg ou pression sanguine diastolique >110

mm Hg. 5. Symptômes légers ou qui s’estompent rapidement. 6. Symptômes évocateurs de l’hémorragie rachidienne. 7. Saignement gastrointestinal ou urinaire dans les 21 derniers jours. 8. Ponction artérielle dans une zone non compressible dans les sept derniers jours. 9. Crise épileptiforme à l’apparition de l’AVC. 10. Administration d’héparine dans les 48 dernières heures et temps de céphaline

allongé. 11. Temps de céphaline >15 secondes. 12. Numération plaquettaire <100 000 uL. 13. Glycémie sérique <50 mg/dL (2,7 mmol/L) ou >400 mg/dL (22,2 mmol/L). 14. Nécessité d’un traitement énergique pour abaisser la pression sanguine.

Critères ECASS III

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Posologie

rtPA 0,9 mg/kg (maximum de 90 mg) 10 % de la dose en bolus, puis en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes

Exécutée par un médecin spécialisé en neurologie

Après un CT Scan cérébral (exclure hémorragie intracérébrale)

Recommandations

1996 US Food and Drug Administration a approuvé l’usage de rtPA chez ces patients

2000 American Heart Association a mis à jour leurs recommendations à Niveau 1 (définitivement recommandé)

Recommandations2001 Association canadienne des médecins d’urgence 1. Seuls les radiologistes ou neurologues ayant une expertise reconnue en

neuroradiologie devraient interpréter les résultats des tomodensitométries crâniennes utilisés pour déterminer la pertinence d’administrer des thrombolytiques aux victimes d’AVC.

2. Il y a lieu de limiter la thrombolyse aux centres dotés de ressources neurologiques et d’imagerie neurologique appropriées en mesure d’administrer le traitement dans les trois heures suivant l’apparition des symptômes. Les médecins d’urgence oeuvrant dans ces centres devraient identifier les patients admissibles, mettre en marche les interventions à faible risque et obtenir rapidement une tomodensitométrie. Ce ne sont pas eux, par contre, qui prennent la décision d’administrer le thrombolytique. Les neurologues devraient intervenir directement avant l’administration de la thrombolyse.

3. L’administration de thrombolytiques aux victimes d’AVC devrait être limitée au contexte d’un protocole de recherche approuvé ou d’un programme clinique en bonne et due forme. Ces protocoles doivent se conformer aux critères d’admissibilité du NINDS. Toutes les données concernant le respect du protocole et le devenir des patients doivent être colligées dans un registre central canadien afin de surveiller la sécurité et l’efficacité de l’intervention

Recommandations

2002 European Medicines Agency a fait les mêmes recommandations sous conditions :

1) une étude démontrant que l’alteplase pouvait être sécuritaire et efficace dans un contexte à l’extérieur de celui de la recherche : SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study)

2) une étude randomisée où l’alteplase serait administrée au-delà de 3h : ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III)

Controverse

ECASS III (2008) a démontré le bénéfice de la thrombolyse rtPA 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu, alors que les études précédentes n’avaient pas démontré de bénéfice après 3h

Métaanalyse Lansberg 2009

Population

Patients thrombolysés entre 3h et 4h30 post début symptômes AVC ischémique aigu

But de l’étude

Metaanalyse de tous les essais cliniques randomisés (n>100) de patients traités par thombolyse 3h à 4h30 post AVC ischémique aigu

Issues primaires

1) Bonne issue globale

À 90 jours : odds ratio global basé sur 3 échelles

- mRS 0-1- NIHSS 0-1- Barthel index >95

Échelle de Rankin modifiée (mRS)

0 Aucun symptôme. 1 Présence de symptômes sans incapacité notable : apte à

exécuter toutes les tâches et activités habituelles. 2 Légère incapacité : incapable d’exécuter les activités courantes,

mais apte à prendre soin de ses propres affaires sans aide. 3 Incapacité modérée : nécessite de l’aide quoique la marche soit

encore autonome. 4 Incapacité modérément grave : incapable de marcher ou de voir à

l’hygiène personnelle sans aide. 5 Incapacité grave : confiné au lit et incontinent; soins infirmiers

nécessaires en permanence.

NIHSS sur 42

Niveau de conscience Mouvements oculaires Champs visuels Paralysie faciale Motricité MS Motricité MI Ataxie Sensitif Aphasie Dysarthrie Héminégligence

Barthel index sur 100

Alimentation Bain Habillage Soins personnels Anorectal Contrôle sphinctérien vésical Usage des toilettes Transfert du lit au fauteuil Déplacements Escaliers

Issues primaires

2) Bonne issue fonctionnelle

À 90 jours : mRS 0-1

Issues primaires

3) Mortalité à 90 jours

Critères d’exclusion

Études observationnellesÉtudes de moins de 100 patients

Table. Characteristics of the Cohort of Patients Treated With tPA Between 3 to 4.5 Hours in ECASS-1, ECASS-2, ECASS-3, and ATLANTIS

ECASS-1 ECASS-2 ECASS-3 ATLANTIS

n 234 265 821 302

Mean age (SD)

64.7 (11.9) 65.5 (11.0 ) 65.2 (11.6) 65.4 (11.6)

Mean NIHSS score (SD)

15.2 (5.7) 13.5 (5.7) 11.2 (5.8) 13.0 (6.2)

Median NIHSS score

15 13 10 12

Diabetes 15.8% 17.7% 15.7% 21.2%

Median time-to-treatment

3 h 50 3 h 55 3 h 58 4 h 01

Résultats

ECASS I, JAMA, 1995 (n= 234) Hausse non significative du taux de mortalité à 90

jours Pas de différence significative du point de vue de

l’issue globale et fonctionnelle

Limites: Dose supérieure de rtPA (1,1mg/kg) Haux taux d’infraction au protocole (17%)

ECASS II, Lancet, 1998 (n=265)

Réduction significative du taux de mortalité à 90 jours

Réduction absolue de 8,8% (6,9% vs 15,6%)

OR 0,40 IC 95% [0,17;0,90] p=0,03Pas de différence significative du point de vue

de l’issue globale et fonctionnelle

ATLANTIS, JAMA, 1999 (n=302)

Part B : 3-5h, médiane de 4h36 Hausse non significative de 2% du taux d’issue

favorable fonctionnelle Hausse de 5,4% du taux d’hémorragie intracérébrale

symptomatique p<0,001 Hausse non significative de 4% du taux de mortalité

(11% vs 6,9%) p=0,09

ECASS III, NEJM, 2008 (n=821)

821 patients rtPA entre 3h et 4h30 post AVC aigu, médiane 3h59 :

Hausse absolue de 7,2% du taux d’issue favorable fonctionnelle après 90 jours (52,4% vs 45,2%, OR 1,34, IC 95% [1,02 ;1,76], p = 0,04)

Hausse du taux d’hémorragie intracrânienne (27% vs 17,6% p =0,001)

Hausse du taux d’hémorragie intracrânienne symptomatique (2,4% vs 0,2%) p = 0,008

Réduction non significative du taux de mortalité (7,7% vs 8,4% p=0,68)

Résultats

Thrombolyse avec rtPA de 3 à 4h30 a résulté dans une issue globale plus positive que le placebo (OR 1,31, p=0,002)

De plus, un mRS (issue fonctionnelle) plus favorable (OR 1,31, p=0,01) avec un NNT=15

Pas de différence de mortalité à 90 jours (OR 1,04, p=0,83)

Analyse

Echantillon doublé par rapport à ECASS III (de 821 à 1622) pour tx de 3 à 4h30 post AVC

Donc meilleure confiance statistique pour l’issue favorable globale p =0,002

(vs p =0,04)Hausse de 31% de l’odds de l’issue

favorable globale

Analyse

Indice plus fiable et précis pour le pooling de la mortalité = pas de différence

OR=1,04 p=0,83 Résultats des autres études dues à la chance : Hausse non significative de la mortalité ECASS I

et ATLANTIS Réduction non significative de la mortalité

ECASS III Mais Réduction significative de la mortalité

ECASS II

Similitudes

Études randomisées de rtPA pour AVC ischémique aigu

Time to treatment similaires

Divergences

Plus haute dose de rtPA dans ECASS I (1,1 mg/kg vs 0,9 mg/kg) a pu contribué à la hausse d’hémorragie intracrânienne symptomatique, donc à la hausse de mortalité

Métaanalyse excluant ECASS I

Issue favorable globale inchangée

OR= 1,27 p = 0,01Issue favorable fonctionnelle inchangée

OR = 1,28 p = 0,03Réduction du OR de la mortalité de 1,05 à

1,87 non significative

Divergences

ECASS III a exclu les patients qui avaient la combinaison d’un AVC antérieur et Db2

mais pas d’amélioration de l’efficacité de la rtPA car ECASS I et II ont des OR légèrement

meilleurs que ECASS III pour l’issue globale favorable

et ATLANTIS seulement a un OR inférieur à ECASS III pour l’issue globale favorable

Conclusion

La thrombolyse de 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu est bénéfique : elle hausse les issues favorables et ne change pas la mortalité.

En pratique

Données du Réseau canadien contre les événements cérébrovasculaires (2008-2009)

51% des hôpitaux offraient rtPA (151/295 hôpitaux)

Ils ont admis 70% des AVC ischémiques11,8% d’entre eux ont été trombolysés

En pratique

La grande majorité des patients ont été thrombolysés avant 4h30

Délai porte-à-aiguille médian : 72 minTaux de complication comparable à la

littérature

Ouverture : délai traitement

The Lancet, volume 375, Issue 9727, Pages 1695 - 1703, 15 May 2010

  Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:

an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials

  Prof Kennedy R Lees, Erich Bluhmki PhD, Prof Rüdiger von Kummer MD, Prof Thomas G Brott MD, Prof Danilo Toni MD, Prof James C Grotta MD, Prof Gregory W Albers MD, Prof Markku Kaste MD, John R Marler MD, Scott A Hamilton PhD, Prof Barbara C Tilley PhD, Prof Stephen M Davis, Prof Geoffrey A Donnan, Prof Werner Hacke MD, for the ECASS, ATLANTIS, NINDS and EPITHET rt-PA Study Group Investigators

Issue globale favorable mRS 0-1

Traiter le plus tôt possible!

Médiagraphie

LANSBERG, M. G. et al. Efficacity and Safety of Tissue Plasminogen Activator 3 to 4,5 Hours After Acute Ischemic Stroke: A Metaanalysis, Stroke 2009, 40:2438-2441

CARPENTER, C. R. et al. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke Beyond Three Hours, J Emerg Med, Vol. 40, no. 1, p. 82-92, 2011

CRONIN, C. A., Intravenous Tissue Plasminogen Activator for Stroke: A Review of the ECASS III Results in Relation to Prior Clinical Trials, J Emerg Med, Vol. 38, No. 1, p. 99-105, 2010

LEES, K. R. et al, Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials, Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials

HACKE, W. et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke, ECASS III, N Engl J Med 2008;359:1317-29.

OCCETS, L’activateur tissulaire recombinant de la plasminogène dans l’accident vasculaire cérébral aigu, No. 38, novembre 2004

Réseau canadien contre les accidents cérébrovasculaires, La qualité des soins de l’AVC au Canada, http://www.canadianstrokenetwork.ca/index., [en ligne], 11 septembre 2011.

SITS MOST Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study, The Internet Stroke Centre, http://www.strokecenter.org/trials/TrialDetail.aspx?tid=296 [en ligne], 11 sept 2011.