50
Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

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Page 1: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Le traitement antirétroviral

Pascale Leclercq CHU Grenoble

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Evolution des incidences des nouveaux cas

de SIDA et de décès

*Données corrigées du délai de déclaration

0

50

100

150

200

250

1994 1995-s1

1995-s2 1996-

1997-s1 1997-

1998-s2

1999-s1

1999-s2

2000-s1*

2000-s2* 2001

Inci

den

ce p

our

1000

Per

son

nes-

anné

es

SIDA

DECES

Page 3: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Inhibiteurs de fusion

Inhibiteurs de fusion

Inhibiteurs de la transcriptase

inverse

Inhibiteurs de la transcriptase

inverse

Nucléosidiques

Non nucléosidiques

Nucléotidiques

Inhibiteurs de la protéase

Inhibiteurs de la protéase

Inhibiteurs de l ’intégrase

Inhibiteurs de l ’intégrase

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ARV disponiblesInhibiteurs de la transcriptase inverse

Analogues nucléosidiquesRétrovir®, Epivir®, Videx®, Zerit®, Ziagen® Emtriva®,

Analogues non nucléosidiquesViramune®, Sustiva®

Analogue NucléotidiqueViread®

Inhibiteurs de la protéaseNorvir®, Crixivan®, Viracept®, Invirase® / Fortovase®

Kaletra® Telzir ® Reyataz ® Aptivus®

Inhibiteurs de fusion : Fuzéon

Dans le pipeline : Darunavir, TMC125, anti-intégrases,

antiCCR5

Page 5: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Indications du traitement antirétroviral

• Les patients symptomatiques• Chez les patients asymptomatiques :

- selon le chiffre de CD4 et la pente de décroissance- actuellement valeur retenue de 200 CD4 (%<15)- attention à partir de 350 CD4 (%<20)- plus de critère direct de charge virale

• les cas particuliers- la transmission mère / enfant- la primo-infection- la prophylaxie post-exposition

Page 6: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Indications du traitement antirétroviral

• Les patients symptomatiques : toute PV VIH présentant

- une infection opportuniste- un syndrome de cachexie lié au VIH- une atteinte encéphalitique- un sarcome de Kaposi- des infections opportunistes mineures répétées

Page 7: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Quel traitement antirétroviral ?

• chez le naïf- le premier traitement est celui qui « marchera » le mieux

et le plus longtemps

• Ne pas « gâcher » cette première ligne pour des raisons d’observance : les résistances acquises resteront toute la vie (archivage)

• Comprendre pourquoi le patient-Prendra bien son traitement : qu’est-ce qu’il a compris, comment voit-il son avenir-Ne prendra pas bien son traitement : comment voit-il son avenir, comment peut-il prendre son traitement

Page 8: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Quel traitement antirétroviral ?

• critères virologiques :- Puissance- acquisition de résistances

• critères pharmacologiques- IP boostées- durée de vie et donc nombre de prises par jour : le « once a day » est plus confortable mais l’oubli est plus grave

• critères de tolérance- Tolérance immédiate- tolérance au long cours- la grossesse- la co-infection virus hépatites

Page 9: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Quel traitement antirétroviral ?

• Les associations possibles- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT- avec arguments : 3 INRT, 2 IP, 1 IP + 1 INNRT

• Les molécules- on évite d4T + ddI, ddI +TDF- on ne fait pas association d4T + AZT, 3TC + FTC,

2INNRT- on ne fait pas ddI + 3TC + TDF, ABC + 3TC + TDF

• En situation d’échec, analyse de l’échec avant d’agir

Page 10: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Options à préférer

2 INZDVou

TDF + 3TC/FTC

ouABC

1 INNEFV+

1 IP/r

Fos-APV/rou

LPV/rou

SQV/r

ou

Alternatives

• 2 IN + NVP• 2 IN + IDV/r ou ATV/r

• ZDV + 3TC+ABC

Quel traitement antirétroviral initier ?

Recommandations françaises du groupe d’experts 2004

Groupe d’experts « Prise en charge des personnes infectées par le VIH » sous la présidence du Pr Yeni - 2006

Page 11: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Quel traitement antirétroviral ?

• Ca dépend !!!!!!!!!!!!!!!!!- de la ligne : naïf, échappement de 1°, 2° ou X° ligne,

toxicité « spécifique » (ex : abacavir) ou « croisée » (ex : neuropathie)

- de la situation clinique (SIDA ou non) et viro-immunologique(CD4 < 200, Charge virale très haute) : attention à la puissance !

- des résistances virologiques acquises (histoire thérapeutique,génotypage)

- de la tolérance et des difficultés d’observance présuméesex : colopathe, risque cardio-vasculaire, ATCD hépatiques, mode de vie

Page 12: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Quel traitement antirétroviral ?

• Les associations préférées chez le naïf- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT

• Les molécules- on évite association d4T + ddI, ddI + TDF- on ne fait pas association d4T + AZT, 2INNRT

• En situation d’échec :- analyse de l’échec avant d’agir (résistances, toxicité,

observance- association IP, nouvelle famille…

Page 13: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Quel traitement antirétroviral ?

• On estime ces différents schémas globalement équivalents en terme d’efficacitéLes nuances

- on ne sélectionne pas les mêmes mutations- le « backbone » d’INRT prend plus d’importance

dans un schéma comportant 1 INNRT (prévention mutation)

• La toxicité - toxicité « générale » : nuances d’intensité- toxicité spécifique de chaque molécule

• L’observance- contrainte de la nécessité d’un traitement- contraintes spécifiques à chaque molécule

Page 14: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Actualités thérapeutiques

Ce qui est acquis………dans les pays riches

• On a des antirétroviraux puissants- effet viral- contrôle de la morbi-mortalité

• La durée d’exposition aux traitements sera responsable d’effets indésirables

• La durée d’efficacité dépend de l’acquisition de résistances qui sont le plus souvent croisées

• La durée d’efficacité dépend des possibilités d’observance au long cours des patients

Page 15: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

• Quand traiter ?- on recherche un bénéfice clinique- on ne sait pas éradiquer le VIH - on ne connaît pas les conséquences à long terme

• Comment traiter ?- intransigeant sur l’efficacité : indétectabilité- « patient » dans le choix de l’association- toujours penser aux lignes suivantes- éviter le « piège » de la simplification

• Quand arrêter ?- échec :…………..réfléchir !!!- intolérance- switcher : si échec attention aux résistances

croisées et tout changer ; si intolérance, plus facile

Page 16: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Echec du traitement antirétroviral

• Echec clinique: - Infections opportunistes (majeures ou mineures)- Pathologie tumorale- Evènements indésirables sévères- question du syndrome de reconstitution immune

• Echec immunologique:

- Pas de remontée des CD4 à 6 mois

- ou CD4 restant < 200 /mm3

• Echec virologique:

- CV indétectable redevenant détectable

- Absence d’indétectabilité après 6 mois d’un premier

traitement

Page 17: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Echec du traitement antirétroviral

En général, c’est l’échec virologique qui domine le tableau :- multiplication virale malgré le traitement- pas assez de produits dans l’organisme

observance, absorption, pharmacologie, concentrations cellulaires

- produits pas assez puissantsla résistance du virus n’est pas un mécanisme OUI/NONcompétition sur la cible ?

• Concept du couple pharmaco/viro tenant compte à la fois

des concentrations mais aussi du profil de résistance de la

souche virale majoritaire

Page 18: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Une des causes de l’échec du ttt =

résistance du VIH aux antirétroviraux

• Liée à des mutations au niveau des gènes codant

pour la transcriptase inverse (RT) et la protéase

modifications de ces enzymes qui deviennent

insensibles aux antirétroviraux concernés

• Ex: T215Y/F (R à l ’AZT) = codon 215 du gène de la RT

Thréonine T (ACC) remplacée par Tyrosine Y (TAC) ou

Phénylalanine F (TTC)

Page 19: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

• Les mutations

– apparaissent au hasard

– surviennent en dehors de tout traitement antirétroviral

– sont dues aux erreurs qu’effectue la transcriptase inverse

(RT) en transcrivant l’ARN en ADN

Nombre de virus produits par cellule infectée : 10 2

Nombre de virus produits par jour : 10 9

Probabilité de mutation sur un codon donné /cycle : 0.3 x 10-5

Probabilité de double mutation : 10 -11

Résistance du VIH aux antirétroviraux

Page 20: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Résistance du VIH aux antirétroviraux

MauvaiseMauvaise PosologiePosologie Interactions Interactions Malabsorption Malabsorptionobservance observance insuffisanteinsuffisante pharmaco- pharmaco-

cinétiquescinétiques

Réplication en présence de drogueRéplication en présence de drogue

Sélection des variants mutés (104 - 105 /j)

“Résistance”

Page 21: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

CECE5050

Fenêtre de réplication

Inhibition

virale

Inhibition

virale

ToxicitéToxicité

CCrésiduellerésiduelle

Con

cen

trati

on d

’an

tiré

trovir

al

Con

cen

trati

on d

’an

tiré

trovir

al

Inhibition Virale

Concentration d’ARV et sélection de souches résistantes

Page 22: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Optimisation de l’effet antirétroviral d’un IP paradjonction du RTV comme “ booster ”

IC90

IC50

DoseDose

CrésCrés

Réplication possible

Temps

[C]

Gain IP seul

IP+RTV

Page 23: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Sélection des mutations de résistance

soit une seule mutation nécessaire pour niveau Sélection rapide élevé de résistance

(INN)Mutations de réplication viralerésistance malgré le traitement

soit plusieurs mutations Sélection + lente nécessaires

(IN et IP)

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Profil de résistance

• Evalué par des algorithmes :

- corrélation entre profil de mutations avant mise soustraitement et effet de ce traitement

- exercice difficile, résultat non univoque

- l’effet du traitement « testé » dépend non seulement de la molécule, mais aussi de l’histoire thérapeutique, de la charge virale, des molécules associées, de l’exposition réelle aux produits, de la connaissance de la molécule.

- c’est pour les INRT que c’est le plus difficile

Page 25: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

• R par augmentation de élimination de INRT (pyrophosphorolyse)- ex mutation 215- induit des R large spectre- fitness non modifiée- modification thérapeutique difficile

• R par diminution de incorporation- ex mutation 184- R unique- fitness diminuée- modification thérapeutique facile

• Compétition entre les Résistances- K65R sélectionnée par le ténofovir et T215Y se protègent

mutuellement (les 2 chez moins de 1% des patients)

Profil de résistance

Page 26: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Zidovudine (AZT)

Mutations Réduction de Sensibilité(génotype) (phénotype)

215 16 X

41 4 X

215 + 41 60 X

215 + 67+ 70 31 X

215 + 67+ 70 + 41 179 X

215 + 67+ 70 + 219 166 X

Page 27: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

La tolérance précoce

Les plus fréquents - digestifs : nausées et surtout selles liquides- neuropsychiques : impact de la prise d ’un traitement

et effets propres de l ’efavirenz

Les plus redoutés par les médecins- cutanés avec les INNTI et l ’abacavir- hépatiques avec les INNTI

Conséquences - sur le vécu du traitement - et au pire sur l ’observance- les évoquer avant le début du traitement (relativiser les

avantages et les inconvénients potentiels du traitement)

Page 28: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

La tolérance à long termeLa lipodystrophie

- aspect : conséquences sur observance, sur qualité de vie- métaboliques : insulino-résistance

hypertriglycéridémie stéatose

Les troubles métaboliques- insulino-résistance - dyslipémie- stéatose- risque cardio-vasculaire (micro et macro angiopathie)

La toxicité mitochondriale- toxicité d’organes- acidose lactique- NASH- lipoatrophie, fatigue…

Page 29: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Lipoatrophie du visage

Obésité tronculaire

Lipoatrophie des membres

“Bosse de bison”

Carr A & coll. NEJM 1998

Page 30: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

La lipodystrophie

Les INRT sont en grande partie responsables de la lipoatrophie d4T et AZT sont plus toxiques et d4T beaucoup plus que AZT

L’association IP et INRT favorisent la lipo-atrophie et la lipo-hypertrophie

In vitro, l’efavirenz induit aussi des anomalies du tissu adipeux

La lipodystrophie existe chez l’homme, la femme et les enfants

Page 31: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

La toxicité mitochondriale

INRT inhibent la DNA polymérase virale…mais aussi la DNA polymérase mitochondriale…d’où une dysfonction mitochondriale

Hiérarchie d’effets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisationddC > d4T, ddI > AZT > 3TC, FTC, Abacavir, Tenofovir

Page 32: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Signes cliniques d’atteinte mitochondriale

*Association illégitime de symptômes*Neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, myopathie, cardiomyopathie, pancréatite

*Tableau d’acidose lactique (défaillance multi-viscérale) Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement, cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, sexuelle

*La lipo-atrophie, l’ostéonécrose ? *La stéatose hépatique

*Le problème des nouveaux-nés exposés in utero

Page 33: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

NASH et mitochondries

•Accumulation d’acides gras libres dans le foie stéatose

- soit inhibition de la b-oxydation- soit afflux AGL

•Si augmentation des ROS dans le même temps stéato-hépatite

- peroxydation lipidique = fibrose- apoptose- cytokines = nécrose

•Quand altération mitochondriale- inhibition de la b-oxydation- augmentation des ROS

Page 34: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Relations observance - effets indésirables

Les critères classiques d’observance :- le jeune âge- la consommation d ’alcool- les difficultés sociales- la dépression

L’impact du traitement :

- les EI ressentis lors premières semaines le risque de non-observance à 4 mois (de 13 % par EI)

- pour les patients observants au début, la lipodystrophieest le principal EI responsable de rupture d ’observance

Page 35: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

les sujets sont classés en 3 catégories

« hauts, moyens, bas » correspondant à

100%, 80-99,9%, <80% des cps pris/prescrits durant les 4 derniers Jours

Les sujets « hauts » sont déclassés en « moyen » si : ils ont oubliés la prise du WE

ou ils ont pris la prise en une seule fois

ou interrompu

ou suivi le traitement partiellement

ou oubli ou décalage plusieurs fois

L’observance dans la cohorte APROCO Bruno Spire

Page 36: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Observance et succès virologique

40

50

60

70

% C

V

ind

éte

cta

ble

Bas Moyen Haut

40

50

60

70

% C

V

ind

éte

cta

ble

Bas Moyen Haut

M4

M20M12

p=0.03

p<0.001

57

69

61

41

69

59

N=808

N=523

Page 37: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Mortalité et infection par le VIH

• Enquête Mortalité 2000 / 2005 : 185 services (60 000 patients suivis) • Environ 1000 décès recensés• Cause du décès :

• SIDA : 47 % / 37 % (place du LMNH)• KC non classant SIDA : 11 % / 17 %• Hépatites C et B : 10.5 % / 13 %• Cardio-vasculaire : 7 % / 9 %• Infections bactériennes : 6 % / 5 %• Suicide : 4 % / 5 %

• Pour 18 % des décès liés au SIDA, le diagnostic de séropositivité remontait à moins de 6 mois (migrants)

Page 38: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Quelle stratégie ?Quelle stratégie ?

Ne pas traiter trop tôt les patientsNe pas traiter trop tôt les patients Choix du traitement initial… peu de patientsChoix du traitement initial… peu de patients : :

• facteurs de risque du patientfacteurs de risque du patient• ce que le patient pense du traitementce que le patient pense du traitement

• En cas d’intolérance sous traitement- switch dans la même famille- switch vers autres familles- ne jamais sacrifier efficacité- ne pas croire au schéma idéal- penser aux « lignes » suivantes

Page 39: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Interruptions thérapeutiques programmées

A la phase chronique de l’infection :

- pas de bénéfice immunologique !!- risque de transmission- risque de syndrome viral aigu- avantage sur qualité de vie ?- avantage sur tolérance à long terme ?- avantage économique

Quelle stratégie ?

- séquentiels : non- traitement guidé par les CD4- sûrement pas en routine- attention à la pharmaco des produits

Page 40: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Résistances et Interruptions Thérapeutiques Programmées

• Arrêt total du traitement antirétroviral Arrêt total du traitement antirétroviral

---> disparition progressive des mutations de ---> disparition progressive des mutations de

résistance <--> réémergence de la souche sauvage plus « fit ».résistance <--> réémergence de la souche sauvage plus « fit ».

• ArchivageArchivage de ces mutations de ces mutations que l’on peut retrouver avecque l’on peut retrouver avec

techniques plus sensiblestechniques plus sensibles

• Attention dangerAttention danger : les antirétroviraux doivent : les antirétroviraux doivent

disparaître en même temps de l’organisme… sinondisparaître en même temps de l’organisme… sinon

apparition de nouvelles résistancesapparition de nouvelles résistances

Page 41: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Drug Conservation (DC)

Arrêt des ARV jusqu'àCD4 < 250/mm3 ; puis reprise

des ARV jusqu'à CD4 > 350/mm3

Virologic Suppression (VS)

Utilisation des ARV pour maintenir la CV le plus bas possible en permanence

Patients avec CD4 > 350/mm3 Patients avec CD4 > 350/mm3

n = 3 000 n = 3 000

Durée prévue de suivi : 7-8 ans

• Critère de jugement principal : progression clinique ou décès

• Analyse en ITT

SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4

SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4

El-Sadr W., CROI 2006, Abs. 106

Page 42: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Time to Disease Progression or DeathConfirmed events through 10 December 2005

Page 43: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

SMART: Opportunistic disease or death by latest CD4+ cell count

0

2

4

6

8

10

12

Inci

den

ce (

/100

PY

)

<250 250-349 350-499 500+Latest CD4+ count (cells/µL)

DC VS

# of events: 31 7 31 6 29 7 29 27 # of PY’s: 305 64 838 201 1225 821 1227 2592

**

*p<0.05 (DC/VS)

Page 44: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

THERAPEUTIQUE

• Particularités chez les co-infectés?– Tolérance moins bonne

• Neuro-psychique• Fatigue et amaigrissement• Anémie et leucopénie

– Efficacité moins bonne• Surtout sur les « mauvais génotypes » (1-4)

– Traiter fort ! En accompagnant ++ le patient– Si obligé de faire de front les 2 traitements

• Éviter d4T ou ddI + ribavirine

Page 45: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Influence de HAART sur la mortalité hépatiqueInfluence de HAART sur la mortalité hépatique

Qurishi N, et al. Lancet 2003

Mortalité globaleMortalité globale

Suivi [jours]

20000

Pat

ien

ts e

n v

ie (

%)

1,1

,9

,7

,5

,3

P<0.0001

HAART

ART

non traités6000 6000500040003000200010000

1,1

,9

,7

,5

,3

Mortalité hépatiqueMortalité hépatique

P<0.018

HAART ARTnon traités

Suivi (jours)P

atie

nts

en

vie

(%

)

Page 46: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

THERAPEUTIQUE VHC-VIH

• Nécessité d’une démarche diagnostique clinique, sérologique, et virologique pour tout patient

• Documentation histologique (PBH, test biologique) souhaitable - mesures associées (alcool)

• Importance du « timing » thérapeutique anti VIH VHC– immunodéprimé sévère ==> ttt antirétroviral +++ (attention aux

médicaments hépatotoxiques)– non immunodéprimé ==> ttt anti-VHC +++– déjà traité antirétroviral ==> arrêt ttt antirétroviral + ? ttt concomittant?

• Anti-VHC = bithérapie IFN PEG + ribavirine 1 an• VPN de la réponse virologique à 12 semaines

Page 47: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Patients infectés par le VHC et ou non par le VIH

Page 48: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

Co-infection VIH-VHB

• 3TC/FTC et ténofovir sont actifs à la fois sur le VIH et sur le VHB

• Si indication ttt anti-VHB et pas anti-VIH : ne pas

utiliser ces molécules ; choisir entécavir, adéfovir …

• Si indication à la fois pour VIH et VHB : mettre

3TC/FTC et ténofovir

Page 49: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

La transmission mère-enfant

• Une mère séropositive transmet le virus à son bébé dans 30 % des cas !

• Transmission au moment de l’accouchement

• Transmission par le lait maternel

• En France, on traite la mère pendant le dernier trimestre, le

bébé pendant 1.5 mois, on fait une césarienne et on interdit

l’allaitement : Moins de 1% des enfants sont infectés

• En Afrique… 15 millions de femmes peuvent infecter leurs

bébés

Page 50: Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

La transmission mère-enfant

• Objectif : charge virale indétectable lors accouchement

• Si mère déjà traitée :poursuivre traitement (sauf si

efavirenz)

• Dépister !!!!

• Expliquer

•Pour les couples séro-différents

• homme +, femme - : PMA après lavage de sperme

• homme -, femme + : auto-insémination