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Le transporteur de glucose GLUT1 se dévoile

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Page 1: Le transporteur de glucose GLUT1 se dévoile

Médecine des maladies Métaboliques - Juillet 2014 - Vol. 8 - N°4

438 Quoi de neuf ?Brèves

que certains épisodes sévères étant asymptomatiques, il est essentiel de les prévenir par une personnalisation dans le choix des traitements.

F.A.

Stahn A, Pistrosch F, Ganz X, et al. Relationship between hypoglycemic episodes and ventricular arrhythmias in patients with type 2 diabetes and cardiovascular diseases: silent hypoglycemias and silent arrhythmias. Diabetes Care 2014;37:516-20.

Diabète de type 1 humain : quels mécanismes exactement ?

Le diabète de type 1 (DT1) est une pathologie auto-immune complexe dont la traduction biologique est la présence d’auto-anticorps circulants. Le modèle de diabète auto-immun murin, la souris NOD (pour non obese diabetic mice), ne récapitule pas exactement toutes les caractéristiques de la pathologie humaine, et pourrait également différer de la pathologie humaine sur le plan des mécanismes en jeu.Dans un article récent, Marc Donath pose la question de l’auto-immunité du DT1, et rappelle que des données his-tologiques pancréatiques chez l’homme sont rares (obtenues chez 200 patients environ) et que celles-ci ne montrent pas d’insulite majeure (y compris si l’on est proche du diagnostic de diabète). De plus, lorsqu’elle existe, l’insulite est majoritairement en périphérie de l’îlot plutôt que dans l’îlot, ce qui est très dif-férent de la souris NOD qui présente une insulite majeure bien documentée. La faible intensité de l’insulite chez l’homme contraste avec la carence insulinique majeure.Marc Donath rappelle également les enseignements de l’essai mené avec la ciclosporine, qui n’a malheureusement pas permis de restaurer de manière significative l’insulino-indépendance chez une majorité de patients. Dans les cas observés de rémission transitoire, il n’y avait pas de concordance entre le taux d’anticorps circulants et le taux de C-peptide. Ces éléments pourraient suggérer que l’apparition des anticorps n’est qu’une conséquence de la patho-logie, plutôt qu’un facteur initiateur. Les

échecs successifs des essais cliniques d’immunothérapie lors du diagnostic de DT1 pourraient également suggérer que l’auto-immunité n’est pas au coeur de la pathologie. Ces échecs successifs contrastent avec les succès de l’immu-nothérapie dans d’autres pathologies auto-immunes. L’existence de facteurs HLA de susceptibilité n’est pas non plus synonyme d’auto-immunité, puisque la région chromosomique codant pour le HLA contient des centaines de gènes susceptibles d’altérer l’insulinosécrétion par des mécanismes encore inconnus. Se pourrait-il alors que la présence d’an-ticorps au cours du DT1 ne soit que la conséquence de facteurs toxiques (en particulier de l’hyperglycémie massive au moment du diagnostic) capables d’entraîner la destruction des cellules pancréatiques ? La présence pos-sible d’anticorps au cours du diabète MODY (pour Maturity-Onset Diabetes of the Young) et du diabète de type 2 suggère également cette possibilité environnementale.Ainsi, Marc Donath suggère d’ouvrir le champ des recherches sur le DT1 vers d’autres pistes que l’auto-immunité.

F.A.

Donath MY, Hess C, Palmer E. What is the role of autoimmunity in type 1 diabetes? A clinical per-spective. Diabetologia 2014;57:653-5.

Risques cardio-métaboliques

Le transporteur de glucose GLUT1 se dévoile

Le transporteur de glucose GLUT1, codé par le gène SLC2A1, est ubiquitaire et permet une diffusion facilitée du glu-cose sanguin vers les cellules. GLUT1 a un rôle important dans l’approvision-nement basal des cellules en glucose et son absence (maladie de De VIVO) s’accompagne de crises comitiales précoces, d’une microcéphalie et d’un retard intellectuel. À l’inverse, la plupart des cellules tumorales sur-expriment GLUT1 pour couvrir leurs besoins éner-gétiques importants. Malgré des efforts incessants, la structure de GLUT1 n’était pas encore connue.

Pour la première fois, Dong Deng et al. proposent un modèle de GLUT1 obtenu par cristallographie. Connaître la struc-ture de ce transporteur peut s’avérer intéressant pour mieux comprendre certaines pathologies métaboliques, ou pour développer des nouveaux composés pharmacologiques à visée métabolique.GLUT1 a une structure composée de 12 domaines transmembranaires, une extrémité C-terminale et une extrémité N-terminale intracellulaires. Ces deux extrémités sont reliées par cinq ponts disulfures. GLUT1 a été cristallisé en présence de n-nonyl-β-d-glucopyranoside, un substrat de GLUT1, qui a permis de repérer la cavité empruntée par les oses pour traverser les membranes cellulaires. Les auteurs ont ensuite reporté sur leur modèle les mutations connues du gène GLUT1 responsables du syndrome de De VIVO, et montrent que la plupart de ces mutations impliquent des acides aminés polaires (ou hydrophiles). Ces mutations altèrent sans doute la fonc-tionnalité de GLUT1 plutôt que sa structure, car la polarité globale dans la cavité de GLUT1 est importante pour la diffusion des oses. Les auteurs pro-posent une modélisation de la diffusion d’un ose à travers GLUT1, détaillée dans l’article.

F.A.

Deng D, Xu C, Sun P, et al. Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1. Nature 2014;510:121-5.

Bien choisir son tissu adipeux !

On sait que la distribution abdominale de l’excès de poids augmente les risques cardio-métaboliques. Même si toutes les étapes ne sont pas connues, l’accroisse-ment du tissu adipeux viscéral reste une clé du développement de ces risques, ce qui est reflété par le tour de taille. À l’inverse, le tissu adipeux sous-cutané est considéré comme protecteur sur le plan cardio-métabolique.Kyriakoula Marinou et al. se sont inté-ressés au tissu adipeux sous-cutané abdominal, à son développement