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  • L'épidémiologie en appui de la compréhension des risques pour les professionnels. Applications pour la toxicité chronique (Etude Agrican) Pierre Lebailly Inserm UMR1086, Caen
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quel risque en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • D é finitions Epid é mieEpid é mie Nombre inhabituel de cas dans une population donn é e à un moment donn é Pas exclusivement infectieux Epid é miologieEpid é miologie « Etude de la distribution des d é terminants (âge, habitudes de vie, sexe … ) des probl è mes de sant é dans les populations humaines et application de cette é tude à la pr é vention des probl è mes de sant é »
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  • Etiologique/analytique Epidémiologie d’observation Descriptive (registres...) Epidémiologie expérimentale (« exposition » contrôlée par l’investigateur) « Malades » (essais thérapeutiques) « Population générale » Intervention en santé publique: dépistage, prévention...) Enquêtes épidémiologiques
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  • Exposé au facteur de risque suspecté Non-exposé au facteur de risque Malade de la maladie d’intérêt 6 Témoins (2 sur 6 sont exposés) appariés sur les cas… « Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4 3 Cas (2 sur 3 sont exposés) Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ? (Enquêtes dites rétrospectives)
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  • 4 Facteur de risque ? Risque = 4 1 Facteur de risque ! Risque = 4 1 4 Facteur protecteur ! Risque = 0,8 1 0,8 0,9 0,7 Interprétation de la valeur du « risque » 9 0,8 7 2
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  • Interprétation de la valeur du « risque » RisqueInterprétation Non différent de 1Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné > 1 IC95% > 1 L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque < 1 IC95% < 1 L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur
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  • Suivi des 9 sujets restant dont 5 exposés Qui devient malade ? Quid de l’exposition ? Exposé Non-exposéMalade Inclusion : 12 sujets Qui est malade ? Exclusion des 3 malades Qui est exposé ? Enquêtes étiologiques de type cohorte (ex: AGRICAN) ? 5 nouveaux malades sur la période de suivi (4 chez les exposés et 1 chez les non exposés) Risque=(4/5) / (1/4) = 3,2
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  • Validit é et manque de pr é cision Précis Biaisé Non précis Non biaisé Précis Non biaisé Non Précis Biaisé
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  • Notion de biais Etapes de survenue –S é lection des sujets : biais de s é lection –Collecte de l'information : biais de classement –Analyse des donn é es : biais de confusion Un exemple ?
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  • Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ? Exemple « basique » : Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74 Rôle du tabac dans la mortalité féminine ? Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion Le tabac est un facteur protecteur !? FumeusesNon Fumeuses Décédées139230 Vivantes443502 Total582732 Risque de décès24%31% Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!!
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  • Risque/Classe d’âge FumeusesNon Fumeuses RRRisque% totalRisque% total 18-24 ans 2,20,049%0,028% 25-34 ans 1,30,0421%0,0321% 35-44 ans 2,20,1319%0,0617% 45-54 ans 1,40,2122%0,1511% 55-64 ans 1,30,4420%0,3317% 65-74 ans 1,10,887%0,7818%  75 ans 1,2 1,22%1,009% Total0,24100%0,31100% 74% 91% Prise en compte de la structure d’âge ?
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  • Risque/Classe d’âge FumeusesNon Fumeuses RRRisque% totalRisque% total 18-24 ans 2,20,049%0,028% 25-34 ans 1,30,0421%0,0321% 35-44 ans 2,20,1319%0,0617% 45-54 ans 1,40,2122%0,1511% 55-64 ans 1,30,4420%0,3317% 65-74 ans 1,10,887%0,7818%  75 ans 1,2 1,22%1,009% Total0,24100%0,31100% L’âge était un facteur de confusion du lien entre tabagisme et décès
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  • Avantages/inconvénients des études cas-témoins et de cohorte Cas-témoinsCohortes Evènements de santé rares ?  Expositions rares ?  Plus d’une exposition ?  Plus d’un évènement de santé ?  Définition du statut malade/non-malade ? (prospective)  (historique) Définition du statut exposé/non-exposé ?  (mémoire) Sources de données existantes ?  (historique)
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  • (d ’ apr è s Sir AB Hill (1897-1991)) - Force de l’association Pas de règle absolue (pas une check list !!!) et pas de critère statistique de causalité ! - La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible - Arguments expérimentaux ; - Spécificité ; - Temporalité ; - Relation dose-effet (gradient biologique) ; - Plausibilité biologique ; - Cohérence avec les connaissances actuelles ; …
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  • Petite histoire du lien entre cancer des poumons et tabagisme (Richard Doll, 1912-2005) Dès années 30 : début épidémie de cancers bronchopulmonaires Scepticisme car cause inconnue : tabac ? pollution automobile ? chauffages ? bitumes ?
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  • Taux de mortalité par cancers pulmonaires Consommation de tabac ANNEES
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  • Petite histoire du lien entre cancer des poumons et tabagisme -1 ère enquête « cas-témoins » hospitalière de 1948-52 (Doll et Hill, 1950) « appariement » sur âge et sexe, contrôle de biais de classement Tabac est le plus fort « facteur de risque »
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  • Cohérence du déclaratif sur le tabagisme !? Deuxième « interrogatoire » sur le tabagisme Premier Interrog. Sur tabagisme
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  • -Enquête de cohorte prospective sur  35 000 médecins (initiée en 1951)
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  • Mortalité Par cancer pulmonaire Mortalité Toutes causes
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  • Suivi de la cohorte de 1951 à 2001 BMJ 2004
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quel risque en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • Hommes (N=274.600) Femmes (N=264.483) Total : Cancers : 158.848 décès / Mal Cardio. : 142.456 décès Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2010) N = 539.083 décès, Maladies cardiovasculaires 30,2% Tumeurs 26,3% ; Causes externes 5,9% Maladies respiratoires 5,9% Mal définis 9,6% Maladies système nerveux 7,7% Autres 14,4% Autres 13,5% Maladies cardiovasculaires 24,7% Tumeurs 34,6% Causes externes 8,4% Maladies respiratoires 6,4% Mal définis 7,7% Maladies système nerveux 4,7%
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  • Registres des cancers en France (en 2012) Spécialisés (n=11) Généraux (n=12) En faisabilité (n=2) + Registres Nationaux (enfants, n=2) 25 registres des cancers  20% population 1982 1986 1997 1994 2001 1978 1975 1988 1978 1979 1982
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  • L’augmentation du nombre de cas de cancers en France ? 1980 Proj. 2011 Augmentation ? Hommes97.000207.000+113% Femmes73.000158.500+117% Ensemble170.000365.500+115% Source : réseau FRANCIM Augmentation de la population (20%) +11 Millions (+0,4%/an) Vieillissement (25%) + 8 ans (+ 3m/an) Progrès du diagnostic et du dépistage Progrès du diagnostic et du dépistage « Vrai » augmentation du risque « Vrai » augmentation du risque
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  • Hommes Fumeurs Part des facteurs inconnus : 46% Tabac 37% Inconnu 46% Alcool 9% Pollution0,1% Profession 4% 3% Manque activitéphysique Infections 0,4% UV 0,5% Obésité 1% Etat des connaissances sur les facteurs de risque de cancers Bonne (>80%) Moyenne (30-80%)Pauvre (
  • Facteurs de risque « agricoles » Pesticides Insecticides Fongicides Herbicides Rodenticides >90 familles >900 matières actives >9000 produits Essence, fuel, produits solvants, biocides … Poussières organiques et inorganiques Zoonoses Virus, bactéries Emissions polluants/tracteur, … Ultra Violets
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  • Pesticides et risques de cancer? Produits chimiques naturels ou de synthèse > 100 familles > 1.000 matières actives > 10.000 spéc. commerciales Sources d’exposition ? - Professionnelle (Agriculture, fabrication…) - Alimentaire (fruits, légumes, eau…) - Environnementale (agriculture, lutte antivectorielle…) - Domestique (jardin, fourmis, moustiques, cafards…) - Médicaments Pour l’homme : anti-poux, antimycoses… Pour les animaux : antitiques, antipuces… - Traitement du bois (charpente, fenêtres) …
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  • Vente de pesticides pour l’agriculture - 2011 Marché Mondial : 44 Milliards $ (30 en 2006…) France :  1,9 Milliards € (5 ème pays) Depuis 2009 :  60.000 tonnes/an DDT > 5.000 Tonnes/an
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  • - Baldi et al. : 1998 (cerveau) Historique cancers & agriculture(pesticides) -Amboise et al. : (2005)...AGRICAN Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins… …NIH (NCI) & EPA  Agricultural Health Study (AHS) - Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs) French epidemiological studies on Cancers & pesticides? - Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963) - Benhammou et al., 1988 (Poumons) - Daurès et al. : 1991 (lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (syndromes) - Viel et al. : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998(cerveau) - Hours et al. : 1994 (vessie) 1940s :Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)… 1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…) 1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…) 20 études (USA, GB, Inde, Israël…) Etudes écologiques aux USA…
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  • Viel et coll. 1993 Décès par leucémie et Occupation des sols ?
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  • Méta- analyses Agriculture & Cancers Acquavella (Monsanto) 1998 Blair (NCI) 1992 Lebailly et al 2007 Lèvres : +100% Autres méta-analyses: Tous cancers: Keller-Byrne, 1997 Cancers spécifiques: Khuder 1995, 1997, 1998 Van Maele Fabry 2004… Applicateurs de pesticides Prostate +24 % LNH+34 %
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  • Limites des études épidémiologiques antérieures -Etudes rétrospectives Cohortes historiques Etudes cas-témoins -Puissance statistique -Qualité des données d’exposition aux pesticides -Variété des pathologies concernées  Développement d’outils de mesure d’exposition  Cohortes prospectives de grande taille  Epidémiologie dite moléculaire … Voies d’amélioration ? Limites :
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  • Agricultural Health Study (cf site web www.aghealth.org) -Utilisateurs professionnels de pesticides (licence type certiphyto) Agriculteurs (n  50.000) 50 pesticides étudiés ! Applicateurs commerciaux (n  5.000) -Conjoints d’agriculteurs (n  30.000) -Iowa et Caroline du Nord donc céréaliers et polyculture-élevages -Inclusion : 1993 à 1997 + Score d’exposition ! > 170 publications !
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  • Cancers-agriculture (pesticides) : AHS
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  • Carbofuran (Bonner 2005) Diazinon (Beane Freeman 2005) Malathion (Bonner 2007) Terbufos (Bonner 2010) Coumaphos (Christensen 2010) Metribuzin (Delancey 2009) Glyphosate (De Roos 2005) Captan (Greenburg 2008) Pendimethalin (Hou 2006) Trifluralin (Kang 2008) Dichlorvos (Koutros 2008) Imazethapyr (Koutros 2009) Alachlor (Lee 2004a) Chlorpyrifos (Lee 2004b) Butylate (Lynch 2009) Cyanazine (Lynch 2006) Fonofos (Mahajan 2006a) Phorate (Mahajan 2006b) Carbaryl (Mahajan 2007) Chlorothalonil (Mozzachio 2008) Paraquat (Park 2009) OCs (Purdue 2006) Permethrin (Rusiecki 2009) Atrazine (Rusiecki 2004) Metolachlor (Rusiecki 2006) Dicamba (Samanic 2006) EPTC (Van Bemmel 2008) Poumons Poumons/ Leuk / Colon Poumons / Rectum / Pancréas Colon Colon proximal / Vessie Vessie Poumons / Rectum / Pancréas / Leuk / Brain Leuk. / prostate Mélanomes / Poumons (lindane) / Colon (Aldrine) / Rectum (Chordane) / Leuk / LNH MM Poumons Colon Pancréas / Colon / Leuk.
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  • Alavanja et al. 2004 AHS: 50 « analysés » 3 herbicides -Pendimethalin (N / N? / N?) -Métolachlor (N / Y / Y?) -Dicamba (N / N / N?) 5 insecticides -Carbofuran (N? / N / N?) -Chlorpyrifos (N / N / N) -Diazinon (? / N? / N?) -Dieldrine (N / Y / Y?) Cancer pulmonaire chez les agriculteurs ?
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • Cohorte AGRICAN Population –11+1 départements disposant de registres de cancer; –Affiliés Mutualité Sociale Agricole : en activité/retraités, exploitants/salariés; –18 ans révolu au 1 er janvier 2004; –résidence dans le département concerné; –plus de 12 trimestres de cotisation validés; Evaluation des expositions –à l’inclusion par auto-questionnaire postal –au suivi [MSA (annuel), nouveau questionnaire en 2012-2014 –PESTIMAT /PESTEXPO Etat de santé –Statut vital (MSA / Répertoire National de l’Identification des Personnes Physiques) –Causes de décès (Centre d’épidémiologie pour les causes médicales de décès, CépiDC) –Incidence des cancers (registres réseau FRANCIM) –Autres maladies (ex: Bronchite Chronique)
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  • 200520062007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020 Constitution cohorte Interrogations annuelles bases MSA Envoi questionnaires / Relances Vérification des données- vidéocodage Analyse des données du questionnaire N=184.000 (prévalences…) Déroulement de l’étude AGRICAN Dépouillement et numérisation questionnaires Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC Interrogation Registres de cancers Envoi questionnaires de suivi / Relances 1 Million de courriers 5.000 appels 190.000 retours  184.000 inclusions Quelques chiffres
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  • Tabagisme des hommes d’AGRICAN Jamais fumé Fumeur actuelAncien fumeur Départements % % DM : 5,33,8 4,25,84,36,27,43,84,53,15,4 39,6 37,6 41,5 40,3 37,3 42,2 38,7 39,7 45,7 38,8 37,7 15,3 13,7 17,9 9,3 9,7 10,5 12,9 12,3 14,4 9,6 10 41,3 44,4 34,8 46,1 46,8 39,8 44,643,5 36,7 46,2 46,3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2125333844506768808185
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  • Antécédents de tabagisme chez les hommes Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 26;3536;4546;5556;6566;75 % tabagisme sur la vie Sa_Tous Nsa_Tous BS_2005
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  • Tabagisme des femmes d’AGRICAN Départements % DM : 9,87,38,39710,613,85,65,598,3 Jamais fuméFumeur actuelAncien fumeur 13 8,5 13 10,2 8,5 6,9 9 12 9,2 7,7 8,6 6,7 3,7 9,9 5,3 4,9 3,4 5,2 7,5 5,8 5,6 2,4 73 79,5 68,1 77,6 76 75,9 80,2 74,9 76 78,3 75,4 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2125333844506768808185
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  • Antécédents de tabagisme chez les femmes 0 10 20 30 40 50 60 70 26;3536;4546;5556;6566;75 % tabagisme sur la vie Sa_Tous Nsa_Tous BS_2005 Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte
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  • Utilisation de pesticides (exposition directe) quelle que soit la culture traitée en fonction du sexe FemmesHommes - Tous - Côte d’Or (21) - Doubs (25) - Gironde (33) - Isère (38) - Loire Atlantique (44) - Manche (50) - Bas Rhin (67) - Haut Rhin (68) - Somme (80) - Tarn (81) - Vendée (85) 9% 6% 11% 11% 8% 6% 7% 13% 9% 7% 13% 6% 48% 56% 33% 49% 48% 43% 39% 50% 46% 55% 52% 55%
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  • FemmesHommes Utilisation de pesticides ? Toutes cultures Exposition pesticides en Viticulture ? - Indirecte (ré-entrée ± vendanges) - Directe (utilisation) - Directe & Indirecte 9% (6-13%) 92% 81% 0,4% 11% 48% (33-56%) 93% 31% 2% 60% Exposition à des pesticides (expositions directe & indirecte) en viticulture en fonction du sexe Traitement Ré-entrée 9,6 14,2 1,2 + + 0.01 0.1 1 10 100 Contamination réelle mg/journée de travail (n~ 30) 5 à 10j/an (n~ 60) 300j/an 80j l’été Vendanges (n~ 100) 14-21j/an
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  • - 17% (221) « Sang » -17% (72) Ovaire -40% (77)-51% (338) Poumons -30% (173) Sein -22% (317) Prostate -36% (19)-16% (66) Rein -24% (1.187) - 33% (2.218) Tous cancers Femmes Risque (effectifs) Hommes Risque (effectifs) -12% (15)- 5% (28) M é lanomes -29% (4.709) -32% (6.741) Toutes causes -27% (1.653) -32% (1.998) Cardiovasculaires -8% (145) Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ? + 24% (9)
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  • - 17% vs -12% « Sang » -17% vs -30% Ovaire -40% vs -62%-51% vs -53% Poumons -30% vs -20% Sein -22% vs -19% Prostate -36% (19) vs -39%-16% vs -13% Rein -24% vs -35% - 33% vs -39% Tous cancers Femmes Risque (effectifs) AGRICAN vs AHS Hommes Risque (effectifs) AGRICAN vs AHS -12% vs -25%- 5% vs -24% M é lanomes -29% vs -48% -32% vs -46% Toutes causes -27% vs -53% -32% vs -46% Cardiovasculaires -8% vs -3% Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ? vs AHS (1993-2007) + 24% vs ?
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • Etapes suivantes pour AGRICAN ? - Suivi « santé » continue (jusqu’en 2020 au moins) Causes de décès Nouveaux cancers Autres ? -Suivi des expositions (nouveau questionnaire 2013-2014) -Nouveau bulletin d’information (2013) agrican@baclesse.fr 2013-2014 : -Analyses internes (facteurs de risque) - Cancers pulmonaires - Cancers de la Prostate et du sein - Cancers de la vessie - Cancers du « sang » (AGRICOH, 3 cohortes) …
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  • Consortium AGRIcultural COHorts (AGRICOH) 11 Pays – 27 cohortes prospectives http://agricoh.iarc.fr/ 1 3 3 2 1 1 2 2 1 2 3 1 2 Projets en cours ? -Cancers du « sang » -Asthme -Cancers pulmonaires (endotoxines)…
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  • (d ’ apr è s Sir AB Hill (1897-1991)) - Force de l’association Pas de règle absolue (pas une check list !!!) et pas de critère statistique de causalité ! - La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible - Arguments expérimentaux ; - Spécificité ; - Temporalité ; - Relation dose-effet (gradient biologique) ; - Plausibilité biologique ; - Cohérence avec les connaissances actuelles ; … Encore attendre… en observant ?? Agir fortement sur l’exposition !! Tester des actions de réduction efficace de l’utilisation et de l’exposition Danger X Exposition = Risque  Danger X Exposition = Risque
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  • N=52 Financements ? Inclusion : MSA, Ligue Contre le Cancer, ANSES, Conseil Régional Basse-Normandie, ARC, Fondation de France, InCA, Conseil Général du Calvados, UIPP Suivi de l’état de santé ? Ligue, ANSES (ONEMA) Phase 2 questionnaire ? MSA, UIPP, Ligue Un grand merci ! Place aux questions ?agrican@baclesse.fr
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  • D é finitions Epid é mieEpid é mie Nombre inhabituel de cas dans une population donn é e à un moment donn é Pas exclusivement infectieux Epid é miologieEpid é miologie « Etude de la distribution des d é terminants (âge, habitudes de vie, sexe … ) des probl è mes de sant é dans les populations humaines et application de cette é tude à la pr é vention des probl è mes de sant é »
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  • Etiologique/analytique Epidémiologie d’observation Descriptive (registres...) Epidémiologie expérimentale (« exposition » contrôlée par l’investigateur) « Malades » (essais thérapeutiques) « Population générale » Intervention en santé publique: dépistage, prévention...) Enquêtes épidémiologiques
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  • Exposé au facteur de risque suspecté Non-exposé au facteur de risque Malade de la maladie d’intérêt 6 Témoins (2 sur 6 sont exposés) appariés sur les cas… « Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4 3 Cas (2 sur 3 sont exposés) Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ? (Enquêtes dites rétrospectives)
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  • 4 Facteur de risque ? Risque = 4 1 Facteur de risque ! Risque = 4 1 4 Facteur protecteur ! Risque = 0,8 1 0,8 0,9 0,7 Interprétation de la valeur du « risque » 9 0,8 7 2
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  • Interprétation de la valeur du « risque » RisqueInterprétation Non différent de 1Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné > 1 IC95% > 1 L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque < 1 IC95% < 1 L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur
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  • Suivi des 9 sujets restant dont 5 exposés Qui devient malade ? Quid de l’exposition ? Exposé Non-exposéMalade Inclusion : 12 sujets Qui est malade ? Exclusion des 3 malades Qui est exposé ? Enquêtes étiologiques de type cohorte (ex: AGRICAN) ? 5 nouveaux malades sur la période de suivi (4 chez les exposés et 1 chez les non exposés) Risque=(4/5) / (1/4) = 3,2
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  • Validit é et manque de pr é cision Précis Biaisé Non précis Non biaisé Précis Non biaisé Non Précis Biaisé
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  • Notion de biais Etapes de survenue –S é lection des sujets : biais de s é lection –Collecte de l'information : biais de classement –Analyse des donn é es : biais de confusion Un exemple ?
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  • Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ? Exemple « basique » : Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74 Rôle du tabac dans la mortalité féminine ? Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion Le tabac est un facteur protecteur !? FumeusesNon Fumeuses Décédées139230 Vivantes443502 Total582732 Risque de décès24%31% Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!!
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  • Risque/Classe d’âge FumeusesNon Fumeuses RRRisque% totalRisque% total 18-24 ans 2,20,049%0,028% 25-34 ans 1,30,0421%0,0321% 35-44 ans 2,20,1319%0,0617% 45-54 ans 1,40,2122%0,1511% 55-64 ans 1,30,4420%0,3317% 65-74 ans 1,10,887%0,7818%  75 ans 1,2 1,22%1,009% Total0,24100%0,31100% 74% 91% Prise en compte de la structure d’âge ?
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  • Risque/Classe d’âge FumeusesNon Fumeuses RRRisque% totalRisque% total 18-24 ans 2,20,049%0,028% 25-34 ans 1,30,0421%0,0321% 35-44 ans 2,20,1319%0,0617% 45-54 ans 1,40,2122%0,1511% 55-64 ans 1,30,4420%0,3317% 65-74 ans 1,10,887%0,7818%  75 ans 1,2 1,22%1,009% Total0,24100%0,31100% L’âge était un facteur de confusion du lien entre tabagisme et décès
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  • Avantages/inconvénients des études cas-témoins et de cohorte Cas-témoinsCohortes Evènements de santé rares ?  Expositions rares ?  Plus d’une exposition ?  Plus d’un évènement de santé ?  Définition du statut malade/non-malade ? (prospective)  (historique) Définition du statut exposé/non-exposé ?  (mémoire) Sources de données existantes ?  (historique)
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  • (d ’ apr è s Sir AB Hill (1897-1991)) - Force de l’association Pas de règle absolue (pas une check list !!!) et pas de critère statistique de causalité ! - La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible - Arguments expérimentaux ; - Spécificité ; - Temporalité ; - Relation dose-effet (gradient biologique) ; - Plausibilité biologique ; - Cohérence avec les connaissances actuelles ; …
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  • Petite histoire du lien entre cancer des poumons et tabagisme (Richard Doll, 1912-2005) Dès années 30 : début épidémie de cancers bronchopulmonaires Scepticisme car cause inconnue : tabac ? pollution automobile ? chauffages ? bitumes ?
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  • Taux de mortalité par cancers pulmonaires Consommation de tabac ANNEES
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  • Petite histoire du lien entre cancer des poumons et tabagisme -1 ère enquête « cas-témoins » hospitalière de 1948-52 (Doll et Hill, 1950) « appariement » sur âge et sexe, contrôle de biais de classement Tabac est le plus fort « facteur de risque »
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  • Cohérence du déclaratif sur le tabagisme !? Deuxième « interrogatoire » sur le tabagisme Premier Interrog. Sur tabagisme
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  • -Enquête de cohorte prospective sur  35 000 médecins (initiée en 1951)
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  • Mortalité Par cancer pulmonaire Mortalité Toutes causes
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  • Suivi de la cohorte de 1951 à 2001 BMJ 2004
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quel risque en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • Hommes (N=274.600) Femmes (N=264.483) Total : Cancers : 158.848 décès / Mal Cardio. : 142.456 décès Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2010) N = 539.083 décès, Maladies cardiovasculaires 30,2% Tumeurs 26,3% ; Causes externes 5,9% Maladies respiratoires 5,9% Mal définis 9,6% Maladies système nerveux 7,7% Autres 14,4% Autres 13,5% Maladies cardiovasculaires 24,7% Tumeurs 34,6% Causes externes 8,4% Maladies respiratoires 6,4% Mal définis 7,7% Maladies système nerveux 4,7%
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  • Registres des cancers en France (en 2012) Spécialisés (n=11) Généraux (n=12) En faisabilité (n=2) + Registres Nationaux (enfants, n=2) 25 registres des cancers  20% population 1982 1986 1997 1994 2001 1978 1975 1988 1978 1979 1982
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  • L’augmentation du nombre de cas de cancers en France ? 1980 Proj. 2011 Augmentation ? Hommes97.000207.000+113% Femmes73.000158.500+117% Ensemble170.000365.500+115% Source : réseau FRANCIM Augmentation de la population (20%) +11 Millions (+0,4%/an) Vieillissement (25%) + 8 ans (+ 3m/an) Progrès du diagnostic et du dépistage Progrès du diagnostic et du dépistage « Vrai » augmentation du risque « Vrai » augmentation du risque
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  • Hommes Fumeurs Part des facteurs inconnus : 46% Tabac 37% Inconnu 46% Alcool 9% Pollution0,1% Profession 4% 3% Manque activitéphysique Infections 0,4% UV 0,5% Obésité 1% Etat des connaissances sur les facteurs de risque de cancers Bonne (>80%) Moyenne (30-80%)Pauvre (
  • Facteurs de risque « agricoles » Pesticides Insecticides Fongicides Herbicides Rodenticides >90 familles >900 matières actives >9000 produits Essence, fuel, produits solvants, biocides … Poussières organiques et inorganiques Zoonoses Virus, bactéries Emissions polluants/tracteur, … Ultra Violets
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  • Pesticides et risques de cancer? Produits chimiques naturels ou de synthèse > 100 familles > 1.000 matières actives > 10.000 spéc. commerciales Sources d’exposition ? - Professionnelle (Agriculture, fabrication…) - Alimentaire (fruits, légumes, eau…) - Environnementale (agriculture, lutte antivectorielle…) - Domestique (jardin, fourmis, moustiques, cafards…) - Médicaments Pour l’homme : anti-poux, antimycoses… Pour les animaux : antitiques, antipuces… - Traitement du bois (charpente, fenêtres) …
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  • Vente de pesticides pour l’agriculture - 2011 Marché Mondial : 44 Milliards $ (30 en 2006…) France :  1,9 Milliards € (5 ème pays) Depuis 2009 :  60.000 tonnes/an DDT > 5.000 Tonnes/an
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  • - Baldi et al. : 1998 (cerveau) Historique cancers & agriculture(pesticides) -Amboise et al. : (2005)...AGRICAN Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins… …NIH (NCI) & EPA  Agricultural Health Study (AHS) - Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs) French epidemiological studies on Cancers & pesticides? - Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963) - Benhammou et al., 1988 (Poumons) - Daurès et al. : 1991 (lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (syndromes) - Viel et al. : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998(cerveau) - Hours et al. : 1994 (vessie) 1940s :Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)… 1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…) 1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…) 20 études (USA, GB, Inde, Israël…) Etudes écologiques aux USA…
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  • Viel et coll. 1993 Décès par leucémie et Occupation des sols ?
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  • Méta- analyses Agriculture & Cancers Acquavella (Monsanto) 1998 Blair (NCI) 1992 Lebailly et al 2007 Lèvres : +100% Autres méta-analyses: Tous cancers: Keller-Byrne, 1997 Cancers spécifiques: Khuder 1995, 1997, 1998 Van Maele Fabry 2004… Applicateurs de pesticides Prostate +24 % LNH+34 %
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  • Limites des études épidémiologiques antérieures -Etudes rétrospectives Cohortes historiques Etudes cas-témoins -Puissance statistique -Qualité des données d’exposition aux pesticides -Variété des pathologies concernées  Développement d’outils de mesure d’exposition  Cohortes prospectives de grande taille  Epidémiologie dite moléculaire … Voies d’amélioration ? Limites :
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  • Agricultural Health Study (cf site web www.aghealth.org) -Utilisateurs professionnels de pesticides (licence type certiphyto) Agriculteurs (n  50.000) 50 pesticides étudiés ! Applicateurs commerciaux (n  5.000) -Conjoints d’agriculteurs (n  30.000) -Iowa et Caroline du Nord donc céréaliers et polyculture-élevages -Inclusion : 1993 à 1997 + Score d’exposition ! > 170 publications !
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  • Cancers-agriculture (pesticides) : AHS
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  • Carbofuran (Bonner 2005) Diazinon (Beane Freeman 2005) Malathion (Bonner 2007) Terbufos (Bonner 2010) Coumaphos (Christensen 2010) Metribuzin (Delancey 2009) Glyphosate (De Roos 2005) Captan (Greenburg 2008) Pendimethalin (Hou 2006) Trifluralin (Kang 2008) Dichlorvos (Koutros 2008) Imazethapyr (Koutros 2009) Alachlor (Lee 2004a) Chlorpyrifos (Lee 2004b) Butylate (Lynch 2009) Cyanazine (Lynch 2006) Fonofos (Mahajan 2006a) Phorate (Mahajan 2006b) Carbaryl (Mahajan 2007) Chlorothalonil (Mozzachio 2008) Paraquat (Park 2009) OCs (Purdue 2006) Permethrin (Rusiecki 2009) Atrazine (Rusiecki 2004) Metolachlor (Rusiecki 2006) Dicamba (Samanic 2006) EPTC (Van Bemmel 2008) Poumons Poumons/ Leuk / Colon Poumons / Rectum / Pancréas Colon Colon proximal / Vessie Vessie Poumons / Rectum / Pancréas / Leuk / Brain Leuk. / prostate Mélanomes / Poumons (lindane) / Colon (Aldrine) / Rectum (Chordane) / Leuk / LNH MM Poumons Colon Pancréas / Colon / Leuk.
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  • Alavanja et al. 2004 AHS: 50 « analysés » 3 herbicides -Pendimethalin (N / N? / N?) -Métolachlor (N / Y / Y?) -Dicamba (N / N / N?) 5 insecticides -Carbofuran (N? / N / N?) -Chlorpyrifos (N / N / N) -Diazinon (? / N? / N?) -Dieldrine (N / Y / Y?) Cancer pulmonaire chez les agriculteurs ?
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • Cohorte AGRICAN Population –11+1 départements disposant de registres de cancer; –Affiliés Mutualité Sociale Agricole : en activité/retraités, exploitants/salariés; –18 ans révolu au 1 er janvier 2004; –résidence dans le département concerné; –plus de 12 trimestres de cotisation validés; Evaluation des expositions –à l’inclusion par auto-questionnaire postal –au suivi [MSA (annuel), nouveau questionnaire en 2012-2014 –PESTIMAT /PESTEXPO Etat de santé –Statut vital (MSA / Répertoire National de l’Identification des Personnes Physiques) –Causes de décès (Centre d’épidémiologie pour les causes médicales de décès, CépiDC) –Incidence des cancers (registres réseau FRANCIM) –Autres maladies (ex: Bronchite Chronique)
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  • 200520062007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020 Constitution cohorte Interrogations annuelles bases MSA Envoi questionnaires / Relances Vérification des données- vidéocodage Analyse des données du questionnaire N=184.000 (prévalences…) Déroulement de l’étude AGRICAN Dépouillement et numérisation questionnaires Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC Interrogation Registres de cancers Envoi questionnaires de suivi / Relances 1 Million de courriers 5.000 appels 190.000 retours  184.000 inclusions Quelques chiffres
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  • Tabagisme des hommes d’AGRICAN Jamais fumé Fumeur actuelAncien fumeur Départements % % DM : 5,33,8 4,25,84,36,27,43,84,53,15,4 39,6 37,6 41,5 40,3 37,3 42,2 38,7 39,7 45,7 38,8 37,7 15,3 13,7 17,9 9,3 9,7 10,5 12,9 12,3 14,4 9,6 10 41,3 44,4 34,8 46,1 46,8 39,8 44,643,5 36,7 46,2 46,3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2125333844506768808185
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  • Antécédents de tabagisme chez les hommes Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 26;3536;4546;5556;6566;75 % tabagisme sur la vie Sa_Tous Nsa_Tous BS_2005
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  • Tabagisme des femmes d’AGRICAN Départements % DM : 9,87,38,39710,613,85,65,598,3 Jamais fuméFumeur actuelAncien fumeur 13 8,5 13 10,2 8,5 6,9 9 12 9,2 7,7 8,6 6,7 3,7 9,9 5,3 4,9 3,4 5,2 7,5 5,8 5,6 2,4 73 79,5 68,1 77,6 76 75,9 80,2 74,9 76 78,3 75,4 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2125333844506768808185
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  • Antécédents de tabagisme chez les femmes 0 10 20 30 40 50 60 70 26;3536;4546;5556;6566;75 % tabagisme sur la vie Sa_Tous Nsa_Tous BS_2005 Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte
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  • Utilisation de pesticides (exposition directe) quelle que soit la culture traitée en fonction du sexe FemmesHommes - Tous - Côte d’Or (21) - Doubs (25) - Gironde (33) - Isère (38) - Loire Atlantique (44) - Manche (50) - Bas Rhin (67) - Haut Rhin (68) - Somme (80) - Tarn (81) - Vendée (85) 9% 6% 11% 11% 8% 6% 7% 13% 9% 7% 13% 6% 48% 56% 33% 49% 48% 43% 39% 50% 46% 55% 52% 55%
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  • FemmesHommes Utilisation de pesticides ? Toutes cultures Exposition pesticides en Viticulture ? - Indirecte (ré-entrée ± vendanges) - Directe (utilisation) - Directe & Indirecte 9% (6-13%) 92% 81% 0,4% 11% 48% (33-56%) 93% 31% 2% 60% Exposition à des pesticides (expositions directe & indirecte) en viticulture en fonction du sexe Traitement Ré-entrée 9,6 14,2 1,2 + + 0.01 0.1 1 10 100 Contamination réelle mg/journée de travail (n~ 30) 5 à 10j/an (n~ 60) 300j/an 80j l’été Vendanges (n~ 100) 14-21j/an
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  • - 17% (221) « Sang » -17% (72) Ovaire -40% (77)-51% (338) Poumons -30% (173) Sein -22% (317) Prostate -36% (19)-16% (66) Rein -24% (1.187) - 33% (2.218) Tous cancers Femmes Risque (effectifs) Hommes Risque (effectifs) -12% (15)- 5% (28) M é lanomes -29% (4.709) -32% (6.741) Toutes causes -27% (1.653) -32% (1.998) Cardiovasculaires -8% (145) Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ? + 24% (9)
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  • - 17% vs -12% « Sang » -17% vs -30% Ovaire -40% vs -62%-51% vs -53% Poumons -30% vs -20% Sein -22% vs -19% Prostate -36% (19) vs -39%-16% vs -13% Rein -24% vs -35% - 33% vs -39% Tous cancers Femmes Risque (effectifs) AGRICAN vs AHS Hommes Risque (effectifs) AGRICAN vs AHS -12% vs -25%- 5% vs -24% M é lanomes -29% vs -48% -32% vs -46% Toutes causes -27% vs -53% -32% vs -46% Cardiovasculaires -8% vs -3% Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ? vs AHS (1993-2007) + 24% vs ?
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  • Plan de la présentation : C’est quoi l’épidémiologie ? Quel poids des cancers et quelles évolutions ? Quels risques en milieu agricole ? Qu’apporte et apportera AGRICAN ? Perspectives
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  • Etapes suivantes pour AGRICAN ? - Suivi « santé » continue (jusqu’en 2020 au moins) Causes de décès Nouveaux cancers Autres ? -Suivi des expositions (nouveau questionnaire 2013-2014) -Nouveau bulletin d’information (2013) agrican@baclesse.fr 2013-2014 : -Analyses internes (facteurs de risque) - Cancers pulmonaires - Cancers de la Prostate et du sein - Cancers de la vessie - Cancers du « sang » (AGRICOH, 3 cohortes) …
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  • Consortium AGRIcultural COHorts (AGRICOH) 11 Pays – 27 cohortes prospectives http://agricoh.iarc.fr/ 1 3 3 2 1 1 2 2 1 2 3 1 2 Projets en cours ? -Cancers du « sang » -Asthme -Cancers pulmonaires (endotoxines)…
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  • (d ’ apr è s Sir AB Hill (1897-1991)) - Force de l’association Pas de règle absolue (pas une check list !!!) et pas de critère statistique de causalité ! - La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible - Arguments expérimentaux ; - Spécificité ; - Temporalité ; - Relation dose-effet (gradient biologique) ; - Plausibilité biologique ; - Cohérence avec les connaissances actuelles ; … Encore attendre… en observant ?? Agir fortement sur l’exposition !! Tester des actions de réduction efficace de l’utilisation et de l’exposition Danger X Exposition = Risque  Danger X Exposition = Risque
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  • N=52 Financements ? Inclusion : MSA, Ligue Contre le Cancer, ANSES, Conseil Régional Basse-Normandie, ARC, Fondation de France, InCA, Conseil Général du Calvados, UIPP Suivi de l’état de santé ? Ligue, ANSES (ONEMA) Phase 2 questionnaire ? MSA, UIPP, Ligue Un grand merci ! Place aux questions ?agrican@baclesse.fr
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