L'épidémiologie en appui de la compréhension des risques pour les professionnels.

Applications pour la toxicité chronique (Etude Agrican)

Pierre LebaillyInserm UMR1086, Caen

Plan de la présentation :Plan de la présentation :

• C’est quoi l’épidémiologie ?

• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?

• Quels risques en milieu agricole ?

• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?

• Perspectives

Plan de la présentation :

• C’est quoi l’épidémiologie ?

• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?

• Quel risque en milieu agricole ?

• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?

• Perspectives

DDééfinitionsfinitions

• EpidEpidéémiemieNombre inhabituel de cas dans une population

donnée à un moment donné

• Pas exclusivement infectieux

• EpidEpidéémiologiemiologie

« Etude de la distribution des déterminants (âge, habitudes de vie, sexe…) des problèmes de santé dans les populations humaines et application de cette étude à la prévention des problèmes de santé »

Etiologique/analytique

Epidémiologie d’observation

Descriptive(registres...)

Epidémiologie expérimentale(« exposition » contrôlée

par l’investigateur)

« Malades »(essais thérapeutiques)

« Population générale »Intervention en santé publique:

dépistage, prévention...)

Enquêtes épidémiologiques

Exposé au facteur de risque suspectéNon-exposé au facteur de risque

Malade de la maladie d’intérêt

6 Témoins (2 sur 6 sont exposés)appariés sur les cas…

« Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4

3 Cas (2 sur 3 sont exposés)

Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ?(Enquêtes dites rétrospectives)

4

Facteur de risque ?

Risque = 4

1

Facteur de risque !

Risque = 4

14

Facteur protecteur !

Risque = 0,8

10,8

0,90,7

Interprétation de la valeur du « risque »

90,8

72

Interprétation de la valeur du « risque »

Risque Interprétation

Non différent de 1 Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné

> 1

IC95% > 1

L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque

< 1

IC95% < 1

L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur

Suivi des 9 sujets restant dont 5 exposésQui devient malade ? Quid de l’exposition ?

ExposéNon-exposé Malade

Inclusion : 12 sujetsQui est malade ?Exclusion des 3 maladesQui est exposé ?

Enquêtes étiologiques de type cohorte(ex: AGRICAN) ?

5 nouveaux malades sur la période de suivi(4 chez les exposés et 1 chez les non exposés)

Risque=(4/5) / (1/4) = 3,2

Validité et manque de précision

PrécisBiaisé

Non précisNon biaisé

PrécisNon biaisé

Non PrécisBiaisé

Notion de biais

• Etapes de survenue– Sélection des sujets : biais de sélection– Collecte de l'information : biais de classement– Analyse des données : biais de confusion

Un exemple ?

Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ?

Exemple « basique » :Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74

Rôle du tabac dans la mortalité féminine ?

Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion

Le tabac est un facteur protecteur !?

Fumeuses Non Fumeuses

Décédées 139 230

Vivantes 443 502

Total 582 732

Risque de décès 24% 31%

Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!!

Risque/Classe d’âge

Fumeuses Non Fumeuses

RR Risque % total Risque % total

18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%

25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%

35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%

45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%

55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%

65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%

75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%

Total 0,24 100% 0,31 100%

74%91%

Prise en compte de la structure d’âge ?

Prise en compte de la structure d’âge ?

Risque/Classe d’âge

Fumeuses Non Fumeuses

RR Risque % total Risque % total

18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%

25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%

35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%

45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%

55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%

65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%

75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%

Total 0,24 100% 0,31 100%L’âge était un facteur de confusion

du lien entre tabagisme et décès

Avantages/inconvénients des études cas-témoins et de cohorte

Cas-témoins Cohortes

Evènements de santé rares ?

Expositions rares ? Plus d’une exposition ? Plus d’un évènement de santé ?

Définition du statut malade/non-malade ?

(prospective)

(historique)

Définition du statut exposé/non-exposé ?

(mémoire) Sources de données existantes ?

(historique)

(d’après Sir AB Hill (1897-1991))

- Force de l’association

Pas de règle absolue (pas une check list !!!)et pas de critère statistique de causalité !

- La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible

- Arguments expérimentaux ;

- Spécificité ;

- Temporalité ;

- Relation dose-effet (gradient biologique) ;

- Plausibilité biologique ;

- Cohérence avec les connaissances actuelles ;

…

Petite histoire du lien entre cancer des poumonset tabagisme

(Richard Doll, 1912-2005)

Dès années 30 : début épidémie de cancers bronchopulmonairesScepticisme car cause inconnue :

tabac ? pollution automobile ? chauffages ? bitumes ?

Ta

ux d

e m

ort

alité

pa

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rs p

ulm

on

aire

s

Consom

mation de tabac

ANNEES

Petite histoire du lien entre cancer des poumonset tabagisme

-1ère enquête « cas-témoins » hospitalière de 1948-52 (Doll et Hill, 1950)« appariement » sur âge et sexe, contrôle de biais de classementTabac est le plus fort « facteur de risque »

Cohérence du déclaratif sur le tabagisme !?

Deuxième « interrogatoire » sur le tabagismePremierInterrog.Surtabagisme

-Enquête de cohorte prospective sur 35 000 médecins (initiée en 1951)

MortalitéPar cancer pulmonaire

MortalitéToutes causes

Suivi de la cohorte de 1951 à 2001

BMJ 2004

Plan de la présentation :

• C’est quoi l’épidémiologie ?

• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?

• Quel risque en milieu agricole ?

• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?

• Perspectives

Hommes (N=274.600) Femmes (N=264.483)

Total : Cancers : 158.848 décès / Mal Cardio. : 142.456 décès

Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2010)N = 539.083 décès

,

Maladies cardiovasculaires

30,2%

Tumeurs

26,3%

;

Causes externes

5,9%

Maladies respiratoires

5,9%

Mal définis

9,6%

Maladies système nerveux

7,7%

Autres 14,4%

Autres 13,5%

Maladies

cardiovasculaires

24,7%

Tumeurs

34,6%

Causes externes

8,4%

Maladies respiratoires

6,4%

Mal définis

7,7%

Maladies système

nerveux 4,7%

Registres des cancers en France (en 2012)

Spécialisés (n=11)

Généraux (n=12)

En faisabilité (n=2)

+ Registres Nationaux (enfants, n=2)

25 registres des cancers 20% population

1982 1986

1997

1997

1994

1994

2001

1978 1975

1988

1978

1979

1982

L’augmentation du nombre de cas de cancers en France ?

19801980 Proj. 2011Proj. 2011 Augmentation ?Augmentation ?

HommesHommes 97.00097.000 207.000207.000 +113%+113%

FemmesFemmes 73.00073.000 158.500158.500 +117%+117%

EnsembleEnsemble 170.000170.000 365.500365.500 +115%+115%

Source : réseau FRANCIM

Augmentation de Augmentation de la population la population

(20%)(20%)+11 Millions (+0,4%/an)+11 Millions (+0,4%/an)

Vieillissement Vieillissement (25%)(25%)

+ 8 ans+ 8 ans(+ 3m/an)(+ 3m/an)

Progrès du Progrès du diagnostic et du diagnostic et du dépistagedépistage

« Vrai » augmentation « Vrai » augmentation du risquedu risque

Hommes FumeursPart des facteurs inconnus : 46%

Tabac37%

Inconnu46%

Alcool9%Pollution 0,1%

Profession4%

3%Manque activité physique

Infections0,4%

UV0,5%

Obésité1%

Etat des connaissances sur les facteurs de risque de cancers

Bonne (>80%) Moyenne (30-80%) Pauvre (<30%)

Poumon (1er) Estomac (6ème) Sein (1er)Utérus (4ème) Mélanome (20ème) Prostate (2ème)Plèvre (19ème) Vessie (8ème) Colon-rectum (3ème)

OvaireHématoCerveauThyroïde/testicules

Source : Les causes des cancers en France (rapport 2007, CIRC/Expertise INSERM)

Hommes non-Fumeurs : Part des facteurs inconnus : 85%

Plan de la présentation :

• C’est quoi l’épidémiologie ?

• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?

• Quels risques en milieu agricole ?

• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?

• Perspectives

Facteurs de risque « agricoles »

Pesticides

InsecticidesFongicidesHerbicidesRodenticides

>90 familles>900 matières actives>9000 produits

Essence, fuel, produits solvants, biocides…

Poussières organiques et inorganiques Zoonoses

Virus, bactéries

Emissions polluants/tracteur,…

Ultra Violets

Pesticides et risques de cancer?

Produits chimiques naturels ou de synthèse> 100 familles > 1.000 matières actives > 10.000 spéc.

commerciales

Sources d’exposition ?

- Professionnelle (Agriculture, fabrication…) - Alimentaire (fruits, légumes, eau…) - Environnementale (agriculture, lutte antivectorielle…) - Domestique (jardin, fourmis, moustiques, cafards…) - Médicaments

Pour l’homme : anti-poux, antimycoses…Pour les animaux : antitiques, antipuces…

- Traitement du bois (charpente, fenêtres) …

Vente de pesticides pour l’agriculture - 2011

Marché Mondial : 44 Milliards $ (30 en 2006…)

France : 1,9 Milliards €(5ème pays)

Depuis 2009 : 60.000 tonnes/an

DDT > 5.000 Tonnes/an

- Baldi et al. : 1998 (cerveau)

Historique cancers & agriculture(pesticides)

-Amboise et al. : (2005) ...AGRICAN

Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins……NIH (NCI) & EPA Agricultural Health Study (AHS)

- Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs)

French epidemiological studies on Cancers & pesticides?- Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963)- Benhammou et al., 1988 (Poumons)- Daurès et al. : 1991 (lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (syndromes)

- Viel et al. : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998(cerveau)

- Hours et al. : 1994 (vessie)

1940s : Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)…

1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…)

1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…)

20 études (USA, GB, Inde, Israël…)Etudes écologiques aux USA…

Viel et coll. 1993Décès par leucémie et Occupation des sols ?

Méta-analysesAgriculture&Cancers

Acquavella(Monsanto) 1998Blair (NCI) 1992

Lebailly et al 2007

Lèvres : +100%

Autres méta-analyses:Tous cancers:Keller-Byrne, 1997Cancers spécifiques:Khuder 1995, 1997, 1998Van Maele Fabry 2004…

Applicateurs de pesticides

Prostate +24 %LNH +34 %

Limites des études épidémiologiques antérieures

-Etudes rétrospectivesCohortes historiquesEtudes cas-témoins

-Puissance statistique

-Qualité des données d’exposition aux pesticides

-Variété des pathologies concernées

Développement d’outils de mesure d’expositionCohortes prospectives de grande tailleEpidémiologie dite moléculaire…

Voies d’amélioration ?

Limites :

Agricultural Health Study (cf site web www.aghealth.org)

-Utilisateurs professionnels de pesticides (licence type certiphyto)Agriculteurs (n50.000) 50 pesticides étudiés !Applicateurs commerciaux (n5.000)

-Conjoints d’agriculteurs (n 30.000)

-Iowa et Caroline du Nord donc céréaliers et polyculture-élevages

-Inclusion : 1993 à 1997

+ Score d’exposition !

> 170 publications !

Cancers-agriculture (pesticides) : AHS

Cancers-agriculture (pesticides) : AHSCarbofuran (Bonner 2005)Diazinon (Beane Freeman 2005)Malathion (Bonner 2007)Terbufos (Bonner 2010)Coumaphos (Christensen 2010)Metribuzin (Delancey 2009)Glyphosate (De Roos 2005)Captan (Greenburg 2008)Pendimethalin (Hou 2006)Trifluralin (Kang 2008)Dichlorvos (Koutros 2008)Imazethapyr (Koutros 2009)Alachlor (Lee 2004a)Chlorpyrifos (Lee 2004b)Butylate (Lynch 2009)Cyanazine (Lynch 2006)Fonofos (Mahajan 2006a)Phorate (Mahajan 2006b)Carbaryl (Mahajan 2007)Chlorothalonil (Mozzachio 2008)Paraquat (Park 2009)OCs (Purdue 2006)Permethrin (Rusiecki 2009)Atrazine (Rusiecki 2004)Metolachlor (Rusiecki 2006)Dicamba (Samanic 2006)EPTC (Van Bemmel 2008)

PoumonsPoumons / Leuk /

Colon

Poumons / Rectum / PancréasColon

Colon proximal / VessieVessiePoumons / Rectum / Pancréas / Leuk / Brain

Leuk. / prostate

Mélanomes /

Poumons (lindane) / Colon (Aldrine) / Rectum (Chordane) / Leuk / LNH

MM

PoumonsColonPancréas / Colon / Leuk.

Alavanja et al. 2004

AHS: 50 « analysés »

3 herbicides-Pendimethalin(N / N? / N?)-Métolachlor(N / Y / Y?)-Dicamba(N / N / N?)

5 insecticides-Carbofuran (N? / N / N?)-Chlorpyrifos (N / N / N)-Diazinon (? / N? / N?)-Dieldrine (N / Y / Y?)

Cancer pulmonaire chez les agriculteurs ?

Plan de la présentation :

• C’est quoi l’épidémiologie ?

• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?

• Quels risques en milieu agricole ?

• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?

• Perspectives

Cohorte AGRICAN• Population

– 11+1 départements disposant de registres de cancer;

– Affiliés Mutualité Sociale Agricole : en activité/retraités, exploitants/salariés;

– 18 ans révolu au 1er janvier 2004;

– résidence dans le département concerné;

– plus de 12 trimestres de cotisation validés;

• Evaluation des expositions– à l’inclusion par auto-questionnaire postal

– au suivi [MSA (annuel), nouveau questionnaire en 2012-2014

– PESTIMAT /PESTEXPO

• Etat de santé– Statut vital (MSA / Répertoire National de l’Identification

des Personnes Physiques)– Causes de décès (Centre d’épidémiologie pour les causes

médicales de décès, CépiDC)– Incidence des cancers (registres réseau FRANCIM)– Autres maladies (ex: Bronchite Chronique)

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020

Constitution cohorte

Interrogations annuelles bases MSA

Envoi questionnaires / Relances

Vérification des données-vidéocodage

Analyse des données du questionnaireN=184.000 (prévalences…)

Déroulement de l’étude AGRICAN

Dépouillement et numérisation questionnaires

Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC

Interrogation Registresde cancers

Envoi questionnaires de suivi / Relances

1 Million de courriers5.000 appels190.000 retours184.000 inclusions

Quelques chiffres

Tabagisme des hommes d’AGRICAN

Jamais fuméFumeur actuelAncien fumeur

Départements

%

% DM :

5,3 3,8 4,2 5,8 4,3 6,2 7,4 3,8 4,5 3,1 5,4

39,6 37,6 41,5 40,3 37,342,2 38,7 39,7

45,738,8 37,7

15,313,7

17,9

9,39,7

10,512,9 12,3

14,4

9,6 10

41,3 44,434,8

46,146,8 39,8 44,6 43,5

36,7

46,2 46,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

21 25 33 38 44 50 67 68 80 81 85

Antécédents de tabagisme chez les hommes

Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

26;35 36;45 46;55 56;65 66;75

% t

abag

ism

e su

r la

vie

Sa_Tous

Nsa_Tous

BS_2005

Tabagisme des femmes d’AGRICAN

Départements

% DM :

9,8 7,3 8,3 9 7 10,6 13,8 5,6 5,5 9 8,3

Jamais fuméFumeur actuelAncien fumeur

138,5

13 10,2 8,5 6,9 9 12 9,2 7,7 8,6

6,7

3,7

9,9

5,3 4,93,4

5,27,5

5,85,6

2,4

7379,5

68,177,6 76 75,9 80,2

74,976 78,3 75,4

0%

20%

40%

60%

80%

100%

21 25 33 38 44 50 67 68 80 81 85

Antécédents de tabagisme chez les femmes

0

10

20

30

40

50

60

70

26;35 36;45 46;55 56;65 66;75

% t

abag

ism

e su

r la

vie Sa_Tous

Nsa_Tous

BS_2005

Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte

Utilisation de pesticides (exposition directe)quelle que soit la culture traitée en fonction du sexe

Femmes Hommes

- Tous- Côte d’Or (21)- Doubs (25)- Gironde (33)- Isère (38)- Loire Atlantique (44)- Manche (50)- Bas Rhin (67)- Haut Rhin (68)- Somme (80)- Tarn (81)- Vendée (85)

9%6%

11%11%8%6%7%

13%9%7%

13%6%

48%56%33%49%48%43%39%50%46%55%52%55%

Femmes Hommes

Utilisation de pesticides ? Toutes cultures

Exposition pesticides en Viticulture ?

- Indirecte (ré-entrée ± vendanges)- Directe (utilisation)- Directe & Indirecte

9%(6-13%)

92%81%0,4%11%

48%(33-56%)

93%31%2%

60%

Exposition à des pesticides (expositions directe & indirecte) en viticulture en fonction du sexe

Traitement Ré-entrée

9,614,2

1,2+ +

0.01

0.1

1

10

100Contamination réellemg/journée de travail

(n~ 30)5 à 10j/an

(n~ 60)300j/an 80j l’été

Vendanges(n~ 100)14-21j/an

- 17% (221)« Sang »

-17% (72)Ovaire

-40% (77)-51% (338)Poumons

-30% (173)Sein

-22% (317)Prostate

-36% (19)-16% (66)Rein

-24% (1.187)- 33% (2.218)Tous cancers

FemmesRisque (effectifs)

Hommes

Risque (effectifs)

-12% (15)- 5% (28)Mélanomes

-29% (4.709)-32% (6.741)Toutes causes

-27% (1.653)-32% (1.998)Cardiovasculaires

-8% (145)

Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ?

+ 24% (9)

- 17% vs -12% « Sang »

-17% vs -30%Ovaire

-40% vs -62%-51% vs -53%Poumons

-30% vs -20%Sein

-22% vs -19%Prostate

-36% (19) vs -39%-16% vs -13%Rein

-24% vs -35%- 33% vs -39%Tous cancers

FemmesRisque (effectifs)AGRICAN vs AHS

Hommes

Risque (effectifs)

AGRICAN vs AHS

-12% vs -25%- 5% vs -24%Mélanomes

-29% vs -48%-32% vs -46%Toutes causes

-27% vs -53%-32% vs -46%Cardiovasculaires

-8% vs -3%

Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ?vs AHS (1993-2007)

+ 24% vs ?

Plan de la présentation :

• C’est quoi l’épidémiologie ?

• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?

• Quels risques en milieu agricole ?

• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?

• Perspectives

Etapes suivantes pour AGRICAN ?

- Suivi « santé » continue (jusqu’en 2020 au moins)Causes de décèsNouveaux cancersAutres ?

-Suivi des expositions (nouveau questionnaire 2013-2014)

-Nouveau bulletin d’information (2013)agrican@baclesse.fr

2013-2014 :-Analyses internes (facteurs de risque)

- Cancers pulmonaires- Cancers de la Prostate et du sein- Cancers de la vessie- Cancers du « sang » (AGRICOH, 3 cohortes)…

Consortium AGRIcultural COHorts (AGRICOH)11 Pays – 27 cohortes prospectives

http://agricoh.iarc.fr/

1

3

3

2

1

1

2

2

12

3 1

2

Projets en cours ?-Cancers du « sang »-Asthme-Cancers pulmonaires (endotoxines)…

(d’après Sir AB Hill (1897-1991))

- Force de l’association

Pas de règle absolue (pas une check list !!!)et pas de critère statistique de causalité !

- La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible

- Arguments expérimentaux ;

- Spécificité ;

- Temporalité ;

- Relation dose-effet (gradient biologique) ;

- Plausibilité biologique ;

- Cohérence avec les connaissances actuelles ;

…

Encore attendre…en observant ??

Agir fortement sur l’exposition !!

Tester des actions de réduction efficace de l’utilisation et de l’exposition

Danger X Exposition = RisqueDanger X Exposition = Risque

N=52

Financements ?Inclusion :MSA, Ligue Contre le Cancer, ANSES, Conseil Régional Basse-Normandie, ARC,Fondation de France, InCA, Conseil Général du Calvados, UIPPSuivi de l’état de santé ? Ligue, ANSES (ONEMA)Phase 2 questionnaire ? MSA, UIPP, Ligue

Un grand merci ! Place aux questions ?agrican@baclesse.fragrican@baclesse.fr