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288 Controverse Les glitazones sont-elles toutes identiques ? P lusieurs événements survenus au cours des dernières années appor- tent déjà un élément de réponse à cette question et nous indiquent claire- ment que les glitazones sont différentes les unes des autres. En effet, n’oublions pas « l’histoire » de la troglitazone dont la commercialisation a été prématurément arrêtée en raison d’une toxicité hépati- que. En revanche, les deux glitazones plus récentes, la rosiglitazone et la pio- glitazone, sont dénuées d’une telle toxi- cité. Ainsi, dès le début de leur histoire, les glitazones affichaient déjà leur diffé- rence. La récente polémique initiée en mai dernier par S. E. Nissen et K. Wolski [1], indiquant un risque cardiovasculaire augmenté sous rosiglitazone, ce qui n’est pas le cas avec la pioglitazone, a mis en avant des différences entre les deux molécules. Si la rosiglitazone et la piogli- tazone semblent avoir un effet identique sur le métabolisme glucidique, elles pré- sentent, en revanche, des effets dissem- blables sur les lipides ce qui pourrait, en partie, rendre compte de leur différence sur la prévention des accidents cardio- vasculaires. Effet de la rosiglitazone et de la pioglitazone sur le métabolisme glucidique Les données des différentes études réa- lisées avec la rosiglitazone et la pioglita- zone indiquent, sans équivoque, que leur effet sur le contrôle glycémique est simi- laire. Ainsi, une diminution équivalente de l’hémoglobine glyquée est observée avec les deux glitazones qu’elles soient utili- sées en association avec les sulfamides hypoglycémiants [2, 3] ou avec la metfor- mine [4, 5]. Ainsi, en association avec les sulfamides hypoglycémiants, une dimi- nution moyenne du taux d’HbA1c de 1 % est observée avec 4 mg de rosiglitazone [2] et de 0,82 % et 1,22 % avec respecti- vement 15 mg et 30 mg de pioglitazone [3]. En association avec la metformine, une baisse moyenne du taux d’HbA1c de 0,83 % est observée avec 30 mg de pio- glitazone [5] et une diminution de 1,0 % et 1,2 % avec respectivement 4 mg et 8 mg de rosiglitazone [4]. Cette équiva- lence d’effet des deux molécules sur le métabolisme glucidique est confirmée par une méta-analyse publiée en 2004 [6]. Enfin, l’étude GLAI ayant comparé la rosiglitazone et la pioglitazone n’a pas retrouvé de différence entre les deux molécules sur la diminution du taux d’HbA1c [7]. Dans cette étude compa- rant la rosiglitazone (4 mg/jour pendant 12 semaines, puis 8 mg/jour pendant 12 semaines) à la pioglitazone (30 mg/jour pendant 12 semaines, puis 45 mg/jour pendant 12 semaines), une réduction similaire du taux d’HbA1c a été retrouvée avec chaque glitazone (-0,7 % avec la pioglitazone et -0,6 % avec la rosiglita- zone, différence non significative) [7]. Différence entre rosiglitazone et pioglitazone sur le risque cardiovasculaire C’est Steve E. Nissen et Kathy Wolski qui, fin mai 2007, ont « jeté un pavé dans la mare », en publiant dans le New England Journal of Medicine une méta- analyse de 42 études réalisées avec la Correspondance : Bruno Vergès Service endocrinologie-diabétologie et maladies métaboliques CHU de Dijon 21034 Dijon cedex E-mail : [email protected] B. Vergès Service endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, CHU, Dijon. © 2008 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés. Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2008 - Vol. 2 - N°3

Les glitazones sont-elles toutes identiques ?

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288 Controverse

Les glitazones sont-elles toutes identiques ?

P lusieurs événements survenus au cours des dernières années appor-tent déjà un élément de réponse à

cette question et nous indiquent claire-ment que les glitazones sont différentes les unes des autres. En effet, n’oublions pas « l’histoire » de la troglitazone dont la commercialisation a été prématurément arrêtée en raison d’une toxicité hépati-que. En revanche, les deux glitazones plus récentes, la rosiglitazone et la pio-glitazone, sont dénuées d’une telle toxi-cité. Ainsi, dès le début de leur histoire, les glitazones affichaient déjà leur diffé-rence. La récente polémique initiée en mai dernier par S. E. Nissen et K. Wolski [1], indiquant un risque cardiovasculaire augmenté sous rosiglitazone, ce qui n’est pas le cas avec la pioglitazone, a mis en avant des différences entre les deux molécules. Si la rosiglitazone et la piogli-tazone semblent avoir un effet identique sur le métabolisme glucidique, elles pré-sentent, en revanche, des effets dissem-blables sur les lipides ce qui pourrait, en partie, rendre compte de leur différence sur la prévention des accidents cardio-vasculaires.

Effet de la rosiglitazone et de la pioglitazone sur le métabolisme glucidique

Les données des différentes études réa-lisées avec la rosiglitazone et la pioglita-zone indiquent, sans équivoque, que leur effet sur le contrôle glycémique est simi-laire. Ainsi, une diminution équivalente de l’hémoglobine glyquée est observée avec les deux glitazones qu’elles soient utili-sées en association avec les sulfamides

hypoglycémiants [2, 3] ou avec la metfor-mine [4, 5]. Ainsi, en association avec les sulfamides hypoglycémiants, une dimi-nution moyenne du taux d’HbA1c de 1 % est observée avec 4 mg de rosiglitazone [2] et de 0,82 % et 1,22 % avec respecti-vement 15 mg et 30 mg de pioglitazone [3]. En association avec la metformine, une baisse moyenne du taux d’HbA1c de 0,83 % est observée avec 30 mg de pio-glitazone [5] et une diminution de 1,0 % et 1,2 % avec respectivement 4 mg et 8 mg de rosiglitazone [4]. Cette équiva-lence d’effet des deux molécules sur le métabolisme glucidique est confirmée par une méta-analyse publiée en 2004 [6]. Enfin, l’étude GLAI ayant comparé la rosiglitazone et la pioglitazone n’a pas retrouvé de différence entre les deux molécules sur la diminution du taux d’HbA1c [7]. Dans cette étude compa-rant la rosiglitazone (4 mg/jour pendant 12 semaines, puis 8 mg/jour pendant 12 semaines) à la pioglitazone (30 mg/jour pendant 12 semaines, puis 45 mg/jour pendant 12 semaines), une réduction similaire du taux d’HbA1c a été retrouvée avec chaque glitazone (-0,7 % avec la pioglitazone et -0,6 % avec la rosiglita-zone, différence non significative) [7].

Différence entre rosiglitazone et pioglitazone sur le risque cardiovasculaire

C’est Steve E. Nissen et Kathy Wolski qui, fin mai 2007, ont « jeté un pavé dans la mare », en publiant dans le New England Journal of Medicine une méta-analyse de 42 études réalisées avec la

Correspondance :

Bruno Vergès Service endocrinologie-diabétologie et maladies métaboliquesCHU de Dijon21034 Dijon cedexE-mail : [email protected]

B. Vergès

Service endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, CHU, Dijon.

© 2008 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.

Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2008 - Vol. 2 - N°3

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289Les glitazones sont-elles toutes identiques ?

Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2008 - Vol. 2 - N°3

rosiglitazone, mettant en évidence une augmentation du risque cardiovascu-laire avec cette molécule [1]. Dans cette méta-analyse, il était rapporté une aug-mentation significative du risque d’in-farctus du myocarde de 43 % (Odds Ratio – OR : 1,43 [1,03-1,98, p = 0,03]) et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire de 64 % à la limite de la significativité (OR : 1,64 [0,98-2,75, p = 0,06]) [1]. Certaines critiques d’ordre méthodologique ont été émises [8], qui pouvaient remettre en cause ces résul-tats. Les laboratoires GlaxoSmithKline (GSK) publiaient quelques semaines plus tard leur propre méta-analyse indiquant une augmentation non significative de 59 % du risque d’infarctus du myo-carde sous traitement par rosiglitazone (figure 1). Cependant, la méta analyse réalisée par les Autorités de santé des États-Unis (Food and drug administra-tion - FDA) objectivait une augmentation significative de 40 % de l’ischémie myo-cardique sous rosiglitazone [9] et celle publiée en septembre 2007 par Singh et al. retrouvait une augmentation signi-ficative de 42 % du risque d’infarctus du myocarde associée au traitement par rosiglitazone [10].La critique principale faite à ces méta analyses était qu’elles incluaient des études n’ayant pas été destinées initia-lement pour étudier, de façon prospec-tive, la survenue d’événements cardio-vasculaires. C’est ainsi qu’au cours de

l’été 2007, l’analyse intermédiaire des résultats de l’étude de prévention car-diovasculaire RECORD (Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes) avec la rosiglitazone a été publié [11]. Il était observé dans cette analyse intermé-diaire, au terme d’un suivi moyen de 3,75 années, une augmentation non significa-tive du risque d’événements cardiovas-culaires (OR : 1,08 [0,89-1,30]) et du ris-que d’infarctus du myocarde (OR : 1,16 [0,75-1,81]) [11]. Cependant, comme le montre nettement la figure 1, regroupant les différentes méta-analyses et études prospectives cardiovasculaires avec les deux glitazones, l’augmentation du ris-que cardiovasculaire sous rosiglitazone, qu’elle soit statistiquement significative ou non, fait pencher la balance du mau-vais côté.En ce qui concerne la pioglitazone, nous avons à notre disposition les résultats d’une étude prospective de prévention cardiovasculaire : l’étude PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [12]. Dans cette étude, il était observé chez les patients traités par pioglitazone une réduction de 16 % du risque d’événements car-diovasculaires majeurs (décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) à trois ans [12]. Le traitement par pioglitazone dans le sous-groupe des patients de PROactive avec anté-cédent d’infarctus du myocarde, dimi-nuait de 28 % (p = 0,045) le risque de

survenue d’un nouvel infarctus et de 37 % (p = 0,035) celui d’épisode coro-narien aigu [13]. Dans l’étude PROactive, une diminution du risque de récidive d’accident vasculaire cérébral de 53 % (p = 0,008) était observée sous pioglita-zone chez les patients ayant un antécé-dent d’accident vasculaire cérébral [14]. Par ailleurs, la méta-analyse de Lincoff et al., réalisée à partir de 19 études pros-pectives avec la pioglitazone, confirmait la diminution significative de 18 % du risque d’événements cardiovasculaires majeurs sous pioglitazone [15]. Au vu des résultats des différentes analyses et études à notre disposition, il semble bien se dessiner, comme le montre la figure 1, une différence entre les deux glitazones sur le risque de survenue d’événements cardiovasculaires.

Effets différents de la rosiglitazone et de la pioglitazone sur les lipides

La rosiglitazone et la pioglitazone influen-cent le métabolisme lipidique de façon non semblable [16]. En effet, la pioglitazone augmente le taux plasmatique de HDL-cholestérol et réduit celui des triglycéri-des ainsi que le nombre de particules LDL petites et denses, sans effet significatif sur le niveau de LDL-cholestérol [16]. La rosiglitazone augmente elle aussi le taux de HDL-cholestérol, mais n’a pas d’ef-fet sur les triglycérides et s’accompagne d’une augmentation significative du taux plasmatique de LDL-cholestérol [16].En monothérapie, la pioglitazone 30 mg, comparée au placebo, réduit en moyenne les triglycérides de 17 % et augmente le HDL-cholestérol de 13 % [17]. Dans une étude d’un an comparant la pioglitazone à la metformine, il était observé une dimi-nution plus importante des triglycérides sous pioglitazone que sous metformine (20 % vs 10 %, p = 0,001) et une aug-mentation plus significative du HDL-cho-lestérol sous pioglitazone (15 % vs 8 %, p = 0,001) [18]. L’effet favorable de la pioglitazone sur les lipides est confirmé, voire amplifié au long cours. Ainsi, après deux ans de traitement de pioglitazone en association avec la metformine ou le gliclazide, la diminution de triglycérides

Figure 1 : Odd ratio pour les événements cardiovasculaires (rosiglitazone vs pioglitazone).

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Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2008 - Vol. 2 - N°3

observée sous pioglitazone était main-tenue au long cours de 16 % à 18 % à un an et de 17 % à 23 % à deux ans [19]. Dans cette même étude, l’augmen-tation du HDL-cholestérol était amplifiée au cours du temps pour atteindre 21 % à 22 % à 2 ans [19].Sous rosiglitazone 4 mg en monothé-rapie, il est observé une augmentation moyenne du HDL-cholestérol de 10 % et une élévation du LDL-cholestérol de 19 %, sans modification des valeurs de triglycérides [20]. En association avec la metformine, la rosiglitazone induit une augmentation du HDL-cholestérol, de 11 % sous 4 mg et de 13 % sous 8 mg, ainsi qu’une élévation des valeurs de LDL-cholestérol de 15 % sous 4 mg et de 18 % sous 8 mg [4].Les différences entre pioglitazone et rosi-glitazone, sur le métabolisme lipidique, apparaissent encore plus nettes dans l’étude comparative GLAI [7]. Dans cette étude, les triglycérides diminuent de

12 % sous pioglitazone et augmentent de 14,9 % sous rosiglitazone. Une augmen-tation du HDL-cholestérol est observée avec les deux molécules, mais est signi-ficativement plus marquée sous pioglita-zone (14,9 % vs 7,8 %, p < 0,001) [7]. La supériorité de la pioglitazone sur la rosigli-tazone en matière lipidique est confirmée en association avec les sulfamides dans l’étude réalisée par Derosa et al. [21].

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Si les effets glycémiques des deux gli-

tazones, rosiglitazone et pioglitazone,

sont, sans contestation, identiques, il

n’en est pas de même avec le métabo-

lisme lipidique où la pioglitazone a fait

la preuve d’effets plus favorables, avec

en particulier une réduction des trigly-

cérides, une augmentation du HDL-

cholestérol et un effet neutre sur le

LDL-cholestérol, tout à fait appropriés

à la dyslipidémie des patients diabéti-

ques de type 2. Ces différences entre

les deux molécules sur le métabolisme

lipidique pourraient, en partie, rendre

compte des tendances divergentes

observées entre la rosiglitazone et la

pioglitazone sur la survenue d’événe-

ments cardiovasculaires.

Conclusion