LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

11 OCTOBRE 2012

Une révolution en marche:

HISTORIQUE

1914 découverte de l’héparine, 1940 thérapeutique

1950 AVK 1990 HBPM

Principales limites AVK

Délai d’action Fenêtre thérapeutique étroite Surveillance biologique INR Durée d’action Iatrogénie importante Interactions médicamenteuses et

alimentaires

CARACTERISTIQUES PHARMACOLOGIQUES

Bloquent de façon spécifique et réversible un facteur de coagulation: F II a: Dabigatran F X a: Rivoraxaban, Apixaban

Effet rapide ( 2-3 heures) Effet anticoagulant commencerait à

disparaitre au bout de 12 h (prudence) Pas d’antidote. PPSB in vitro, à confirmer Pas de test spécifique en routine

Fonction rénale: critère majeur Élimination rénale et risque de

surdosage Clairance créat avant traitement Contre indiqués chez les insuf rénaux

sévères Adaptations posologiques entre 30 et

50 ml:mn Sujets âgés Posologies et schémas

thérapeutiques différents, AMM Pharmacogénétique: Dabigatran

Interactions médicamenteuses: Absorption intestinale (dabigatran) transport

actif via la P-glycoprotéïne potentiellement modulée par: (réduction posologie?) Quinidine, amiodarone Diltiazem, Vérapamil Ketoconazole, itraconazole Anti VIH: ritonavir, saquinavir, nelfinavir Immunosuppresseurs: tacrolimus, cyclosporine

Métabolisation hépatique (Rivaroxaban): CYP3A4 Augmentent effet: antifongiques, anti VIH Réduisent effet: phénytoïne, carbamazépine,

phénobarbital

LES DIFFERENTES INDICATIONS

Prophylaxie thromboembolique AMM: prévention des évts

thromboemboliques veineux en post op chirurgie orthopédique genou et hanche

Rivoraxaban (XARELTO°) 10 mg/j 2 à 5 semaines

Dabigatran (DABIGATRAN°) 110 mg x 2/j 75 mg x 2/j sujets âgés ou clearance 30 à 50

ml/mn Apixaban (ELIQUIS°) 2,5 mg x 2/j > 100 000 français déjà traités > 50% des prescriptions

Fibrillation auriculaire Diminution du risque relatif d’AVC 60% 50% sont traités INR 2 à 3

CHADS2 CHA2DS2-VASC (affection vasculaire,

65 à 75 ans, sexe féminin) 0 pas de ttt ou aspirine 1 choix mais plutôt AVK 2 ou plus AVK

Evaluer le risque de saignements Score HAS-Bled

HTA Abnormal rénal / liver function: 1 pt chacun Stroke Bleeding tendency, prédisposition Labile INR Elderly > 65 Drugs (aspirine, AINS,…) / Alcohol : 1 pt chacun Total 9 Risque hémorragique si score > 3 mais pas CI

Notion de TTR (Time to Target Range) ACTIVE-W

Risque résiduel d’AVC sous AVK 1 à 3%/an

TTR 50 à 60%

Dabigatran RE-LY

RivaroxabanROCKET-AF

Apixaban AVERROES vs aspirine

ARISTOTLE

RE-LY Dabigatran PRADAXA°

Méthode PROBE en ouvert Vs AVK; CHADS² moyen 2,1, suivi

moyen 2 ans 18 113 patients Étude non infériorité 110 mg x 2 Etude de supériorité 150 mg x 2

110 mg x 2: Pas de différence (AVC et embolies

systémiques) Réduction signif des saignements majeurs

et des saignements intracraniens 150 mg x 2:

Supériorité (AVC et embolies artérielles) Pas de sur risque hémorragique

Augmentation IDM et dyspepsies Bonne efficacité cardioversion Bénéfice maintenu si TTR élevé

ROCKET-AF Rivoraxaban XARELTO°

Double aveugle Étude de non infériorité 20 mg 1 fois/jour (15 mg si cl<50 ml/mn) 14 264 patients CHADS² moyen 3,48 Suivi moyen 19 mois Critère principal: AVC (ischémiques et

hémorragiques) + embolies systémiques Critère de sécurité: évts hémorragiques

Pas de différence critère principal Critère de sécurité:

De façon globale pas de différence 5,55% vs 5,42%

Un peu plus de saignements digestifs 3,15% vs 2,16% (p<0,001)

Moins de saignements intracraniens 0,77% vs 1,18% (p<0,05)

ARISTOTLE Apixaban

Double aveugle 18 206 patients 5 mg x 2 (2,5 mg x 2) Résultats similaires: jeu égal avec

AVK et bonne tolérance

PHLEBITE ET EP:TRAITEMENT CURATIF

Anticoagulant oral Etudes

Dabigatran RE-COVER/RE-COVER II RE-MEDY/RE-SONATE

Rivaroxaban EINSTEIN-DVT/EINSTEIN-PE

EINSTEIN-EXT

Apixaban AMPLIFY

AMPLIFY-EXT

RECOVER / RECOVER IIDabigatran

Phlébites et EP 150 mg x 2 / jour en relai après

traitement HBPM en moyenne 10 jours 6 mois de traitement 2500 patients Non inférieur aux AVK Pas de différence pour hémorragies

majeures, moins d’hémorragies cliniquement significatives

EINSTEIN-DVT. EINSTEIN-PERivoraxaban

15 mg x 2 pendant 21 jours puis 20mg 1f/j (15mg si cl 30 à 50 ml/mn)

Traitement d’emblée EINSTEIN-DVT 3449 patients EINSTEIN-PE 4833 patients 3,6,12 mois ttt Non infériorité par rapport au traitement

classique Supériorité concernant les hémorragies

majeures (réduites de moitié: 1,1% vs 2,2%)

Attention ne sont pas concernés par les études : Femmes enceintes Cancers (pas d’étude spécifique) Insuf rénaux sévères et insuf hépatiques FA valvulaire Prothèses valvulaires mécaniques

EN PRATIQUE Quels patients placer sous les NAO?

les nouveaux patientsINR instables

Quels patients garder les AVK? Les insuffisants rénaux, hépatiques Phlébites/EP chez cancéreux Femmes enceintes Prothèses valvulaires mécaniques

Les patients bien équilibrés sous AVK? Non: seul intérêt pas d’INR, meilleure connaissance AVK et

gestion en urgence Oui: bénéfice malgré TTR élevé, réduction hémorragies

intracrâniennes ++ Rapport coût/bénéfice Recommandations, choix du patient +++

Choix du traitement ? A ce jour aucun élément ne permet d’établir la

supériorité d’un NOA par rapport aux autres Différences pharmacologiques Protocoles différents 1 ou 2 prises Dans phlébite et EP avec Rivoraxaban possibilité

de débuter d’emblée sans instaurer de ttt par HBPM

Association avec antiagrégants AAS < 100 mg, coronarien « stable » NAO seul

Education thérapeutique +++++ Plan de gestion des risques

LES RELAIS Actes opératoires, invasifs

Élimination plus rapide qu’AVK Selon les recommandations HAS actuelles ESC 2012: pas de relai la plupart du temps, risques

thrombotique/hémorragique (HAS-BLED). Post op reprise quand hémostase OK, rapidité d’action

Relais AVK AVK NAO: débuter quand INR < 2 NAO AVK: début AVK 2 à 3 jours avant arrêt NAO

Relais voie parentérale SC: débuter NAO 2 heures avant l’heure prévue de

l’injection IV continue: NAO donné à l’arrêt de la seringue

NAO voie parentérale: Attendre 12 heures après la dernière

prise pour passer à la voie parentérale

CONCLUSION

Evolution thérapeutique majeure Apprendre à manier les NAO Fonction rénale Prudence: anticoagulants ++++ Encore des questions non résolues Libellés d’AMM, recommandations Education thérapeutique