I LES ENJEUX I~CONOMIQUES ET SOClAUX ]

Les nouveaux c o n s o m m a t e u r s

du g,J n o m e

* Inserm U379, I~pid~miologie et sciences sociales appliqu~es & l'innuvation m~di- cale, Institut Paoli- Calmettes, 232, bd de Sainte- Marguerite, 13273 Marseille cedex 09 ; # Inserm E9939, Institut Paoli- Calmettes, Marseille. E-mail:julian@ marseille,inserm.fr

(1) E Eisinger etal. (1998) Lancet 351, 1366.

Uav~nement des tests gdndtiques va bouleverser

les pratiques mMicaIes actuetles. Avec l'Sre post-

g#nomique, leur usage, en effet, ne manquera

pas de s'#tendre. D'o~ l'intdrSt d'analyser

un exemple d&ormais assez bien connu, celui

des gbnes de susceptibilit8 aux cancers du sein

et de l'ovaire.

O 'identification de la s~quence du g~nome humain ~tait une &ape,

un but, un formidable projet scienti- fique et technique, qui touche main- tenant ~ sa fin. D~s lors, la question des conditions de l'utilisation scien- tifique, mddicale et sociale de ces connaissances devient essentielle. Les agents de diffusion et d'adoption des connaissances de gSn~tique fonda- mentale seront, d 'un c6t~, les - consommateurs ,,, et de l'autre, les acteurs (mSdecins, chercheurs, entre- prises) ayant un lien direct ou indirect avec ,~ l'offre ,, mddicale au sens large du terme. C'est certainement dans le domaine de la recherche fondamentale et appliqude que les connaissances qui d&ouleront du s~quenqage du gdno- me laissent anticiper te plus grand retentissement pour la sant8 de l'homme : compr4hension de la struc- ture et du fonctionnement des pro- t~ines issues d'une ou de plusieurs families de g&nes, applications th~ra- peutiques via la synth~se de protdines << mddicaments ,~. D'autres applica-

100 BIOFUTUR 206 • De, cembre 2000

tions paraissent limit&s actuellement par les cofits hautement prohibitifs et les difficultSs techniques : la thdrapie g~nique, c'est-fi-dire la correction de ddfauts g6n6tiques par transfert de g~nes fonctionnels, et la pharmacog~- ndtique, qui dtudie les facteurs gdnO- tiques influengant le mdtabolisme mddicamenteux (voir Particle de P. Amouyel, p. 86). Dans le domaine clinique, on peut penser que l'acc~l~ration de l'identification des g~nes et de leurs fonctions - permise par le s~quenqage du gdnome humain et tes outils de gdnomique fonctionnelle- ddbouchera sur un boule- versement de certaines pra- tiques mddicales : il est probable, en particulier, que se gdn&aliseront les - examens g~n~tiques ,, rdvdlant des informations utilisables pour confirmer ou poser un diagnos- tic ou pour anticiper la survenue d'une maladie (m~decine prddictive).

Afin d'illustrer les avanc6es et les questionnements quant fi l'impact social potentiel qu'aura le ddveloppe- ment des tests g~n&iques, nous allons d~tailler ici l'exemple des g~nes de susceptibilit~ aux cancers du sein et de l'ovaire, BRCA1 et BRCA2. La pertinence de cet exemple provient non seulement de la taille des populations susceptibles de devenir la cible de tests g~n~tiques recherchant des mutations dans ces g&nes et des recherches thdrapeu- tiques d6rivdes, mais aussi du fait de la signification sociale et politique des pathologies concern6es. Si l'origine familiale du cancer du sein est suspect6e depuis plus de deux cents ans (ll, l'identification des deux premiers g~nes de susceptibilitd n'a ~td rdalis6e qu'en 1994 pour BRCAI et en 1995 pour BRCA2.

Ces g~nes repr6senteraient plus de la moiti6 des formes h6r6ditaires de cancers du sein et de l'ovaire qui, elles-m~mes, constituent une faible

Les predispositions h(~rC=ditaires aux cancers du sein et de I'ovaire ne representent qu'une petite proportion de la population. Faut-il favoriser le ddveloppement de tests genetiques potentiellement discdminatoires, alors qu'aucune pdse en charge preventive n'est disponible ?

proportion de l 'ensemble de ces can- cers observes dans la populat ion gdn&ale (5 fi 10 %). Pour les deux genes BRCA1 et BRCA2, plusieurs centaines de mutations diff~rentes ont dt~ identi- tides depuis 1995, la plupart d'entre dies dtant spdcifiques d 'une seule ou d'un tr~s petit nombre de families. La signification clinique de la tr~s grande majoritd de ces mutations est donc d ' in terpr~tat ion difficile en l '&at actuel des connaissances, et consti tue encore un champ de recherche. Par ailleurs, les techniques existantes ne permettent pas de ddtecter routes les mutations de ces g~nes, notamment les d8l&ions de grande taille.

> Quand eflectuer I'~tude bi010gique ?

Afin de maximiser les chances d ' identif ication de ces mutations, leur recherche ob~it fi des indications pr&ises. Cependant, dans la grande majorit~ des cas, fi peu pros 80 % fi l 'heure actuelle, l '&ude biologique n 'apporte pas d'~ldments plus infor- matifs que l 'arbre g~n~alogique : elle ne permet pas de passer de la proba- bilit~ de transmission, estim~e au vu de l 'arbre, et qui comporte une gran- de part d'incertitude, ~, une probabi- lit~ individualisde sur une base biolo- gique. L'examen biologique, dont l'objectif &ait de rdduire les incerti- tudes, ne l~ve donc pas touiours le

doute sur l'origine g~ndtique, ce qui en limite la portde. La situation est tout fi fait diff&ente quand une mutation familiale a dt~ retrouv~e et qu'il s'agit seulement de l'identifier au moyen d 'un test biolo- gique aupr~s des membres d 'une mime branche familiale. Dans ce contexte, l'&ude biologique contri- bue vraiment ~ la surveillance cli- nique. Les personnes de la famille exemptes de cette mutation pourront &re rassur&s : elles ne risqueront pas de transmettre la mutation fi leur descendance, et leur probabilit~ de d~velopper un cancer du sein ou de l'ovaire devient comparable ~ celle de la population gdn8rale. Quant aux femmes porteuses de cette mutation, elles seront clairement inform~es de leurs risques d'&re atteintes et de transmettre la pathologie fi leur descendance ; elles pourront aussi faire l'objet d 'une prise en charge m~dicale sp~cifique. Cependant , la p~n&rance de ces gines (probabilitd de d~velopper la maladie quand on est porteur du g~ne d~l&~re) est incomplete, la maladie ne se d~clarant pas chez tous les porteurs. L'une des difficultds est donc l 'estimation de cette p~n~tran- ce, qui peut varier avec la nature des mutations. Si les premieres estima- tions moyennes du risque de d~ve- lopper un cancer du sein pour les porteurs d 'une mutation de BRCA1 8taient de l'ordre de 80 fi 85 %, les &udes r~alis~es plus r&emment sur

des populations moins sp6cifiques ont abouti fi des estimations plus basses, de I'ordre de 60 %, et mime moindres pour le cancer de l'ovaire.

> Comment informer sur le risque g6n6tique ?

Malgr~ ces limites, l 'organisation des tests g8n~tiques concernant les cancers du sein et de l 'ovaire ayant des caract~ristiques particuli~res (~ge pr~coce de survenue, apparen- t~s atteints, etc.) est en train de se mettre en place. Plusieurs modalit~s d ' information des personnes sur le risque g~netique de cancer du sein peuvent &re discut&s. Parmi celles- ci, on distingue une offre de services dans un contexte sp&ialis~ sp~ci- fique de la g~n&ique et du cancer (consultations de g~n&ique du can- cer ou - d ' o n c o g ~ n & i q u e ,,), par opposition ~ une offre non spdci- fique assur8e par d'autres sp~cialitds m~dicales ou chirurgicales. Les Bri- tanniques ont compar8 ces deux types d'approches "t travers un essai randomis~ 121 : il n 'at tr ibue la sup& rioritd aux consultations d'oncogd- n&ique que pour l 'acquisition d 'un meilleur niveau de connaissance des patients, mais conclut / t u n impact comparable sur les param~tres psy- chologiques. Jusqu'~l prdsent en France, c'est l'offre sp&ialis~e dans le cadre de consultations d'oncogdn~tique qui s'est le mieux structurde, En 1999, 42

(2) K. Brain etaL (20OO) J. Nat/ Cancer Inst. 92, 1345-1351.

(3) C. Julian-Reynier et aL (2000) Psycho-Oncol. (sous presse).

(4) H. Sobol etaL (1999) Dis. Markers 15, 15-29.

(5) C. Julian-Reynier et aL (2000) J. Nat/ Cancer Inst. (sous presse).

{6) C. Julian-Reynier et aL (2000) EuK J. Hum. Genet. 8, 204-208.

{7) E. Meijers- Heijboer et aL (2000) Lancet 355, 2015-2020.

(8) D. Craufurd etaL (1989) Lancet 2, 603-605.

(9) T. Lynch etaL (1997) Cancer 79, 2219-2228.

(10) E Eisinger etaL (1998) Ann. OncoL 9, 939-950.

(11) E Eisinger etaL (2000) Jama 283, 202-203.

(12) T. Rebbeck (1999) Cancer 86, 1673-1681.

Q Q O

BIOFUTUR 206 ,, Decembre 2000101

I LES ENJEUX I CONOMIQUES ET SOCIAUX I

~ 0 0

Sites Internet • Federation nationale

des Centres de lutte

contre le cancer

www, oncolink.upenn.

edu/ • Harvard Center for

Cancer Prevention

www.hsph.harvard.edu/ cancer • Oncofink (universite

de Pennsy/vanie)

www.oflcolink.upenn. edu/

Hommes (deg. 2) n = 108

Femmes non malades (deg. 2) n = 126

Hommes (deg. 1) n =67

Femmes malades (deg. 2) n = 12

Femmes non malades (deg. 1) n = 82

mddecins effectuaient ou organisaient ces examens dans plus de 50 lieux diff&ents (31 : centres de lutte contre le cancer (CLCC) dans plus de la moiti~ des cas, centres hospitaliers universitaires (CHU), puis structures priv&s (4). Tousles centres fran~Tais n 'on t pas la possibilit~ de faire les tests sur place. En 1999, une quinzaine d'dtablisse- ments disposaient des comp~tences et des techniques pour faire l '&ude de BRCA1 dans leur propre labora- toire, et une dizaine pour BRCA2. Les analyses sont actuellement rdali- s6es gratuitement par les centres prestataires. N '&ant pas inscrites la nomenclature des actes m6dicaux, dies ne peuvent &re prescrites par un me}decin, ni prises en charge par la s6curit~ sociale ou une autre assu- rance santd. Cette situation va pro- bablement changer d'ici la fin 2000, du fair de l 'obligation d'habilitation des praticiens et des laboratoires r6alisant ces analyses (fi la suite du d&ret n o 2000-570 du 23 juin 2000, fixant les conditions de prescription et de r~alisation des examens des caract&istiques gdndtiques d 'une personnel Si l 'on s'intdresse fi l'activit8 des nqedecins oncogdn&iciens, on peut faire deux constats : premi}rement, au niveau national , leur activitd n'est plus marginale puisqu'elle reprdsente plus de 4 000 consulta- tions annuelles ; ensuite, la recherche

En parall~le, nous avons cherch6 ~i connaitre la position des mddecins sp&ialistes frangais (chirurgiens g~n& ralistes et spdcialistes, gyn~co-obst& triciens et gyn6cologues mddicaux) quant fi la prise en charge de l'infor- mation sur le risque gdn6tique de can- cer du sein (5).

> La prescription des tests

s'ils avaient l 'autorisat ion de les prescrire directement. Les premiers r~sultats concernant la demande r~elle ~ l ' in t&ieur des families montrent aussi une attente importante, mais cependant plus mod&6e que les attitudes positives initiales (3, 7). L'dvaluation des

Moins de la moiti~ des 643 m6decins interrog~s (44,2 %) ont d6clard qu'ils informeraient eux-mSmes leurs patientes sur leur risque g6n6- tique de cancer du sein, sans les adresser fi un autre confrere ; et pros de la moiti~ (48,6 %) ont r~pondu qu'ils les orienteraient vers une consultation de g6n& tique du cancer, apr~s leur avoir donn6 ou non une pre- mitre information sur ce risque. Enfin, 7,2 % des mdde- cins interrogds enverraient leurs patientes aupr~s d 'un autre confrere spdcialiste mais non genenc]en. Toutefois, la tr~s grande majorit6 des praticiens (80 %) proposeraient directement un test de predisposi- tion g6ndtique au cancer du sein fi leurs patientes si ce test 6tait dispo- nible 161. Or la liste des m~decins habilitds fi prescrire les tests g(~n6- tiques dolt &re fix6e par un d6cret

10 D e m a n d e e n v e r s les t e s t s 10 B R C A 1 dans 3 7 f a m i l i e s

21

18 - - -

25

Eli I I IIIII IIIIIIII IIII 50 ~71 58

51 60

Femmes malades (deo. 1) n = 24

0 20 40

(n = 419 apparentes de premier ou deuxieme degr6).

60

% venus en consultation % test rGalis6 ou en cours

96 .___1

80 100

d'application des lois de bio6thique de 1994, qui n 'est toujours pas publi& On constate en tout cas que les m8decins sp&ialistes seraient prescripteurs des tests de predisposi- tion au cancer du sein si ces tests &aient inscrits ~i la nomenclature et

des mutations des genes BRCA1 et BRCA2 se d~veloppe en France. En effet, depuis le dSbut de l'activit~ d'analyse biologique, plus de 2 000 families ont ~t~ testdes, parmi les- quelles 400 ont 8t~ identifi&s comme porteuses de mutations en 1999 (31.

besoins r~els de tests BRCA1 et BRCA2, dans les families, montre que le recours aux tests est plus important pour les femmes apparen- tSes au premier degr~ avec la per- sonne atteinte de cancer chez laquel- le la mutation a dt~ initialement identifi~e dans la famille (3). Parmi 37 families affect&s par une muta-

tion sur BRCA1, dont l 'ensemble des apparentSs aux premier et deuxi~me degr~ ont dt~ ~tudi~s (1 er degrd : p~re, m~re, ills, fille, soeurs, fr~res ; 2 e degr~ : grands- parents, petits enfants, oncles et tantes, neveux et nieces), on constate que le recours ~l la consultation de g~n~tique &ait 81ev8 parmi les femmes, malades ou non, apparent~es au premier degr~ (voir le graphique). Dans ces deux categories, plus de la moiti~ des femmes avaient sou- hait~ pour elles-m~mes une recherche de la mutat ion familia- le. On volt en revanche que l'ac- c6s fi la consultation et au test g6n&ique des apparent6es non malades de deuxieme degr6 et des apparent& (hommes), qu ' i ls soient de premier ou deuxi~me

degr~, &ait faible, inf6rieur ~ 25 %. A partir de ces rdsultats, compares par exemple fi ceux obtenus avec les families affect~es par la maladie de Huntington {81, on peut dire que la demande de tests g~n&iques dans les families est potentiellement dlev~e

102 BIOFUTUR 206 ,, D~cembre 2000

lorsque l ' information sur le risque a dt~ transmise. La situation semble dif- f~rente aux I~tats-Unis notamment, off la discrimination li~e au syst~me d'as- surance santd priv~ constitue l 'un des freins majeurs fi l'expression de la demande sociale envers les tests de predisposition g~n&ique au cancer du sein et de l'ovaire (9).

> Les difficultds d'une prise en charge

Du point de vue m~dical et de la sant~ publique, l'utilitd et la justifi- cation de la recherche de facteurs de risque g~n@ique tient ft. la possibilitd de l 'articuler 'a une prise en charge pr6ventive adapt6e. Or fi l 'heure actuelle, cet aspect est dgalement trSs probldmatique. Aucune modalitd sp&ifique et 8valu~e de prevention ne peut ~tre proposde aux personnes fi risque de cancer du sein ou de | 'ovaire. Les recommandations de prise en charge ont fait l'objet, en 1998, d 'une expertise collective par l 'Inserm, fi la demande de la FddEra- tion nationale des Centres de lutte contre le cancer Ile). Le deb a t e t les pratiques en mati~re de strategies de prise en charge des personnes risque gSn&ique s'orientent de~sor- mais dans trois directions : ddpistage mammographique , chimiopr~ven- t ion et chirurgie prophylact ique (mammectomie, ovariectomie). Outre ]e pen d ' information quant l'efficacit~ du d~pistage mammogra- phique et de la chimiopr~vention pour les femmes porteuses d 'une mutation d 'un gane B R C A , la mam- mectomie prophylactique - dont les premiers r~sultats semblent montrer qu'elle est efficace dans la prdvention du cancer du sein - est fort peu acceptable par les femmes, ainsi que par la profession madicale, notam- ment en France (6,11}. Quelles sont finalement les caractd- ristiques de l ' impact potentiel des tests g~n&iques au niveau des popu- lations, telles que nous avons p u l e s mettre en ~vidence avec l'exemple des tests BRCA ? Le premier point marquant est le faible pourcentage de la populat ion gdn~rale concern~e par les g~nes majeurs de predisposi t ion aux maladies gdn&iques ou aux mala- dies communes d 'origine g~ndtique. Quelles que soient ces maladies, la trSs faible proport ion de la popula- t ion, tr~s motivde par les mesures de pr6vention et de surveillance, impliqude par un tr~s haut risque g~ndtique, ne repr~sente q u ' u n e

fraction tr~s faible, en termes de sant~ publique (de l 'ordre de 3 %). Les calculs montrent qu' i l serait en effet plus int~ressant, d 'un point de vue collectif, de pouvoir identifier les contr ibut ions de susceptibilit6s gdniStiques telles que celles qui sont impliqu~es dans des &iologies mul- t ig~niques ou mult ifactoriel les , pour lesquelles les risques encourus seraient moindres , mais touche- talent une proport ion plus impor- tante de la populat ion 112). Darts ce cas cependant, les motivations indi- viduelles li~es /i des risques plus faibles seraient cependant beau- coup plus marginales que celles que l 'on observe dans un contexte de haut risque comme celui du cancer du sein. Un deuxi~me enseignement est celui de l ' inad~quation de la dynamique des connaissances entre les tech- niques d ' ident if icat ion du risque g~n~tique et les mesures de preven- tion ou de prise en charge m~dicale sp&ifique fi mettre en place fi la suite de la raise en 8vidence de ce risque. Les tests gdn&iques vont devenir petit fi petit des examens biolo- giques comme les autres. Nul doute alors que cette information predicti- ve, obtenue pour une faible propor- tion ~t tr~s haut risque de la popula- tion, sans rdelle possibilit~ de prise en charge mSdicale efficace, et dont le ~ label ,, biologique plaidera en faveur d 'une v~rit~ non contestable, risque d 'etre utilis~e dans un contexte potentiellement discrimi- natoire (assurances santd dans le cadre de syst~mes de santd non socialis~s, assurances vie, milieu professionnel), au m@me titre que d'autres outils d~jfi en place. En Europe et notamment en France, l 'avenir et la rationalit~ de l'utili- sation m~dicale et sociale des tests gdndtiques ddpendent encore ft. l 'heure actuelle des condit ions de la rdgulation de leur offre, conditions en cours de n~gociation (champs d ' app l ica t ion des brevets indus- triels, condit ions de prescription et de remboursement, etc). I1 est donc n&essaire que les consdquences de cette r~gulation soient suffisamment anticipdes, et que soient organisiSes et planifides les condit ions opti- males d ' information des personnes, avant toute r~alisation d 'un test gdndtique, cette information devant couvrir non seulement les apports et les limites mddicales de ces exa- mens, mais aussi leurs consequences sociales potentielles fi plus ou moins long terme.

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